全球每年有超過5000萬人遭受創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）的困擾，干細(xì)胞治療為這一致命性疾病帶來了新的希望。

干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性腦損傷：安全可行嗎？近10年臨床研究案例盤點(diǎn)

近日，Masih Saboori等研究團(tuán)隊(duì)在ELSEVIER旗下《Clinical Neurology and Neurosurgery》期刊發(fā)表了一篇系統(tǒng)性綜述，全面回顧了近10年利用干細(xì)胞治療TBI的臨床試驗(yàn)案例。該分析涵蓋了11項(xiàng)研究、402名受試者的數(shù)據(jù)，為干細(xì)胞治療TBI的安全性和有效性提供了迄今為止最全面的證據(jù)支持。

創(chuàng)傷性腦損傷是由外部物理力量對大腦造成的損傷，可能導(dǎo)致永久性或暫時(shí)性神經(jīng)損傷，引發(fā)嚴(yán)重的身體、認(rèn)知和情感障礙。全球每年有約5000萬患者受到TBI困擾，它不僅導(dǎo)致高死亡率，更是造成長期殘疾的主要原因之一。

01 TBI的疾病負(fù)擔(dān)與治療挑戰(zhàn)

TBI根據(jù)病理生理學(xué)分為兩個(gè)階段：第一階段是機(jī)械損傷，發(fā)生在外力暴露時(shí)；第二階段在創(chuàng)傷事件發(fā)生后幾小時(shí)內(nèi)開始，是一系列分子和細(xì)胞事件，導(dǎo)致腦組織進(jìn)一步損傷（包括炎癥、壞死和細(xì)胞死亡）。

2016年全球數(shù)據(jù)顯示，急性TBI發(fā)病率近2700萬例，而腦外傷引起的慢性并發(fā)癥高達(dá)5550萬例。TBI嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來巨大負(fù)擔(dān)。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)無法再生或損傷后不會(huì)自我更新，但干細(xì)胞和神經(jīng)再生的相關(guān)研究逐漸改變了這一觀點(diǎn)。在TBI患者中，神經(jīng)功能的恢復(fù)主要取決于完整神經(jīng)元的代償以及神經(jīng)干細(xì)胞的分化和遷移。

02 干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性腦損傷的潛力與機(jī)制

干細(xì)胞治療TBI展現(xiàn)出多方面潛力：

多向分化潛力：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）能分化為多種細(xì)胞類型，包括神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，為受損組織提供直接的細(xì)胞補(bǔ)充和再生支持，促進(jìn)神經(jīng)結(jié)構(gòu)的重建。

免疫調(diào)節(jié)能力：它們具有低免疫原性，不易引起宿主排斥反應(yīng)，并能有效抑制炎癥反應(yīng)，減少神經(jīng)細(xì)胞死亡，并抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成。

旁分泌效應(yīng)：MSC分泌多種生物活性分子，如神經(jīng)營養(yǎng)因子、細(xì)胞因子和外泌體。這些外泌體攜帶著mRNA、miRNA等物質(zhì)，能促進(jìn)血管生成，抑制細(xì)胞凋亡，減少神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成，并刺激軸突再生。

多年來，人們一直認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)無法再生或損傷后不會(huì)自我更新，而干細(xì)胞和神經(jīng)再生的相關(guān)研究逐漸改變了這一觀點(diǎn)。在TBI患者中，神經(jīng)功能的恢復(fù)主要取決于完整神經(jīng)元的代償以及神經(jīng)干細(xì)胞的分化和遷移。因此，干細(xì)胞療法可能是促進(jìn)TBI患者神經(jīng)功能恢復(fù)一種有前途且新穎的方法。

03 近10年臨床研究概況

Saboori等人的綜述通過檢索Cochrane圖書館、Web of Science、SCOPUS、PubMed和Google Scholar等數(shù)據(jù)庫，最終納入11項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)的研究（2013年1月-2023年6月發(fā)表），總樣本量為402名受試者（249個(gè)干細(xì)胞移植病例和153個(gè)對照受試者），年齡范圍2-75歲，以中青年群體為主（圖1）。

所有納入研究均未報(bào)告嚴(yán)重不良事件，移植后臨床、放射學(xué)或生化標(biāo)志物均得到不同程度改善。

04 臨床試驗(yàn)中使用的干細(xì)胞類型

再生醫(yī)學(xué)使用的不同細(xì)胞類型中，一些細(xì)胞類型（例如間充質(zhì)干細(xì)胞）被廣泛使用，因?yàn)樗鼈円撰@得、易處理和易管理，不良事件和倫理問題幾乎沒有，且在臨床前或臨床研究中提供了更好結(jié)果。

綜述中發(fā)現(xiàn)最常用的細(xì)胞類型是：

• 改良的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞：1項(xiàng)研究應(yīng)用了同種異體修飾的BM-MSCs
• 骨髓單核細(xì)胞（BMMNCs）：7項(xiàng)研究應(yīng)用了自體BMMNCs
• 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）：2項(xiàng)研究應(yīng)用了同種異體UC-MSCs
• 神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）：1項(xiàng)研究應(yīng)用了自體NSCs

05 治療策略：移植途徑與細(xì)胞數(shù)量

目前干細(xì)胞移植常用的方式包括：鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)和病灶內(nèi)。該綜述中有5項(xiàng)研究采用了鞘內(nèi)移植；3項(xiàng)研究采用了靜脈注射；1項(xiàng)研究采用了鞘內(nèi)移植+靜脈給藥；1項(xiàng)研究采用病灶內(nèi)給藥；1項(xiàng)研究采用了動(dòng)脈（頸動(dòng)脈）+靜脈內(nèi)給藥。

關(guān)于移植細(xì)胞數(shù)量，結(jié)果并不一致，其中最少細(xì)胞數(shù)為2*10⁶/kg，最多細(xì)胞數(shù)為46*10⁶/kg。在11項(xiàng)研究中，移植1次細(xì)胞的有6項(xiàng)，移植2-4次細(xì)胞的有5項(xiàng)（表2）。

06 臨床療效與功能改善

多項(xiàng)臨床研究和案例報(bào)告表明，干細(xì)胞治療腦外傷具有顯著的效果。

一項(xiàng)針對6名TBI患者的研究發(fā)現(xiàn)，接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植后，患者多個(gè)方面獲得改善：

• FIM量表評分：6名患者的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知評分均顯著增加，其中認(rèn)知評分在術(shù)后1個(gè)月后提升明顯
• MAS評分：6名患者兩側(cè)評分均顯著下降，表明肌肉痙攣得到緩解
• MRC評分：6名患者肌肉力量量表評分左右值均普遍增加，反映出患者肌肉力量增強(qiáng)
• KPS評分：顯著提高，表明患者生活質(zhì)量得到改善

該研究采用三種途徑（鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)）和多次UC-MSCs移植，可靶向所需區(qū)域，與其他研究中單一靜脈移植相比，這種聯(lián)合方法更具優(yōu)勢。

06 臨床療效與功能改善

多項(xiàng)臨床研究和案例報(bào)告表明，干細(xì)胞治療腦外傷具有顯著的效果。

一項(xiàng)針對6名TBI患者的研究發(fā)現(xiàn)，接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植后，患者多個(gè)方面獲得改善：

• FIM量表評分：6名患者的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知評分均顯著增加，其中認(rèn)知評分在術(shù)后1個(gè)月后提升明顯
• MAS評分：6名患者兩側(cè)評分均顯著下降，表明肌肉痙攣得到緩解
• MRC評分：6名患者肌肉力量量表評分左右值均普遍增加，反映出患者肌肉力量增強(qiáng)
• KPS評分：顯著提高，表明患者生活質(zhì)量得到改善

該研究采用三種途徑（鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)）和多次UC-MSCs移植，可靶向所需區(qū)域，與其他研究中單一靜脈移植相比，這種聯(lián)合方法更具優(yōu)勢，詳細(xì)數(shù)據(jù)見表3。

總 結(jié)：干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性腦損傷已從理論探索逐步走向臨床實(shí)踐。近10年臨床研究表明，這一療法安全性良好，未見嚴(yán)重不良事件報(bào)告，且在改善神經(jīng)功能方面展現(xiàn)出顯著潛力。

隨著更大規(guī)模、設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)開展，以及干細(xì)胞技術(shù)的不斷創(chuàng)新，相信干細(xì)胞治療將為TBI患者帶來新的康復(fù)希望。

參考資料：

Masih Saboori、Ali Riazi、Mohammadreza Taji、Ghasem Yadegarfar. Traumatic brain injury and stem cell treatments: A review of recent 10 years clinical trials.Clinical Neurology and Neurosurgery 239 (2024) 108219.

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