由于多巴胺能和非多巴胺能神經(jīng)元系統(tǒng)的退化，帕金森病 (PD) 患者會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)和精神障礙。盡管它們可以暫時(shí)緩解癥狀，但目前的治療無(wú)法控制運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)改變或阻止疾病進(jìn)展。

人神經(jīng)細(xì)胞移植對(duì)帕金森病的4年有效性、安全性隨訪研究

2018年12月21日，Dr.愛(ài)德華多·利西加墨西哥總醫(yī)院在國(guó)際期刊《Cell transplantation》上發(fā)布了一篇《將人類(lèi)神經(jīng)祖細(xì)胞 (NPC) 移植到帕金森病患者的殼核中：病例系列研究、手術(shù)四年后的安全性和有效性》的研究結(jié)果。

為了探索改善PD狀況的新策略的安全性和可能的??運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)心理學(xué)益處，墨西哥總醫(yī)院設(shè)計(jì)了一個(gè)案例系列研究，用于將人類(lèi)神經(jīng)祖細(xì)胞 (NPC) 腦移植到一組8名中度PD患者。制造并表征了表達(dá)Oct-4和Sox-2的NPC系。使用立體定向手術(shù)，將NPC懸液雙側(cè)注射到患者的背殼核中。手術(shù)前給予環(huán)孢菌素A10天，然后持續(xù)1個(gè)月。神經(jīng)科，在術(shù)前、術(shù)后1、2和4年進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)和腦成像評(píng)估。八名患者中有七名完成了4年的隨訪。該程序被證明是安全的，沒(méi)有針對(duì)移植的免疫反應(yīng)，也沒(méi)有副作用。

細(xì)胞移植一年后，完成研究的7名患者中只有一名患者表現(xiàn)出不同程度的運(yùn)動(dòng)改善，其中5名患者對(duì)藥物的反應(yīng)更好。PET成像顯示中腦多巴胺能活性增強(qiáng)的趨勢(shì)。根據(jù)他們的4年評(píng)估，改進(jìn)有所減少，但仍?xún)?yōu)于基線。在移植后4年，我們報(bào)告未分化的NPC可以通過(guò)立體定向安全地輸送到PD患者的兩個(gè)殼核，而不會(huì)造成不良影響。在6/7的OFF患者中觀察到UPDRSIII的改善。PET功能掃描表明增強(qiáng)的殼核多巴胺能神經(jīng)傳遞可能與改善的運(yùn)動(dòng)功能和對(duì)左旋多巴的更好反應(yīng)相關(guān)。患者的神經(jīng)心理評(píng)分不受移植的影響。

試驗(yàn)注冊(cè)：用于治療帕金森病的胎兒干細(xì)胞 患者的神經(jīng)心理評(píng)分不受移植的影響。

具體結(jié)果

安全問(wèn)題：干預(yù)、致瘤性和免疫原性

干預(yù)：患者住院期間平安無(wú)事。無(wú)論是開(kāi)顱手術(shù)還是將NPC立體定向移植到患者的殼核，在手術(shù)過(guò)程中或手術(shù)后30天內(nèi)均未出現(xiàn)任何并發(fā)癥；接下來(lái)的4年手術(shù)后也很順利。

致瘤性：使用MRI，在手術(shù)后4年時(shí)，沒(méi)有在任何移植患者的大腦中發(fā)現(xiàn)腫瘤。

免疫原性：在血清學(xué)測(cè)定中，在P7中觀察到基線時(shí)NPC特異性抗體反應(yīng)百分比最高，為12%。大多數(shù)患者在植入后1個(gè)月（服用免疫抑制劑時(shí)）和6個(gè)月（停用免疫抑制劑時(shí)）表現(xiàn)出相似或較低水平的反應(yīng)，沒(méi)有超過(guò)12%（圖1A）。在細(xì)胞毒性測(cè)定中，給定時(shí)間段的三個(gè)值中的最高值用于評(píng)分。觀察到的最高基線是P1 (23%)。在1個(gè)月或6個(gè)月的隨訪中，沒(méi)有患者超過(guò)23%的基線（圖1B）。

神經(jīng)性能

表2給出了患者在UPDRS上的神經(jīng)學(xué)表現(xiàn)評(píng)分。在手術(shù)后的第一年，患者的UPDRSII、III和 IV 評(píng)分顯示其OFF和ON條件下的神經(jīng)功能有所改善。運(yùn)動(dòng)功能檢查顯示改善 (UPDRSIII)，并且他們與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的日常生活活動(dòng)也得到改善 (UPDRS II)。與情緒和行為相關(guān)的非運(yùn)動(dòng)日常生活體驗(yàn)，如UPDRSI所評(píng)定（表2), 受到手術(shù)的影響不均，并顯示出微小的變化或保持不變, 但有兩個(gè)例外情況顯示反應(yīng)不佳 (P2和P5)。從患者術(shù)后2年評(píng)估的UPDRSII、III和IV評(píng)分來(lái)看，神經(jīng)功能明顯喪失，但仍略好于基線時(shí)的評(píng)分。

UPDRS-I（日常生活的非運(yùn)動(dòng)體驗(yàn)：心理、行為和情緒），評(píng)分 0–16；UPDRS-II（日常生活運(yùn)動(dòng)體驗(yàn)表現(xiàn)），評(píng)分0-52；UPDRS-III（運(yùn)動(dòng)功能檢查），評(píng)分 0–108；UPDRS-IV（對(duì)藥物和干預(yù)反應(yīng)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥——運(yùn)動(dòng)障礙、波動(dòng)和肌張力障礙），評(píng)分 0-23。較低的分?jǐn)?shù)表示所有 UPDRS (I-IV) 都有改進(jìn)。除 P1 外，UPDRS III 的所有評(píng)分均在手術(shù)后 4 年有所改善。與基線和手術(shù)后第二年相比，P2 和 P7 表現(xiàn)出改善。P3、P4、P5和P6顯示術(shù)后 4 年對(duì)藥物的反應(yīng)有所改善 (UPDRS IV)。P2、P4、P5、P6 和 P7 顯示日常生活活動(dòng)有所改善 (UPDRS II)。

與基線相比，第4年患者1、4、5 和6降低了他們的左旋多巴當(dāng)量日劑量 (LEDD)。在患者3和7中，第4年LEDD增加，而患者2與基線相比保持不變（表3）。在第四年，除患者1外，所有患者在接受UPDRSIIIOFF后均比基線有所改善（圖4），而患者2、6和7與基線和手術(shù)后第二年相比均有所改善?；颊?和7在與基線相比保持改善的同時(shí)，到第四年逆轉(zhuǎn)了在手術(shù)后第一年和第二年觀察到的一定程度的惡化。

在他們的1年、2年和4年評(píng)估中，患者在Hoehn&Yahr量表（表4）上的分期以及在Schwab和England量表上的評(píng)級(jí)（表4）僅顯示出微小的變化，除了P1，誰(shuí)的分?jǐn)?shù)明顯變差了。

神經(jīng)心理結(jié)果

神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分如表5所示。在基線時(shí)，所有患者的認(rèn)知表現(xiàn)均正常，但P3除外，其表現(xiàn)受到輕微影響。手術(shù)后，他們?cè)谛g(shù)后1、2和4年的認(rèn)知評(píng)估對(duì)所有患者都令人滿(mǎn)意，并且僅顯示出微小的變化（如果有的話）。關(guān)于他們的情感評(píng)估，在整個(gè)4年的術(shù)后研究期間，患者只有輕微的抑郁（患者2顯示中等評(píng)分），但確實(shí)表現(xiàn)出輕度至重度的焦慮水平，大多數(shù)患者在手術(shù)后保持不變，除了例外患者P5和P6似乎有所改善，而患者P7的焦慮從基線時(shí)的輕度變?yōu)閲?yán)重2年，并在手術(shù)后4年減少回輕度。

磁共振成像

移植患者的代表性腦部 MR 圖像

如圖2所示。細(xì)胞植入的位點(diǎn)和軌跡路徑如圖 1 和 2 所示。分別參見(jiàn)圖 2A 和 2B。在1、2和4年隨訪的幾個(gè)針跡結(jié)束時(shí)，在 T2 加權(quán)圖像上識(shí)別出小簇低信號(hào)。在 P4 的年度 MRI 監(jiān)測(cè)中，在右側(cè)殼核（圖2C）中觀察到強(qiáng)大的移植物生長(zhǎng)，沒(méi)有大腦結(jié)構(gòu)的異常。未顯示腫瘤形成的證據(jù)。

討論

手術(shù)后4年，7名患者中有6名患者的UPDRSIII評(píng)分與基線相比有所改善，這一事實(shí)使我們能夠表明NPC可以阻止或逆轉(zhuǎn)PD的進(jìn)展。與第一年結(jié)果相比，手術(shù)后2年出現(xiàn)一定程度的惡化，可以解釋為效果減弱的跡象。然而，與第一年相比，第二年的惡化在第四年發(fā)生逆轉(zhuǎn)，這表明NPC的恢復(fù)機(jī)制需要更長(zhǎng)的時(shí)間才能充分發(fā)揮其潛力。

結(jié)論

干預(yù)似乎是安全的。在移植后4年，我們現(xiàn)在可以報(bào)告未分化的人神經(jīng)祖細(xì)胞可以通過(guò)雙側(cè)立體定向輸送到中度至重度帕金森病患者的殼核，沒(méi)有任何因手術(shù)引起的并發(fā)癥。沒(méi)有患者表現(xiàn)出不良的運(yùn)動(dòng)障礙（運(yùn)動(dòng)障礙）、腫瘤形成或任何可檢測(cè)到的對(duì)移植細(xì)胞的免疫反應(yīng)。在七分之六的案例中，該程序改善了運(yùn)動(dòng)功能，并對(duì)L-DOPA 產(chǎn)生了更好的反應(yīng)（特別是在一個(gè)值得注意的案例中）。

鑒于帕金森病是一種進(jìn)行性疾病，4年的數(shù)據(jù)表明，至少人神經(jīng)祖細(xì)胞能夠阻止或減緩人們期望在這個(gè)時(shí)間跨度內(nèi)看到的運(yùn)動(dòng)退化?；颊叩腜ET功能掃描表明，他們的改善可能至少在某些情況下可歸因于增強(qiáng)的殼核多巴胺能神經(jīng)傳遞?；颊吡钊藵M(mǎn)意的術(shù)前神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分不受移植的影響。此處報(bào)告的令人鼓舞的結(jié)果值得進(jìn)一步的對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在進(jìn)一步測(cè)試殼核內(nèi)移植細(xì)胞培養(yǎng)制造的未分化人神經(jīng)祖細(xì)胞治療帕金森病的安全性和有效性。