慢性缺血性皮質(zhì)下中風(fēng)（Chronic Ischemic Subcortical Stroke, ISS）是一種由長(zhǎng)期腦供血不足導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病，患者常伴隨不可逆的運(yùn)動(dòng)功能障礙、認(rèn)知衰退及生活質(zhì)量下降。盡管傳統(tǒng)治療手段（如溶栓、康復(fù)訓(xùn)練）在急性期有一定效果，但對(duì)慢性期神經(jīng)修復(fù)的局限性顯著，亟需探索突破性療法。

全球首例胚胎神經(jīng)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)人體試驗(yàn)成功：患者運(yùn)動(dòng)功能顯著恢復(fù)

近年來(lái)，干細(xì)胞技術(shù)憑借其再生與修復(fù)潛力成為研究熱點(diǎn)，其中神經(jīng)干細(xì)胞（Neural Stem Cells, NSCs）因直接分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的能力，被視為重建受損神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的理想候選方法。

背景與現(xiàn)狀

全球范圍內(nèi)，中風(fēng)是第二大死亡原因，慢性ISS患者因神經(jīng)元不可逆損傷面臨終身殘疾風(fēng)險(xiǎn)。除了迷走神經(jīng)刺激，目前尚無(wú)任何療法可恢復(fù)慢性中風(fēng)患者的功能。之前幾項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）等療法已在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出安全性及功能改善潛力，但尚未進(jìn)一步發(fā)展。

研究意義與目標(biāo)

近日，美國(guó)加州再生醫(yī)學(xué)研究所（CIRM）進(jìn)行了一項(xiàng)運(yùn)用NR1（一種特定神經(jīng)干細(xì)胞系）的臨床研究聚焦慢性ISS患者的安全性與耐受性的臨床研究^[1]，旨在填補(bǔ)神經(jīng)干細(xì)胞在慢性期治療中的證據(jù)空白。前期試驗(yàn)提示，干細(xì)胞旁分泌效應(yīng)（如釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子）可能通過(guò)抗炎、抗氧化及血腦屏障保護(hù)間接促進(jìn)修復(fù)，而NR1的直接神經(jīng)分化特性或能更精準(zhǔn)靶向病灶。

本研究首次利用胚胎源性神經(jīng)干細(xì)胞 (NR1) 進(jìn)行腦內(nèi)移植治療慢性缺血性中風(fēng)的1/2a期人體研究 (NCT04631406)，旨在在12個(gè)月內(nèi)評(píng)估 NR1腦內(nèi)移植對(duì)慢性中風(fēng)患者的安全性和有效性為后續(xù)療效驗(yàn)證奠定基礎(chǔ)，同時(shí)回應(yīng)學(xué)界對(duì)NSCs臨床可行性的核心關(guān)切。

方法：納入標(biāo)準(zhǔn)18-75歲；缺血性皮層下MCA中風(fēng)后6-60個(gè)月；mRS。 受試者接受神經(jīng)干細(xì)胞移植，劑量分別為250萬(wàn)（2.5M）、500萬(wàn)（5M）、1000萬(wàn)（10M）或2000萬(wàn)（20M）個(gè)細(xì)胞。

詳細(xì)描述：評(píng)估在受傷后某一時(shí)間點(diǎn)向患有或不患有皮質(zhì)中風(fēng)的慢性 ISS患者腦內(nèi)注射劑量遞增的NR1的安全性和耐受性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：

• 年齡18-75歲
• 中風(fēng)后6至60個(gè)月內(nèi)有大腦中動(dòng)脈和/或豆紋動(dòng)脈缺血性皮質(zhì)下卒中病史
• 受試者理解并提供書面知情同意的能力
• 愿意在移植前2天和移植后2個(gè)月服用他克莫司 (Prograf)

排除標(biāo)準(zhǔn)：

• 經(jīng)MRI測(cè)量，中風(fēng)病灶小于1立方厘米或大于100立方厘米
• 指標(biāo)性中風(fēng)是1歲以下的腔隙性梗塞
• 任何重大神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病史或存在情況
• 除基底細(xì)胞癌或鱗狀細(xì)胞皮膚癌之外的其他活動(dòng)性癌癥病史
• 癲癇病史
• 懷孕或哺乳

主要結(jié)局指標(biāo)：

• 安全性：0-12個(gè)月內(nèi)不良事件發(fā)生率；
• 有效性：12個(gè)月時(shí)總Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分（FMMS，滿分100）較基線的變化（改善≥10分視為“具有臨床意義”）。

次要結(jié)局指標(biāo)：

• 上肢FMMS（UE FMMS）、下肢FMMS（LE FMMS）；
• 步速測(cè)試（Gait Speed test）；
• 巴氏指數(shù)（Barthel Index, BI）；
• 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）；
• 影像學(xué)評(píng)估：磁共振液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（MR FLAIR）、靜息態(tài)功能磁共振（Resting State fMRI）、[18F]氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（[18F]FDG PET）。

NR1神經(jīng)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的臨床結(jié)果

結(jié)果：18例患者接受移植治療。不良事件包括頭痛、基線表達(dá)性失語(yǔ)癥加重及無(wú)癥狀性慢性硬膜下積液，均自行緩解。

在隨訪≥3個(gè)月的17例患者中，所有患者總Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分（FMMS）均有所改善，其中11例（64.7%）達(dá)到總FMMS“具有臨床意義”的恢復(fù)標(biāo)準(zhǔn)（改善≥10分）。

12個(gè)月時(shí)功能改善：

• 總FMMS：平均提升12.1±1.8分（p=0.00002）；
• 上肢FMMS（UE FMMS）：平均提升7.4±1.6分（p=0.00057）；
• 下肢FMMS（LE FMMS）：平均提升4.7±0.5分（p=0.0000009）；
• 巴氏指數(shù)（BI）：平均提升7.7±2.5分；
• 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）：評(píng)分改善1.77±0.47分；
• 步速：顯著提升。

影像學(xué)發(fā)現(xiàn)：

• MR FLAIR信號(hào)變化：14/18例患者在第7天出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)前區(qū)皮層短暫性FLAIR高信號(hào)，2個(gè)月后完全消退，且該信號(hào)變化與持續(xù)神經(jīng)功能恢復(fù)高度相關(guān)（r=0.89, p<0.001）；
• 靜息態(tài)功能磁共振（fMRI）：患側(cè)及對(duì)側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)腦功能連接性增強(qiáng)；
• [18F]FDG PET代謝活性：患側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層及對(duì)側(cè)小腦代謝活動(dòng)顯著增加。

NR1神經(jīng)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的機(jī)制

NR1神經(jīng)干細(xì)胞的擬議治療作用機(jī)制是分泌一些因子，增強(qiáng)中風(fēng)后大腦自身的自愈能力，包括產(chǎn)生新血管來(lái)替代那些無(wú)法修復(fù)的損傷，并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。

結(jié)論：慢性中風(fēng)患者接受NR1細(xì)胞內(nèi)移植似乎安全且耐受性良好。結(jié)果表明，大多數(shù)患者在移植后1個(gè)月開始運(yùn)動(dòng)功能改善，并在移植后12個(gè)月達(dá)到具有臨床意義的恢復(fù)。UE FMMS改善效果優(yōu)于迷走神經(jīng)刺激效果。

參考資料：

[1]:https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/str.56.suppl_1.26

免責(zé)說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識(shí)，分享行業(yè)觀點(diǎn)，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細(xì)胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權(quán)等疑問(wèn)，請(qǐng)隨時(shí)聯(lián)系我。