帕金森病是一種會(huì)影響運(yùn)動(dòng)功能的疾病，影響著全球約1000萬人。目前，帕金森病的治療方法可以幫助控制癥狀，但尚未治愈。左旋多巴作為首個(gè)真正有效的治療藥物，因其毒副作用而備受爭(zhēng)議，但它仍然是帕金森病治療的黃金標(biāo)準(zhǔn)。

然而，近來，多種療法正在角逐，有望取代左旋多巴在帕金森病治療中的地位。除了小分子藥物、基因療法、抗體藥物等策略外，干細(xì)胞治療也作為再生醫(yī)學(xué)的代表，為疾病修飾帶來了新的可能。一種新的帕金森病藥物即將獲批，但它將如何改善患者的生活呢？

目錄

• 01、多巴胺缺乏：帕金森病如何影響身體？
• 02、帕金森病治療中，Tavapadon與左旋多巴的比較：艾伯維的藥物會(huì)更強(qiáng)嗎？
• 03、Denali Therapeutics公司的BIIB122和NRG公司的NRG5051這兩種小分子藥物旨在延緩神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生

• 04、結(jié)論不一：GLP-1能否治療帕金森??？
• 05、Askbio、Prevail Therapeutics和Capsida Biotherapeutics正在推進(jìn)帕金森病基因療法的發(fā)展
• 06、干細(xì)胞治療：修復(fù)受損大腦的新希望
• 07、RNA干擾是解決問題的正確方法嗎？
• 08、帕金森病：羅氏單克隆抗體prasinezumab克服挫折

01、多巴胺缺乏：帕金森病如何影響身體？

與左旋多巴不同，左旋多巴到達(dá)大腦后會(huì)轉(zhuǎn)化為多巴胺，而本文討論的藥物他伐帕頓則通過激活大腦中與多巴胺生成相關(guān)的受體來模擬多巴胺的作用。多巴胺既是一種神經(jīng)遞質(zhì)（一種將信號(hào)從神經(jīng)細(xì)胞傳遞到靶細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)），也是一種激素，其功能障礙與多種神經(jīng)和精神疾病有關(guān)，包括帕金森病。

事實(shí)上，多巴胺缺乏是帕金森病的主要病因。當(dāng)產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞死亡時(shí)，激素水平下降，導(dǎo)致震顫、僵硬和運(yùn)動(dòng)遲緩等癥狀。這種疾病最早于1817年被描述為一種神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，并以英國外科醫(yī)生詹姆斯·帕金森的名字命名。

帕金森最著名的著作是《論震顫麻痹癥》，這是一部關(guān)于這種導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙的致殘性疾病的臨床報(bào)告。然而，早在公元前1000年，古印度文獻(xiàn)和中國史料中似乎就記載了對(duì)帕金森病的描述。

帕金森病與其他震顫性疾?。ㄌ貏e是多發(fā)性硬化癥）的區(qū)別在于，法國神經(jīng)學(xué)家讓-馬丁·沙爾科（Jean-Martin Charcot）發(fā)現(xiàn)并非所有帕金森病患者都會(huì)出現(xiàn)震顫，而他也為這種疾病命名。

研究人員還能夠區(qū)分帕金森病和帕金森綜合征——帕金森綜合征是一個(gè)總稱，用于描述與帕金森病類似的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征通常包括震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩和僵硬。在帕金森的著作出版一個(gè)多世紀(jì)后，科學(xué)家們才發(fā)現(xiàn)多巴胺與帕金森病之間的聯(lián)系。當(dāng)時(shí)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)死于帕金森病的人的大腦中多巴胺含量顯著降低。

02、帕金森病治療中，Tavapadon與左旋多巴的比較：艾伯維的藥物會(huì)更強(qiáng)嗎？

已證實(shí)，Tavapadon可以激活特定的多巴胺受體D1和D5，而不會(huì)過度刺激其他多巴胺受體，如D2、D3和D4，從而避免產(chǎn)生幻覺和沖動(dòng)控制障礙等副作用。

現(xiàn)在，它距離獲批比以往任何時(shí)候都更近了一步。其研發(fā)者，美國制藥巨頭艾伯維公司，在上個(gè)月向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交了上市申請(qǐng)。此前，一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)取得了積極結(jié)果，進(jìn)一步證實(shí)了tavapadon在治療神經(jīng)退行性疾病方面的潛力。

該療法成功提高了患者在運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)-統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（MDS-UPDRS）上的得分，該量表用于評(píng)估運(yùn)動(dòng)癥狀（影響運(yùn)動(dòng)和平衡的身體體征）和非運(yùn)動(dòng)癥狀。

此外，患者在服藥期間“有效”時(shí)間更長(zhǎng)，癥狀得到了良好控制，未出現(xiàn)任何不自主且不穩(wěn)定的動(dòng)作?！坝行r(shí)間”是指帕金森藥物在一天中正常發(fā)揮作用的時(shí)間，“無效時(shí)間”則是指在下一次服藥前癥狀復(fù)發(fā)的時(shí)間。無效時(shí)間通常發(fā)生在早晨首次服藥前以及兩次服藥之間的間隔期。

這是判斷帕金森病療法是否有效的關(guān)鍵因素。藥物起效時(shí)間越長(zhǎng)，對(duì)患者越有利。與左旋多巴相比，服用他伐帕酮的患者更不容易出現(xiàn)“開關(guān)”效應(yīng)，因?yàn)榍罢叩陌胨テ诟L(zhǎng)——藥物活性成分濃度減半所需的時(shí)間。

“對(duì)于許多帕金森病患者來說，目前的口服標(biāo)準(zhǔn)療法不足以有效控制癥狀，”艾伯維公司研發(fā)執(zhí)行副總裁兼首席科學(xué)官魯帕爾·塔卡爾在一份新聞稿中表示。“我們認(rèn)識(shí)到帕金森病對(duì)患者身心健康的影響，并致力于提供新一代治療方案，幫助患者在疾病的各個(gè)階段恢復(fù)運(yùn)動(dòng)控制能力和獨(dú)立生活能力?！?/p>

隨著tavapadon的新藥申請(qǐng)（NDA）提交給FDA進(jìn)行審查，小分子藥物在帕金森病研究領(lǐng)域正蓬勃發(fā)展。實(shí)驗(yàn)性小分子藥物BIIB122正是這一發(fā)展勢(shì)頭的一部分，它目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，用于治療由基因突變引起的最常見帕金森病類型。

LRRK2基因控制著一種負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)通路的蛋白質(zhì)。然而，該基因的突變會(huì)刺激一種名為L(zhǎng)RRK2蛋白激酶的酶過度活躍，從而擾亂這些信號(hào)通路，特別是參與多巴胺生成的信號(hào)通路，最終導(dǎo)致帕金森病。

03、Denali Therapeutics公司的BIIB122和NRG公司的NRG5051這兩種小分子藥物旨在延緩神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生

BIIB122療法由Denali Therapeutics公司研發(fā)，旨在抑制該酶的活性。這家總部位于加州的生物技術(shù)公司已與美國跨國制藥公司Biogen合作，以加快其臨床開發(fā)。但迄今為止，該藥物的臨床試驗(yàn)進(jìn)展并不順利。

兩年前，一項(xiàng)針對(duì)帕金森病的3期臨床試驗(yàn)被終止。該公司聲稱，他們希望將“精力重新集中”于該藥物的2期臨床試驗(yàn)，目前該試驗(yàn)正在進(jìn)行中。這項(xiàng)試驗(yàn)將測(cè)試這種小分子藥物對(duì)30至80歲早期帕金森病患者（即入組前兩年內(nèi)確診的患者）的療效，預(yù)計(jì)將于一年內(nèi)結(jié)束。

緊隨其后的是一些正在進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的小分子藥物。例如，NRG Therapeutics公司研發(fā)的靶向線粒體的抑制劑藥物，線粒體素被譽(yù)為細(xì)胞的能量工廠。

NRG公司的NRG5051靶向一種名為線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）的通道，該通道在高應(yīng)激條件下會(huì)打開，通向線粒體膜。當(dāng)TDP-43和α-突觸核蛋白（帕金森病的兩種標(biāo)志性蛋白）等錯(cuò)誤折疊蛋白積累時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，進(jìn)而破壞神經(jīng)元。

該藥物已完成新藥研究申請(qǐng)（IND）所需研究，有望于明年初進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。就在上個(gè)月，該藥物在B輪融資中籌集了5000萬英鎊（約合6700萬美元），用于啟動(dòng)帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化癥（另一種影響運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的神經(jīng)退行性疾病）的臨床試驗(yàn)。

04、結(jié)論不一：GLP-1能否治療帕金森??？

隨著人們對(duì)神經(jīng)退行性疾病研究的興趣日益濃厚，小分子藥物也隨之興起，科學(xué)家們正在探索GLP-1受體激動(dòng)劑是否能夠治療這種疾病。雖然GLP-1受體激動(dòng)劑在減肥領(lǐng)域聲名鵲起，但迄今為止，其在帕金森病治療方面的進(jìn)展卻并不理想。

曾被寄予厚望的候選藥物艾塞那肽，但2月份公布的糟糕試驗(yàn)結(jié)果粉碎了帕金森病患者的希望。倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）的研究人員沒有發(fā)現(xiàn)任何證據(jù)表明該藥物能夠阻止疾病進(jìn)展。此外，司美格魯肽——著名藥物Ozempic和Wegovy的主要成分——在治療帕金森病方面也收效甚微。

然而，制藥巨頭賽諾菲已停止研發(fā)的GLP-1受體激動(dòng)劑利西拉肽在早期臨床研究中取得了進(jìn)展。該藥物已成功穿過血腦屏障，這對(duì)于帕金森病藥物發(fā)揮療效至關(guān)重要。去年的一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該藥物可以延緩患者運(yùn)動(dòng)相關(guān)癥狀的發(fā)展。

MDS-UPDRS評(píng)分范圍為0至132分，代表運(yùn)動(dòng)功能障礙程度加重。試驗(yàn)開始一年后，治療組的評(píng)分提高了0.04分，安慰劑組提高了3.04分。隨后，患者停用藥物和安慰劑兩個(gè)月，結(jié)果顯示兩組評(píng)分相差3分。盡管這些數(shù)據(jù)本身可能并不具有突破性，但研究人員認(rèn)為這提示需要開展更多研究。

05、Askbio、Prevail Therapeutics和Capsida Biotherapeutics正在推進(jìn)帕金森病基因療法的發(fā)展

盡管GLP-1在治療神經(jīng)退行性疾病方面的作用尚不明確，但基因療法和干細(xì)胞治療等再生醫(yī)學(xué)策略，似乎更適合用于治療帕金森病。Askbio公司的基因療法候選藥物AB-1005的臨床試驗(yàn)進(jìn)展順利。該藥物目前正在波蘭、英國和德國進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)，招募中度帕金森病患者。

膠質(zhì)細(xì)胞系衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）基因——一種有助于神經(jīng)元存活的蛋白質(zhì)——通過腺相關(guān)病毒（AAV2）載體被遞送到大腦，以幫助保護(hù)和修復(fù)產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元。一旦該基因進(jìn)入大腦，腦細(xì)胞就能持續(xù)產(chǎn)生GDNF，從而進(jìn)一步生成產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元。

這與禮來公司旗下的美國生物技術(shù)公司Prevail Therapeutics的基因療法以及加州Capsida Biotherapeutics公司的CAP-003的治療方法不同，后兩者均靶向GBA基因突變。GBA基因突變是帕金森病最重要的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，約5%至15%的帕金森病患者攜帶該突變。它會(huì)導(dǎo)致一種與帕金森病進(jìn)展和神經(jīng)退行性變相關(guān)的酶缺乏。Capsida公司的CAP-003使用經(jīng)過基因改造的AAV衣殼將藥物遞送至大腦，并于今年6月獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的IND批準(zhǔn)。

與此同時(shí)，瑞士制藥巨頭諾華一直致力于研發(fā)帕金森病藥物。盡管諾華此前與優(yōu)時(shí)比（UCB）的合作試驗(yàn)以失敗告終，但它并未就此放棄。

上個(gè)月，諾華與總部位于加州的Arrowhead Pharmaceuticals公司達(dá)成了一項(xiàng)價(jià)值2億美元的許可協(xié)議，旨在推動(dòng)后者針對(duì)帕金森病標(biāo)志性蛋白α-突觸核蛋白的RNA項(xiàng)目進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。這項(xiàng)價(jià)值高達(dá)20億美元的里程碑付款協(xié)議將授予諾華一種名為ARO-SNCA的小干擾RNA（siRNA）的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

06、干細(xì)胞治療：修復(fù)受損大腦的新希望

在探索疾病修飾療法的多種路徑中，干細(xì)胞治療代表了再生醫(yī)學(xué)的前沿。該策略的核心在于，通過移植健康的多巴胺能神經(jīng)元前體細(xì)胞，替代帕金森病患者腦中退行性丟失的神經(jīng)元，從而在根本上恢復(fù)多巴胺的分泌與運(yùn)動(dòng)功能的調(diào)控。

目前，多項(xiàng)采用人多能干細(xì)胞（包括胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞iPSC）分化來源的細(xì)胞療法已進(jìn)入臨床階段。

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例如，2023年，拜耳旗下的BlueRock Therapeutics公司開發(fā)的bemdaneprocel（BRT-DA01）在I期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果的詳細(xì)信息。Bemdaneprocel是一種治療帕金森病的干細(xì)胞衍生療法。上述數(shù)據(jù)已在丹麥哥本哈根舉行的國際帕金森病和運(yùn)動(dòng)障礙大會(huì)上公布。

2025年4月，BlueRock Therapeutics宣布在《自然》雜志上發(fā)表了其用于治療帕金森病的在研細(xì)胞療法bemdaneprocel的1期臨床試驗(yàn)的18個(gè)月數(shù)據(jù)。

該論文證實(shí)，術(shù)后18個(gè)月，使用bemdaneprocel治療未引起任何與細(xì)胞治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。此外，正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像技術(shù)顯示，在治療一年后停止免疫抑制治療后，試驗(yàn)的高劑量組和低劑量組中均觀察到持續(xù)的神經(jīng)元細(xì)胞植入。該論文還報(bào)告了與運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)的次要終點(diǎn)和探索性主觀及客觀終點(diǎn)的令人鼓舞的趨勢(shì)。2025年10月7日——拜耳公司及其全資擁有并獨(dú)立運(yùn)營的子公司BlueRock Therapeutics LP公布了其在研細(xì)胞療法bemdaneprocel治療帕金森病（PD）的I期臨床試驗(yàn)exPDite的36個(gè)月積極數(shù)據(jù)。

最終數(shù)據(jù)表明Bemdaneprocel治療36個(gè)月的安全性與之前的研究結(jié)果一致，表明患者對(duì)其耐受性良好，未報(bào)告與治療或手術(shù)相關(guān)的任何不良事件。

根據(jù)帕金森病日記的評(píng)估結(jié)果，在為期36個(gè)月的研究中，不同劑量組均顯示出對(duì)患者運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的改善。高劑量組參與者的“良好開”狀態(tài)時(shí)間平均增加了1小時(shí)，同時(shí)“關(guān)”狀態(tài)時(shí)間平均減少了0.93小時(shí)；而低劑量組的改善幅度相對(duì)較小，“良好開”狀態(tài)時(shí)間僅平均增加0.23小時(shí)，但“關(guān)”狀態(tài)時(shí)間減少更為明顯，達(dá)1.15小時(shí)。需要說明的是，高劑量組中有兩名參與者未提交最終評(píng)估數(shù)據(jù)。

進(jìn)一步通過MDS-UPDRS第二部分評(píng)估日常生活活動(dòng)能力的變化發(fā)現(xiàn)，高劑量組在36個(gè)月后評(píng)分平均下降4.3分，表明功能得到改善；而低劑量組評(píng)分反而平均上升0.2分，提示功能略有惡化。兩個(gè)劑量組的參與者目前都仍在參與長(zhǎng)期隨訪研究，以評(píng)估治療的持續(xù)效果。
這項(xiàng)I期研究的36個(gè)月數(shù)據(jù)進(jìn)一步印證了我們的希望，即bemdaneprocel可能成為治療帕金森病患者一種潛在有效且持久的治療選擇。

此外，京都大學(xué)的iPS細(xì)胞研究項(xiàng)目也正致力于推動(dòng)無需免疫抑制的“現(xiàn)貨型”細(xì)胞療法進(jìn)入臨床。

早期的臨床前與非人靈長(zhǎng)類研究顯示，移植的細(xì)胞能夠在宿主腦內(nèi)存活、整合，并有效改善運(yùn)動(dòng)癥狀。盡管在細(xì)胞純度、移植技術(shù)及可能涉及的免疫排斥方面仍需優(yōu)化，干細(xì)胞療法無疑為逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程帶來了前所未有的潛力。

07、RNA干擾是解決問題的正確方法嗎？

siRNA是RNA干擾過程中的關(guān)鍵組成部分，該過程利用RNA分子靶向其他RNA（稱為信使RNA，mRNA）來沉默基因。Arrowhead公司的siRNA旨在觸發(fā)這一機(jī)制，從而特異性地關(guān)閉帕金森病患者體內(nèi)編碼α-突觸核蛋白的基因。

雖然這兩家公司尚未透露ARO-SNCA研發(fā)的完整時(shí)間表，但過去曾引起武田、葛蘭素史克和賽諾菲等大型制藥公司關(guān)注的Arrowhead公司宣布，該藥物將盡快進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

另一項(xiàng)有望將帕金森病療法推向臨床的合作協(xié)議由比利時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療公司Clouds of Care和瑞士研究公司Indivi達(dá)成。雙方致力于推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療，將結(jié)合神經(jīng)電生理學(xué)和數(shù)字健康技術(shù)工具，研發(fā)一種針對(duì)帕金森病患者認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)行為的療法。

盡管神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域是醫(yī)學(xué)界最嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)之一，技術(shù)和監(jiān)管方面的成功概率歷來很低，但交易撮合者仍然抱有很高的期望。

“年齡是神經(jīng)退行性疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，我們正面臨一場(chǎng)全球性流行病，”Clouds of Care董事會(huì)主席米歇爾·沃納特索斯（Michel Vounatsos）在一份新聞稿中表示。“深度表型分析技術(shù)對(duì)于提高阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥的藥物開發(fā)成功率以及延長(zhǎng)健康大腦的整個(gè)生命周期至關(guān)重要。”

08、帕金森病：羅氏單克隆抗體prasinezumab克服挫折

由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究是熱門話題，許多人都在等待FDA對(duì)tavapadon的決定。與此同時(shí)，緊隨其后的是瑞士制藥巨頭羅氏的單克隆抗體藥物prasinezumab，該藥物目前處于3期臨床試驗(yàn)階段，但進(jìn)展并不順利。

與其他許多療法一樣，prasinezumab也靶向聚集的α-突觸核蛋白簇，但它是通過與這些蛋白結(jié)合來降低毒性的。去年，一項(xiàng)2b期臨床試驗(yàn)未能達(dá)到終點(diǎn)，即患者運(yùn)動(dòng)功能下降所需的時(shí)間。但由于該藥物已顯示出療效，目前仍在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，已有超過750名早期帕金森病患者參與其中。

總結(jié)

顯然，帕金森病治療領(lǐng)域正處于蓬勃發(fā)展的研發(fā)階段，候選藥物的研發(fā)之路并非一帆風(fēng)順，但大多數(shù)藥物都在臨床試驗(yàn)中取得了進(jìn)展。

從旨在替代多巴胺的小分子藥物，到靶向病理蛋白的抗體與RNA療法，再到具有修復(fù)潛能的基因與干細(xì)胞治療，研究者正在多條戰(zhàn)線上推進(jìn)。Tavapadon有望成為下一個(gè)取代目前帕金森病金標(biāo)準(zhǔn)左旋多巴的藥物，而更多療法也蓄勢(shì)待發(fā)，有望為處于不同階段的帕金森病患者提供更豐富、更具根本性改善作用的治療選擇。

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