全球超過1700萬人患有腦癱，臍帶血細(xì)胞與EPO聯(lián)合治療為這一難治性疾病帶來了新的希望。

腦癱(CP)是一種終身殘疾疾病，幾乎無法治愈，其特征是由于大腦發(fā)育中的非進(jìn)行性障礙導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)和行為異常。近年來，自體或同種異體臍帶血（UCB）細(xì)胞療法已被多位學(xué)者嘗試作為治療CP兒童的新選擇。

UCB細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)、抗炎和抗凋亡特性，能修復(fù)CP兒童受損大腦組織，消除神經(jīng)炎癥。最新研究表明，添加促紅細(xì)胞生成素(EPO)聯(lián)合治療可以顯著增強(qiáng)對(duì)CP兒童的治療效果。

臍帶血細(xì)胞+EPO治療嚴(yán)重腦癱：臨床試驗(yàn)證實(shí)多次輸注效果更佳 | 新方案

作為增強(qiáng)細(xì)胞治療功效的一種創(chuàng)新方法，Mi Ri Suh團(tuán)隊(duì)在先前隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行了為期12個(gè)月的擴(kuò)展研究，首次追蹤了同種異體臍帶血干細(xì)胞治療腦癱超過12個(gè)月的長期療效，證實(shí)了多次輸注的協(xié)同效應(yīng)持續(xù)存在。

01 腦癱的治療挑戰(zhàn)與現(xiàn)狀

腦癱是最常見的兒童身體殘疾原因，全球發(fā)病率約為每1000名活產(chǎn)嬰兒中有2-3例。其特征是運(yùn)動(dòng)和姿勢發(fā)育障礙，常伴有感覺、知覺、認(rèn)知、交流和行為障礙。

傳統(tǒng)治療方法主要集中在康復(fù)訓(xùn)練、肌肉松弛劑和手術(shù)干預(yù)，但這些方法只能緩解癥狀，無法改變疾病的根本進(jìn)程。細(xì)胞治療作為再生醫(yī)學(xué)的新興領(lǐng)域，為腦癱患者提供了新的治療思路。

臍帶血細(xì)胞因其富含造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞，具有神經(jīng)保護(hù)、抗炎和促進(jìn)神經(jīng)再生的多重作用機(jī)制，成為腦癱治療的研究熱點(diǎn)。

02 研究設(shè)計(jì)與患者特征

患者資料：在完成之前試驗(yàn)的88 名兒童中，有76名兒童同意參加本次擴(kuò)展研究，接受第2次干預(yù)后，有7名兒童在研究期間因拒絕隨訪而被排除在療效評(píng)估之外（A組2名，B組1名，C組2名，D組2名），最后69名兒童（4.29±1.28歲，男：女= 34:35）被納入長期療效分析（見表1）。

03 治療方案創(chuàng)新：四次輸注策略

方 法：取得患者家屬知情同意后，A組和B組給與同種異體UCB細(xì)胞，每日口服7 mg/kg環(huán)孢素；C組和D組給予由自體外周血和環(huán)孢素載體制備的UCB安慰劑。此外，A組和C組在UCB細(xì)胞或UCB安慰劑輸注前2小時(shí)靜脈注射500 IU/kg的EPO，從D+3開始，以3天為間隔，注射5次。在該試驗(yàn)中，所施用的平均總有核細(xì)胞(TNC)數(shù)為4.4*107/kg。

結(jié)果：①UCB細(xì)胞治療的安全性：在該試驗(yàn)中有2名患者發(fā)生了4 項(xiàng)不良事件（咳嗽、惡心、發(fā)熱和輕度肺炎），被認(rèn)為可能與干預(yù)有關(guān)，通過常規(guī)處理后恢復(fù)。研究期間還報(bào)告了5例較為嚴(yán)重的不良事件（流感、癲癇和支氣管炎），分析發(fā)現(xiàn)與干預(yù)無關(guān)。

04 安全性表現(xiàn)良好

治療安全性結(jié)果顯示：

治療相關(guān)不良事件：2名患者發(fā)生4項(xiàng)不良事件（咳嗽、惡心、發(fā)熱和輕度肺炎），所有事件均通過常規(guī)處理后恢復(fù)，無長期或不可逆不良反應(yīng)。

非相關(guān)嚴(yán)重事件：5例較為嚴(yán)重的不良事件（流感、癲癇和支氣管炎），分析確認(rèn)與干預(yù)措施無關(guān)。

這些結(jié)果表明，UCB細(xì)胞與EPO聯(lián)合治療方案安全性良好，耐受性高，適合兒童患者使用。

05 運(yùn)動(dòng)功能顯著改善

粗大運(yùn)動(dòng)功能測量-66 (GMFM-66)評(píng)分：四組GMFM-66評(píng)分均有改善，A組和B組在21個(gè)月(T21)和27個(gè)月(T27)時(shí)表現(xiàn)出顯著改善，C組在T18和T21時(shí)評(píng)分增加，D組僅在T27時(shí)有所改善（圖1）。

粗大運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)測量(GMPM)評(píng)分：A組、B組和D組的GMPM評(píng)分在T27時(shí)均升高，改善趨勢持續(xù)至27個(gè)月隨訪期。

結(jié)果表明，聯(lián)合治療組（A組）改善最顯著，且效果持續(xù)時(shí)間最長。

06 發(fā)育進(jìn)程加速

貝利嬰兒發(fā)育量表II (BSID-II)評(píng)分：大多數(shù)患者的BSID-II心理和運(yùn)動(dòng)量表評(píng)分與T15時(shí)相比有所改善，聯(lián)合治療組在認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)發(fā)育方面進(jìn)步明顯。

發(fā)育量表的改善表明，治療不僅影響了運(yùn)動(dòng)功能，還促進(jìn)了整體神經(jīng)發(fā)育進(jìn)程，這對(duì)于腦癱患兒的長期預(yù)后具有重要意義。

07 嚴(yán)重患者獲益更多

在41例粗大運(yùn)動(dòng)功能分類系統(tǒng)（GMFCS）IV或V嚴(yán)重受損兒童中：

• 與D組相比，A組從T0到T18的GMPM評(píng)分有顯著改善
• A組GMPM變化率從T0到T27均有很大改善（圖2）
• 嚴(yán)重患兒的改善程度反而更加明顯

這一發(fā)現(xiàn)特別令人鼓舞，因?yàn)?strong>嚴(yán)重腦癱患兒通常治療反應(yīng)較差，傳統(tǒng)治療方法效果有限。聯(lián)合治療方案為這些患者提供了新的希望。

08 細(xì)胞劑量與療效正相關(guān)

細(xì)胞數(shù)量分析發(fā)現(xiàn)：

劑量效應(yīng)關(guān)系：

• TNC數(shù)較高的組在GMFM和BSID-II方面均表現(xiàn)出較大增益
• T21和T27運(yùn)動(dòng)評(píng)分以及T18、T21和T27的BSID-II心理評(píng)分更高
• Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)顯示，TNC數(shù)量與BSID-II心理評(píng)分變化存在中等相關(guān)性（圖3）

這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了一個(gè)重要臨床原則：細(xì)胞治療劑量至關(guān)重要，足夠數(shù)量的細(xì)胞是獲得良好治療效果的前提。

05 運(yùn)動(dòng)功能顯著改善

②各組粗大運(yùn)動(dòng)功能測量-66 (GMFM-66)評(píng)分變化：四組GMFM-66評(píng)分均有改善，其中A組和B組在21個(gè)月(T21)和27個(gè)月(T27)時(shí)表現(xiàn)出顯著改善，C組在T18和T21時(shí)評(píng)分增加，D組僅在T27時(shí)有所改善（圖1）。

③各組粗大運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)測量(GMPM)評(píng)分和貝利嬰兒發(fā)育量表II (BSID-II)評(píng)分變化：A組、B組和D組的GMPM的評(píng)分變化在T27時(shí)相似，評(píng)分均升高。此外，大多數(shù)患者的BSID-II心理和運(yùn)動(dòng)量表評(píng)分與T15時(shí)相比有所改善（圖1）。 

④有效性與嚴(yán)重程度比較分析：在41例粗大運(yùn)動(dòng)功能分類系統(tǒng)（GMFCS）IV或V嚴(yán)重受損兒童中，與D組相比，A組從T0到T18的GMPM評(píng)分有顯著改善。通過GMPM變化率與D組相比發(fā)現(xiàn)，A組GMPM變化率從T0到T27均有很大改善（圖3）

⑤細(xì)胞數(shù)量在治療中的重要性：將各組除以所施用TNC數(shù)中值(4.4 *107/kg)后，對(duì)細(xì)胞數(shù)結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，TNC數(shù)較高的組在GMFM和BSID-II方面均表現(xiàn)出較大增益，T21和T27 運(yùn)動(dòng)評(píng)分以及T18、T21和T27的BSID-II心理評(píng)分高于TNC數(shù)較低的治療組（圖4）。Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)顯示，TNC數(shù)量與BSID-II心理評(píng)分從T15到T27的變化存在中等相關(guān)性。

06 研究意義與臨床價(jià)值

這項(xiàng)研究具有幾個(gè)重要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)和臨床意義：

治療策略創(chuàng)新：首次采用UCB細(xì)胞+EPO聯(lián)合方案，四次輸注的密集型治療策略，長期隨訪證實(shí)效果持續(xù)性。

安全性證實(shí)：聯(lián)合治療方案安全性良好，適合兒童患者長期使用。

療效證明：運(yùn)動(dòng)功能和發(fā)育進(jìn)程均獲改善，嚴(yán)重患兒也能從中獲益，劑量效應(yīng)關(guān)系為臨床方案優(yōu)化提供依據(jù)。

總 結(jié)：這項(xiàng)研究表明，臍帶血細(xì)胞與EPO聯(lián)合多次輸注治療嚴(yán)重腦癱安全有效，能顯著改善運(yùn)動(dòng)功能、促進(jìn)發(fā)育進(jìn)程，且效果持續(xù)超過2年。

隨著進(jìn)一步研究的深入，這一治療方案有望成為腦癱綜合治療的重要組成部分，特別是對(duì)于那些傳統(tǒng)治療效果有限的嚴(yán)重患兒。該研究為再生醫(yī)學(xué)在兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用開辟了新的道路。

參考資料：

Mi Ri Suh, Kyunghoon Min, Kye Hee Cho, Jongwook Kim, Ikhyun Lim Mijin Park, Eun?Min Noh and Min Young Kim. Maintenance of the synergistic efects of cord blood cells and erythropoietin combination therapy after additional cord blood infusion in children with cerebral palsy: 1-year open-label extension study of randomized placebo-controlled trial. Suh et al. Stem Cell Research & Therapy (2023) 14:362.

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