全球超過1700萬人患有腦癱，臍帶血細胞與EPO聯(lián)合治療為這一難治性疾病帶來了新的希望。

腦癱(CP)是一種終身殘疾疾病，幾乎無法治愈，其特征是由于大腦發(fā)育中的非進行性障礙導(dǎo)致運動和行為異常。近年來，自體或同種異體臍帶血（UCB）細胞療法已被多位學(xué)者嘗試作為治療CP兒童的新選擇。

UCB細胞具有神經(jīng)保護、抗炎和抗凋亡特性，能修復(fù)CP兒童受損大腦組織，消除神經(jīng)炎癥。最新研究表明，添加促紅細胞生成素(EPO)聯(lián)合治療可以顯著增強對CP兒童的治療效果。

臍帶血細胞+EPO治療嚴重腦癱：臨床試驗證實多次輸注效果更佳 | 新方案

作為增強細胞治療功效的一種創(chuàng)新方法，Mi Ri Suh團隊在先前隨機對照試驗基礎(chǔ)上進行了為期12個月的擴展研究，首次追蹤了同種異體臍帶血干細胞治療腦癱超過12個月的長期療效，證實了多次輸注的協(xié)同效應(yīng)持續(xù)存在。

01 腦癱的治療挑戰(zhàn)與現(xiàn)狀

腦癱是最常見的兒童身體殘疾原因，全球發(fā)病率約為每1000名活產(chǎn)嬰兒中有2-3例。其特征是運動和姿勢發(fā)育障礙，常伴有感覺、知覺、認知、交流和行為障礙。

傳統(tǒng)治療方法主要集中在康復(fù)訓(xùn)練、肌肉松弛劑和手術(shù)干預(yù)，但這些方法只能緩解癥狀，無法改變疾病的根本進程。細胞治療作為再生醫(yī)學(xué)的新興領(lǐng)域，為腦癱患者提供了新的治療思路。

臍帶血細胞因其富含造血干細胞和間充質(zhì)干細胞，具有神經(jīng)保護、抗炎和促進神經(jīng)再生的多重作用機制，成為腦癱治療的研究熱點。

02 研究設(shè)計與患者特征

患者資料：在完成之前試驗的88 名兒童中，有76名兒童同意參加本次擴展研究，接受第2次干預(yù)后，有7名兒童在研究期間因拒絕隨訪而被排除在療效評估之外（A組2名，B組1名，C組2名，D組2名），最后69名兒童（4.29±1.28歲，男：女= 34:35）被納入長期療效分析（見表1）。

03 治療方案創(chuàng)新：四次輸注策略

方 法：取得患者家屬知情同意后，A組和B組給與同種異體UCB細胞，每日口服7 mg/kg環(huán)孢素；C組和D組給予由自體外周血和環(huán)孢素載體制備的UCB安慰劑。此外，A組和C組在UCB細胞或UCB安慰劑輸注前2小時靜脈注射500 IU/kg的EPO，從D+3開始，以3天為間隔，注射5次。在該試驗中，所施用的平均總有核細胞(TNC)數(shù)為4.4*107/kg。

結(jié)果：①UCB細胞治療的安全性：在該試驗中有2名患者發(fā)生了4 項不良事件（咳嗽、惡心、發(fā)熱和輕度肺炎），被認為可能與干預(yù)有關(guān)，通過常規(guī)處理后恢復(fù)。研究期間還報告了5例較為嚴重的不良事件（流感、癲癇和支氣管炎），分析發(fā)現(xiàn)與干預(yù)無關(guān)。

04 安全性表現(xiàn)良好

治療安全性結(jié)果顯示：

治療相關(guān)不良事件：2名患者發(fā)生4項不良事件（咳嗽、惡心、發(fā)熱和輕度肺炎），所有事件均通過常規(guī)處理后恢復(fù)，無長期或不可逆不良反應(yīng)。

非相關(guān)嚴重事件：5例較為嚴重的不良事件（流感、癲癇和支氣管炎），分析確認與干預(yù)措施無關(guān)。

這些結(jié)果表明，UCB細胞與EPO聯(lián)合治療方案安全性良好，耐受性高，適合兒童患者使用。

05 運動功能顯著改善

粗大運動功能測量-66 (GMFM-66)評分：四組GMFM-66評分均有改善，A組和B組在21個月(T21)和27個月(T27)時表現(xiàn)出顯著改善，C組在T18和T21時評分增加，D組僅在T27時有所改善（圖1）。

粗大運動表現(xiàn)測量(GMPM)評分：A組、B組和D組的GMPM評分在T27時均升高，改善趨勢持續(xù)至27個月隨訪期。

結(jié)果表明，聯(lián)合治療組（A組）改善最顯著，且效果持續(xù)時間最長。

06 發(fā)育進程加速

貝利嬰兒發(fā)育量表II (BSID-II)評分：大多數(shù)患者的BSID-II心理和運動量表評分與T15時相比有所改善，聯(lián)合治療組在認知和運動發(fā)育方面進步明顯。

發(fā)育量表的改善表明，治療不僅影響了運動功能，還促進了整體神經(jīng)發(fā)育進程，這對于腦癱患兒的長期預(yù)后具有重要意義。

07 嚴重患者獲益更多

在41例粗大運動功能分類系統(tǒng)（GMFCS）IV或V嚴重受損兒童中：

• 與D組相比，A組從T0到T18的GMPM評分有顯著改善
• A組GMPM變化率從T0到T27均有很大改善（圖2）
• 嚴重患兒的改善程度反而更加明顯

這一發(fā)現(xiàn)特別令人鼓舞，因為嚴重腦癱患兒通常治療反應(yīng)較差，傳統(tǒng)治療方法效果有限。聯(lián)合治療方案為這些患者提供了新的希望。

08 細胞劑量與療效正相關(guān)

細胞數(shù)量分析發(fā)現(xiàn)：

劑量效應(yīng)關(guān)系：

• TNC數(shù)較高的組在GMFM和BSID-II方面均表現(xiàn)出較大增益
• T21和T27運動評分以及T18、T21和T27的BSID-II心理評分更高
• Spearman相關(guān)性檢驗顯示，TNC數(shù)量與BSID-II心理評分變化存在中等相關(guān)性（圖3）

這些結(jié)果強調(diào)了一個重要臨床原則：細胞治療劑量至關(guān)重要，足夠數(shù)量的細胞是獲得良好治療效果的前提。

05 運動功能顯著改善

②各組粗大運動功能測量-66 (GMFM-66)評分變化：四組GMFM-66評分均有改善，其中A組和B組在21個月(T21)和27個月(T27)時表現(xiàn)出顯著改善，C組在T18和T21時評分增加，D組僅在T27時有所改善（圖1）。

③各組粗大運動表現(xiàn)測量(GMPM)評分和貝利嬰兒發(fā)育量表II (BSID-II)評分變化：A組、B組和D組的GMPM的評分變化在T27時相似，評分均升高。此外，大多數(shù)患者的BSID-II心理和運動量表評分與T15時相比有所改善（圖1）。 

④有效性與嚴重程度比較分析：在41例粗大運動功能分類系統(tǒng)（GMFCS）IV或V嚴重受損兒童中，與D組相比，A組從T0到T18的GMPM評分有顯著改善。通過GMPM變化率與D組相比發(fā)現(xiàn)，A組GMPM變化率從T0到T27均有很大改善（圖3）

⑤細胞數(shù)量在治療中的重要性：將各組除以所施用TNC數(shù)中值(4.4 *107/kg)后，對細胞數(shù)結(jié)果進行分析發(fā)現(xiàn)，TNC數(shù)較高的組在GMFM和BSID-II方面均表現(xiàn)出較大增益，T21和T27 運動評分以及T18、T21和T27的BSID-II心理評分高于TNC數(shù)較低的治療組（圖4）。Spearman相關(guān)性檢驗顯示，TNC數(shù)量與BSID-II心理評分從T15到T27的變化存在中等相關(guān)性。

06 研究意義與臨床價值

這項研究具有幾個重要創(chuàng)新點和臨床意義：

治療策略創(chuàng)新：首次采用UCB細胞+EPO聯(lián)合方案，四次輸注的密集型治療策略，長期隨訪證實效果持續(xù)性。

安全性證實：聯(lián)合治療方案安全性良好，適合兒童患者長期使用。

療效證明：運動功能和發(fā)育進程均獲改善，嚴重患兒也能從中獲益，劑量效應(yīng)關(guān)系為臨床方案優(yōu)化提供依據(jù)。

總 結(jié)：這項研究表明，臍帶血細胞與EPO聯(lián)合多次輸注治療嚴重腦癱安全有效，能顯著改善運動功能、促進發(fā)育進程，且效果持續(xù)超過2年。

隨著進一步研究的深入，這一治療方案有望成為腦癱綜合治療的重要組成部分，特別是對于那些傳統(tǒng)治療效果有限的嚴重患兒。該研究為再生醫(yī)學(xué)在兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用開辟了新的道路。

參考資料：

Mi Ri Suh, Kyunghoon Min, Kye Hee Cho, Jongwook Kim, Ikhyun Lim Mijin Park, Eun?Min Noh and Min Young Kim. Maintenance of the synergistic efects of cord blood cells and erythropoietin combination therapy after additional cord blood infusion in children with cerebral palsy: 1-year open-label extension study of randomized placebo-controlled trial. Suh et al. Stem Cell Research & Therapy (2023) 14:362.

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