狼瘡性腎炎（LN）作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）最嚴重的并發(fā)癥之一，長期受限于傳統(tǒng)免疫抑制治療的顯著副作用與高復發(fā)率。近年來，隨著精準醫(yī)學與多學科交叉技術的突破，這一疾病的治療格局正迎來革命性突破。

本文將系統(tǒng)梳理截至2025年7月狼瘡性腎炎的5種前沿治療技術進展，涵蓋：生物制劑、藥物治療、干細胞治療、精準醫(yī)療技術以及癌癥免疫療法5個最新治療方法突破，解析其在狼瘡性腎炎治療中的應用潛力與未來方向。

2025狼瘡性腎炎的5種最新治療方法：推動腎臟功能重建

一、生物制劑的精準靶向治療

1.1 新型靶向藥物

2024年，大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院發(fā)表了一項關于狼瘡性腎炎的靶向免疫抑制治療新進展的研究成果。研究指出，狼瘡性腎炎（LN）治療正從傳統(tǒng)序貫治療轉(zhuǎn)向聯(lián)合治療和靶向治療。^[1]

研究表明，目前LN的治療已經(jīng)從傳統(tǒng)的序貫治療轉(zhuǎn)向聯(lián)合治療和靶向治療。新型靶向藥物為LN的治療帶來新的曙光，阿尼魯單抗（anifrolumab）、奧比妥珠單抗（obinutuzumab ）也顯示出在減少激素應用方面的優(yōu)勢。

而伊利尤單抗（Ianalumab）具有雙重效應，既可以抑制表達BAFF受體B細胞生成，又可以發(fā)揮抗體依賴性細胞毒性作用，但目前仍處于臨床試驗階段。

隨著我們對LN認識的逐漸深入，新型靶向藥物不斷增多，但如何選用，啟動和停藥時機，目前尚無統(tǒng)一的定論，對于難治性LN患者的療效依然不甚理想，這些均尚需進一步臨床研究進行證實。

1.2 奧妥珠單抗

2025年2月8日，羅氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司宣布，抗CD20抗體療法Gazyva（obinutuzumab）治療活動性狼瘡性腎炎患者的3期臨床試驗REGENCY的詳細分析已發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》。數(shù)據(jù)顯示，Gazyva與標準治療聯(lián)用，達到試驗的主要終點，顯著提高患者的完全腎臟緩解（CRR）率。^[2]

試驗數(shù)據(jù)顯示，接受Gazyva聯(lián)合標準治療（霉酚酸酯和糖皮質(zhì)激素）的患者中，46.4%的患者在76周時實現(xiàn)了CRR，而單純接受標準治療的患者中這一比例為33.1%（差異為13.4%）。同時，補體水平的顯著改善以及抗雙鏈DNA抗體水平的降低表明疾病活動性和炎癥均得到了具有臨床意義的改善。

關鍵次要終點顯示，在第76周時，接受Gazyva聯(lián)合標準治療的患者與單純接受標準治療的患者相比，更有可能實現(xiàn)CRR并成功減少糖皮質(zhì)激素的使用。

此外，接受Gazyva聯(lián)合標準治療的患者中，蛋白尿水平獲得改善的比例也更高。

以上終點均為實現(xiàn)更好控制狼瘡性腎炎的重要指標。Gazyva的安全性概況與其在血液癌癥適應癥中觀察到的成熟安全性數(shù)據(jù)一致。

1.3 泰它西普

2025年5月26日，陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院牽頭在《BMC兒科》上發(fā)表了一篇關于泰它西普治療兒童BAFF和APRIL雙陽性狼瘡性腎炎的一例病例報告。^[3]

研究結(jié)果：

• 臨床療效：治療2周后尿量恢復，6個月時實現(xiàn)完全緩解（血肌酐73.8 μmol/L，尿蛋白262 mg/24h），SLEDAI降至0分。
• 機制驗證：病理IF證實BAFF/APRIL過度活化與mTOR通路協(xié)同作用，雙靶點抑制顯著改善腎小球內(nèi)皮損傷。
• 安全性：全程未出現(xiàn)Telitacicept相關不良反應，突破既往利妥昔單抗導致的嚴重輸液反應局限。

該研究首次通過BAFF/APRIL/mTOR三聯(lián)檢測實現(xiàn)狼瘡性腎炎（LN）精準分型，并提出創(chuàng)新治療策略：Telitacicept雙重阻斷BAFF/APRIL-TACI信號抑制漿細胞分化，Sirolimus調(diào)控mTOR通路改善血管病變，二者聯(lián)合顯著提升兒童難治性LN的6個月完全緩解率，且避免傳統(tǒng)療法的毒副作用。

這一“基于病理機制的靶向藥物組合”為LN個體化治療提供了可推廣范式，研究團隊已啟動隊列研究，有望推動治療指南更新。

1.4 利妥昔單抗（RTX）

2025年7月，中華醫(yī)學會腎臟病學分會第十九屆重癥腎臟病與血液凈化大會（CCBPC 2025）上鄭州大學第一附屬醫(yī)院趙占正教授分享了狼瘡性腎炎B細胞靶向治療的進展與展望。^[4]

趙教授介紹了利妥昔單抗的治療潛力：作為首個靶向B細胞CD20分子的生物制劑，RTX通過清除外周循環(huán)中的B細胞，開創(chuàng)了LN靶向治療的先河。

然而，一項隨機對照試驗（RCT）顯示，RTX聯(lián)合免疫抑制劑未顯著改善患者預后，研究者認為這可能與B細胞耗竭后BAFF水平升高有關。

在BEAT-LUPUS研究中，RTX聯(lián)合貝利尤單抗（Belimumab）顯著降低了常規(guī)治療無效的SLE患者發(fā)生LN嚴重發(fā)作的風險。

趙教授指出，RTX在LN治療中的應用仍需進一步優(yōu)化方案，例如探索聯(lián)合用藥策略或精準篩選適用人群，以提高療效并減少潛在副作用。

1.5 貝利尤單抗（BLM）

2024年12月，第十四屆東方腎臟病學會議暨第一屆長三角腎臟病?？瓢l(fā)展論壇上上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院發(fā)表了該院進行的一項貝利尤單抗有效治療狼瘡性腎炎復發(fā)患者：一項單中心真實世界研究?；仡櫺苑治?019年12月至2023年12月于我院使用BLM治療的40例狼瘡性腎炎患者。^[5]

結(jié)果顯示，治療6個月后，患者eGFR、血白蛋白顯著升高，24h尿蛋白、激素劑量及疾病活動度（SLEDAI-2K評分）顯著下降，腎臟完全緩解率65%（隨訪期升至70%），復發(fā)率僅2.5%。分組比較顯示，初治與復治組在實驗室指標改善、激素減量及緩解率方面均無顯著差異，且BLM對曾接受環(huán)磷酰胺治療的復治患者同樣有效。

研究表明貝利尤單抗可顯著改善LN患者腎功能、降低疾病活動度并減少激素依賴，尤其適用于復發(fā)或環(huán)磷酰胺累積劑量高的患者，為LN治療提供了安全有效的選擇。

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二、藥物治療新策略

2.1 多靶點藥物最新誘導方案

2025年6月，《中華醫(yī)學雜志》發(fā)布2025版狼瘡腎炎診治和管理指南。指南提出“誘導-維持”分階段治療策略。^[6]

誘導期（目標為6個月內(nèi)實現(xiàn)完全腎臟及組織學緩解）中，Ⅲ/Ⅳ型LN推薦激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯（MMF）、激素聯(lián)合MMF+他克莫司（多靶點方案）、激素聯(lián)合靜脈環(huán)磷酰胺（IV-CYC），或激素聯(lián)合MMF/IV-CYC+貝利尤單抗（創(chuàng)新納入生物制劑）；

維持期（持續(xù)治療≥3年，預防復發(fā)并減少毒性）以MMF為基礎方案，若誘導期采用多靶點或生物制劑且療效明確，可延續(xù)原方案。

指南強調(diào)多靶點聯(lián)合治療（如MMF+他克莫司）和生物制劑（貝利尤單抗）在誘導期的協(xié)同作用，并通過階段性策略平衡療效與安全性，推動LN治療向精準化、個體化方向發(fā)展。

2.2 SGLT2抑制劑

2025年5月20日，以色列貝爾謝巴索羅卡牽頭在期刊《Seminars in Arthritis and Rheumatism》上發(fā)表了一項關于接受SGLT2抑制劑治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的腎臟結(jié)局的一項全國隊列研究。^[7]

研究納入4354名SLE患者，通過傾向評分匹配分析比較了260名SGLT2抑制劑使用者與413名非使用者在24個月時的腎功能變化。

結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑使用者的估算腎小球濾過率（eGFR）顯著高于非使用者，且腎功能快速下降風險和復合不良結(jié)局發(fā)生率均顯著降低。

該研究首次表明，SGLT2抑制劑的使用與SLE患者腎功能改善及腎臟不良事件風險降低密切相關，提示其可能成為SLE相關腎損傷管理的重要治療策略。

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三、干細胞治療與再生醫(yī)學

3.1 自體外周血造血干細胞移植

南京大學醫(yī)學院金陵醫(yī)院國家腎臟病臨床研究中心曾在行業(yè)期刊《狼瘡》上發(fā)表了一篇關于《自體外周血造血干細胞移植治療難治性狼瘡性腎炎的長期隨訪——20例患者系列研究》的臨床研究成果。^[8]

本次研究數(shù)據(jù)來自22例接受自體造血細胞移植 (ASCT)治療的難治性狼瘡性腎炎患者。20例長期隨訪患者，平均隨訪時間為8年。

結(jié)果表明，18例患者獲得完全緩解，1例患者獲得部分緩解，1例患者未緩解于12個月開始腹膜透析，1例患者在ASCT 前接受短期腎臟替代治療，于移植后84個月開始血液透析。。10年總生存率、10年無病生存率及10年腎臟生存率分別為100%、35%及90%。復發(fā)率為45%。

本研究表明ASCT治療難治性LN是有效且安全的，并且有利于改善其長期療效。

3.2 人臍帶間充質(zhì)干細胞治療

2024年7月24日，國家衛(wèi)生健康委生殖健康工程技術研究重點實驗室在《Inflammation》上發(fā)表了一項研究成果。揭示了二甲基草酰甘氨酸（DMOG）預處理人臍帶間充質(zhì)干細胞（hUC-MSC）通過調(diào)控TGF-β/Smad信號通路，顯著增強其在狼瘡性腎炎（LN）中的抗炎和抗纖維化作用。^[9]

研究發(fā)現(xiàn)，DMOG預處理的hUC-MSC在體外可降低LPS誘導的炎癥因子（TNF-α、IFN-γ、IL-6）表達，同時上調(diào)抗炎因子IL-13，并提升細胞遷移能力。

動物實驗中，預處理組相比未處理組更有效抑制淋巴結(jié)腫大、減輕腎臟病理損傷（如炎癥浸潤和纖維化），表現(xiàn)為腎重量、尿蛋白及纖維化標志物（Fn、Colα1、Colα3）水平顯著下降。機制研究進一步表明，DMOG預處理通過下調(diào)TGF-β1及其下游Smad2/3蛋白表達，阻斷了腎臟纖維化的關鍵信號通路。

該成果為LN的干細胞治療提供了新策略，證實DMOG預處理可優(yōu)化hUC-MSC的治療潛力，為臨床轉(zhuǎn)化應用奠定基礎。

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四、精準醫(yī)療技術的精準分層治療

4.1 IRF4標志物

2023年，由上海中醫(yī)藥大學創(chuàng)新中藥研究院、中國科學院上海藥物研究所與上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院組成的聯(lián)合團隊，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）及狼瘡性腎炎（LN）機制研究和新型青蒿素衍生物SM934治療探索中取得突破性進展。^[10]

研究通過轉(zhuǎn)錄組學分析發(fā)現(xiàn)，LN患者腎臟組織中干擾素調(diào)節(jié)因子4（IRF4）顯著上調(diào)，且其表達水平與尿蛋白、自身抗體、漿細胞及生發(fā)中心B細胞比例呈正相關；而SM934治療可顯著下調(diào)狼瘡小鼠腎臟IRF4表達，并在功能上抑制致病性Th17細胞分化及漿細胞抗體分泌。

進一步實驗表明，IRF4敲減或使用抑制劑可延緩小鼠腎炎進展、提高生存率，其效應與SM934治療效果高度一致。值得注意的是，盡管傳統(tǒng)免疫抑制劑（如雷帕霉素、甲氨蝶呤）對SLE有一定療效，但僅SM934能直接抑制T/B淋巴細胞中異常升高的IRF4表達。

該研究不僅揭示了IRF4作為LN疾病活動度標志物的潛力，還證實靶向IRF4的SM934可通過多靶點調(diào)控改善腎損傷并減少自身抗體生成，為開發(fā)新型抗狼瘡藥物提供了理論依據(jù)和臨床轉(zhuǎn)化方向。

4.2 多種精準醫(yī)療技術前沿匯總

2025年7月，解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心牽頭在《eBioMedicine Part of THE LANCET Discovery Science》上發(fā)表了一項關于《狼瘡性腎炎精準醫(yī)療進展：生物標志物和人工智能驅(qū)動的診斷和治療反應預測及靶向治療》的研究成果。^[11]

1.生物標志物用于疾病診斷與分型：抗雙鏈DNA抗體是LN活動性的重要指標，已被納入國際指南。尿液中的VCAM1、CD163等標志物可反映腎臟損傷程度，可能替代部分腎活檢。皮膚活檢結(jié)合基因測序發(fā)現(xiàn)，皮膚細胞的干擾素反應與腎臟病變相關，為無創(chuàng)監(jiān)測提供新思路。但單一標志物效果有限，需結(jié)合多組學數(shù)據(jù)（如基因、蛋白、代謝）提高準確性。

2.人工智能和機器學習在輔助診斷中的應用：人工智能（AI）和多組學模型正推動狼瘡性腎炎（LN）診斷的精準化。AI通過分析數(shù)字病理圖像，可快速識別腎小球硬化、炎癥等特征，并借助改進的圖像分割算法提升分析精度，但相關技術仍需臨床驗證推廣。同時，整合基因、免疫和代謝數(shù)據(jù)的機器學習模型能區(qū)分LN亞型、預測復發(fā)，并通過RNA測序和自身抗體動態(tài)分析預判疾病進展，但受限于樣本量不足和多中心研究缺乏，目前尚未廣泛應用于臨床。

4.個性化免疫治療：傳統(tǒng)藥物（如環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯）副作用大，羥氯喹雖有效但需控制劑量。SGLT2抑制劑通過保護腎臟成為新選擇。靶向IRF4的青蒿素衍生物SM934等新型療法正在探索，有望減少副作用并提高療效。未來方向是精準用藥，根據(jù)患者特征制定個體化方案。

5.靶向生物制劑：針對B細胞、T細胞及炎癥通路的靶向治療為狼瘡性腎炎（LN）提供新選擇。CAR-T細胞療法通過基因改造T細胞靶向清除B細胞，在I期試驗中顯示LN患者腎功能顯著改善（10/13例），且補體水平恢復，安全性良好。PROTAC技術（如L18I）通過降解布魯頓酪氨酸激酶（BTK）減少抗體分泌，緩解狼瘡小鼠癥狀；而iberdomide通過降解Ikaros和Aiolos轉(zhuǎn)錄因子，在II期臨床試驗中顯著改善SLE患者的免疫異常（如降低B細胞和自身抗體水平）。

6.藥物基因組學基因多態(tài)性影響LN患者對藥物的反應。例如，CYP2B6基因變異可預測環(huán)磷酰胺（CYC）療效和毒性，指導個體化劑量調(diào)整；UGT1A9等基因多態(tài)性則關聯(lián)霉酚酸（MPA）代謝差異，優(yōu)化MMF治療方案?；驕y序技術助力精準用藥，減少副作用并提高療效。

7.精準藥物輸送系統(tǒng)：納米技術提升藥物靶向性和療效。D-ALW納米顆?？裳娱L抗雙鏈DNA抗體抑制劑在腎臟的滯留時間，顯著減輕LN小鼠癥狀；納米遞送的環(huán)孢素A（CsA）和他克莫司通過淋巴靶向分布降低腎毒性，改善SLE模型疾病活動性。地塞米松前藥納米顆粒利用腎臟靶向機制緩解LN炎癥，同時減少全身副作用。

綜上所述，精準醫(yī)療在狼瘡性腎炎 (LN) 領域的應用正在迅速變革傳統(tǒng)的診療模式，為狼瘡性腎炎 (LN) 患者帶來新的希望。通過對狼瘡性腎炎診斷生物標志物、靶向生物制劑、創(chuàng)新藥物遞送系統(tǒng)、免疫治療、藥物基因組學以及蛋白靶向降解技術的深入探索，精準醫(yī)療為我們提供了全方位、多維度的治療方案。

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五、癌癥免疫療法

CAR-T細胞療法

2024年3月，T細胞免疫治療領域的Atara Biotherapeutics, Inc.宣布FDA批準了其同種異體CAR-T療法ATA3219治療狼瘡性腎炎的IND申請，成為全球自免適應癥獲批臨床的通用型CAR-T療法，標志著在自身免疫性疾病領域，細胞療法再次打開了提高產(chǎn)品可及性的大門。^[12]

早期IIT研究顯示，接受自體CD19 CAR-T的患者中，有100%的LN患者(8/8)快速獲得了無需額外用藥的持久緩解。通過重置免疫系統(tǒng)，消除致病性B細胞，恢復健康B細胞及免疫功能，使患者的免疫系統(tǒng)再次正常發(fā)揮作用，改善臨床癥狀。

該試驗完成了ATA3219的概念性驗證，支持使用分化和同種異體的方法進一步發(fā)展用于治療LN的CAR-T產(chǎn)品。IND提交的數(shù)據(jù)材料中，ATA3219與對照組相比介導了強大的CD19特異性B細胞清除。

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六、血液凈化技術

蛋白A免疫吸附療法

蛋白A免疫吸附技術是一種新型血漿凈化療法，該技術借助蛋白A免疫吸附柱的核心成分能夠高效結(jié)合抗體的特點，通過體外循環(huán)技術發(fā)揮血液凈化作用，有效吸附清除患者血液中的致病抗體及其復合物，打擊免疫風暴，為各種自身免疫性疾病患者贏得治療時間窗，推動病情恢復和挽救臟器/組織的功能。

例如，2024年8月，四川省人民醫(yī)院成功完成一例系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎合并梅毒感染的蛋白A免疫吸附治療。^[13]

該患者，31歲，因“雙下肢水腫20天，加重伴右側(cè)腰部絞痛1天”入院，診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡，狼瘡性腎炎，病情較重且合并心腎功能不全、尿路感染和梅毒感染。

患者共行3次蛋白A免疫吸附治療，過程順利，治療后自身抗體及免疫球蛋白水平顯著下降，腎功能恢復正常，血小板、白細胞恢復，聯(lián)合抗感染及免疫調(diào)節(jié)治療，患者感染及病情得到控制，目前已出院。

該技術在重癥SLE患者中展現(xiàn)出快速清除致病因子、協(xié)同治療感染及免疫損傷、安全性高等優(yōu)勢，為復雜病例提供了新的治療選擇。

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結(jié)語

上述研究共同勾勒出狼瘡性腎炎治療的未來圖景：靶向生物制劑通過精準調(diào)控 B 細胞活化路徑，顯著降低激素依賴與毒性；干細胞治療為難治性病例提供長期緩解可能；精準醫(yī)療技術則通過多組學數(shù)據(jù)與AI模型實現(xiàn)治療方案的動態(tài)優(yōu)化。

值得關注的是，這些創(chuàng)新并非孤立存在 ——CAR-T療法的概念驗證與蛋白A免疫吸附技術的臨床應用，預示著 “清除致病因子+重建免疫穩(wěn)態(tài)” 的整合策略將成為主流。

未來，如何加速新型療法的臨床轉(zhuǎn)化、探索聯(lián)合治療的協(xié)同效應，并在療效與安全性間找到最優(yōu)平衡，將是惠及更多患者的關鍵。

參考資料：

[1]https://journal.dmu.edu.cn/data/article/dlykdxxb/preview/pdf/X20240322001.pdf

[2]Furie RA, Rovin BH, Garg JP, Santiago MB, Aroca-Martínez G, Zuta Santillán AE, Alvarez D, Navarro Sandoval C, Lila AM, Tumlin JA, Saxena A, Irazoque Palazuelos F, Raghu H, Yoo B, Hassan I, Martins E, Sehgal H, Kirchner P, Ross Terres J, Omachi TA, Schindler T, Pendergraft WF 3rd, Malvar A; REGENCY Trial Investigators. Efficacy and Safety of Obinutuzumab in Active Lupus Nephritis. N Engl J Med. 2025 Apr 17;392(15):1471-1483. doi: 10.1056/NEJMoa2410965. Epub 2025 Feb 7. PMID: 39927615.

[3]Meng, Y., Ying, M., Hongwen, Z.?et al.?Telitacicept for lupus nephritis with BAFF and APRIL double positivity in children: a case report.?BMC Pediatr?25, 422 (2025). https://doi.org/10.1186/s12887-025-05778-3

[4]https://mp.weixin.qq.com/s/2U9opBT9z4CBELtGRNOuTw

[5]https://xue.sciconf.cn/database/database-detail?id=3C6EA1BA-9558-2C24-104B-491018F86A68&meeting_id=22224

[6]https://m.163.com/dy/article/K2GMJEA205561ARD.html

[7]Iftach Sagy, ItamarBen Shitrit, Ran Abuhasira, Ran Ben David, Yosef S Haviv, Oshrat Tayer-Shifman, Mahmoud Abu-Shakra, Elad Brav, Nitzan Burrack, Lior Zeller,Kidney outcomes of systemic lupus erythematosus patients treated with SGLT2 inhibitors: A national cohort study,Seminars in Arthritis and Rheumatism,Volume 73,2025,152746,ISSN 0049-0172,https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2025.152746.

[8]Yang L, Ren G, Chen W, et al. Long-term follow-up of autologous peripheral blood hematopoietic stem cell transplantation for refractory lupus nephritis—a series study of 20 patients. Lupus. 2022;31(13):1586-1594. doi:10.1177/09612033221126848

[9]Ning, A., Xiao, N., Yu, X.?et al.?Dimethyloxallyl Glycine Preconditioning Promotes the Anti-inflammatory and Anti-fibrotic Effects of Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells on Kidney Damage in Systemic Lupus Erythematosus Related to TGF-β/Smad Signaling Pathway.?Inflammation?48, 839–854 (2025). https://doi.org/10.1007/s10753-024-02092-5

[10]https://www.shutcm.edu.cn/2023/0524/c6665a153105/page.htm

[11]Advances in precision medicine for lupus nephritis: biomarker- and AI-driven diagnosis and treatment response prediction and targeted therapiesShang, Shunlai et al.eBioMedicine, Volume 117, 105785

[12]https://www.biomart.cn/news/16/3211558.htm

[13]https://mp.weixin.qq.com/s/cEzKKNiOFfKIbqQm5oTRmQ

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