移植物抗宿主病(GVHD)是造血干細(xì)胞移植(HSCT)后最常見的并發(fā)癥之一。臨床數(shù)據(jù)顯示，急性GVHD（aGVHD）的發(fā)病率約為40%~50%，而慢性GVHD（cGVHD）的發(fā)生率更高，可達(dá)50%~60%。 這類并發(fā)癥不僅嚴(yán)重影響患者生存率，也大大降低了生活質(zhì)量。

目前常見的GVHD預(yù)防方式，是在造血干細(xì)胞移植的同時(shí)聯(lián)合使用免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺（PTCy）和抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）。但此類方案往往存在劑量依賴性副作用，可能帶來器官功能損傷、感染風(fēng)險(xiǎn)增加以及復(fù)發(fā)率上升等問題。

為尋找更安全有效的cGVHD預(yù)防策略，科研團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-IIR-16007806）。研究聚焦于單倍體造血干細(xì)胞移植（haplo-HSCT）后，通過在第45天和第100天分別重復(fù)輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），觀察其在降低慢性GVHD發(fā)生率方面的作用。

相關(guān)研究成果已發(fā)表于《JAMA Oncology》，為干細(xì)胞在GVHD預(yù)防中的臨床應(yīng)用提供了新的證據(jù)。^[1]

方 法：該試驗(yàn)經(jīng)中國(guó)中西部5家大學(xué)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和參與者知情同意后，納入了148例患者，隨機(jī)分配到MSCs組(n=74)或?qū)φ战M(n=74)，年齡中位數(shù)28歲，男性90例，女性58例，停止治療的最常見原因是白血病復(fù)發(fā)。MSCs組每2周進(jìn)行一次MSCs治療（細(xì)胞數(shù)：1*10⁶細(xì)胞/kg），每例患者共輸注4次，對(duì)照組則接受定期預(yù)防性治療。

結(jié)果：

1.嚴(yán)重cGVHD和cGVHD發(fā)病率分析：MSCs組嚴(yán)重cGVHD預(yù)估2年累積發(fā)病率5.4%（95%CI，1.8%-14.0%），對(duì)照組17.4%（95%CI，10.1%-28.5%），風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為0.29（95%CI，0.10-0.88,圖2A）。

MSCs組cGVHD預(yù)估2年累積發(fā)病率15.8%（95%CI，8.6%-26.6%），對(duì)照組26.2%（95%CI，16.8%-37.9%），HR為0.57（95%CI，0.33-0.98,圖2B）。 

2.急性GVHD發(fā)病率分析：MSCs組共有11例患者（14.9%;95%CI，8.5%-24.7%）發(fā)生II-IV aGVHD，對(duì)照組24例患者（32.4%;95%CI，22.9%-43.7%）發(fā)生II-IV aGVHD。

MSCs組III級(jí)-IV級(jí)aGVHD發(fā)生率顯著降低，為2.7%（95% CI，0.5%-9.3%），對(duì)照組為13.5%（95%CI，7.5%-23.1%）。在II-IV級(jí)aGVHD和III-IV級(jí)aGVHD中，MSCs組累積發(fā)病曲線低于對(duì)照組（圖3A.圖3B）。

3.無復(fù)發(fā)生存率（GRFS）：MSCs組預(yù)估2年GRFS為59.5%（95% CI，48.1%-69.9%），對(duì)照組為26.2%（95% CI，17.6%- 37.2%），HR為0.62（95 % CI，0.39-0.98,圖4A）。盡管兩之間沒有顯著差異，但MSCs組患者的OS曲線有潛在改善（圖4B）。此外，MSCs組沒有出現(xiàn)cGVHD相關(guān)死亡病例，而對(duì)照組有5例患者死于cGVHD相關(guān)并發(fā)癥。此外，MSCs組中有嚴(yán)重出血性膀胱炎的患者癥狀得到明顯改善。

4.不良反應(yīng)(AE)分析：MSCs組所有級(jí)別AE總體發(fā)生率為82.4%（95% CI，72.2%-89.4%），對(duì)照組發(fā)生率為87.8%（95% CI，78.5%-93.5%）。

MSCs組嚴(yán)重AE發(fā)生率為44.6%（95% CI，33.8%-55.9%），對(duì)照組為59.5%（95% CI，48.1%-69.9%）。沒有觀察到與MSCs輸注相關(guān)AE。

總 結(jié)：在這項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，單倍體HSCT后45天輸注4次MSCs可降低嚴(yán)重cGVHD 發(fā)生率并改善GRFS，該研究結(jié)果表明，重復(fù)輸注MSCs可能是治療cGVHD的合適策略。

由于MSCs積極特性和安全性，未來MSCs可以與其它GVHD預(yù)防方案聯(lián)合研究，以進(jìn)一步降低單倍體HSCT后GVHD發(fā)生率。

參考資料：

[1]Ruihao Huang, MD; Ting Chen, MD; Sanbin Wang, MD; Jishi Wang, MD; Yi Su, MD; Jing Liu, MD; Yanqi Zhang, PhD; Xiangyu Ma, PhD;Qin Wen, MD; Peiyan Kong, MD; Cheng Zhang, MD; Lei Gao, MD; Jiang F. Zhong, PhD; Li Gao, MD; Xi Zhang, MD, PhD.Mesenchymal Stem Cells for Prophylaxis of Chronic Graft-vs-Host Disease After Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplant An Open-Label Randomized Clinical Trial.JAMA Oncology February 2024 Volume 10, Number 2.

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