這些特性使MSC-EVs成為臨床治療NDDs極具前景的、更可行的選擇。

干細胞外泌體的抗炎機制

1、細胞外囊泡在免疫調(diào)節(jié)中的作用

免疫細胞來源EVs的雙向促炎作用：免疫細胞來源的外泌體（IEX）在免疫調(diào)節(jié)中扮演著雙向調(diào)控角色，其功能受親本細胞類型和狀態(tài)的影響。小膠質(zhì)細胞激活后可展現(xiàn)促炎或抗炎效應(yīng)，并通過影響星形膠質(zhì)細胞功能，進而調(diào)控神經(jīng)元的生存和生長。在高血壓等病理狀態(tài)下，巨噬細胞釋放富含促炎因子的EV，同時miR-17水平下降，激活NLRP3炎癥小體，形成炎癥正反饋，加劇免疫反應(yīng)。

干細胞與調(diào)節(jié)性T細胞來源EVs的抗炎與免疫調(diào)節(jié)：相比之下，間充質(zhì)干細胞來源的外泌體（MSC-EVs）表現(xiàn)出顯著的抗炎與免疫調(diào)節(jié)能力。它們可促進調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）分化、抑制Th17細胞活性，并調(diào)控樹突狀細胞（DC）信號通路。基因工程改造的MSC-EVs，如過表達miR-540-3p的EVs，能夠抑制CD74/NF-κB軸，降低IL-1β和IFN-γ等炎癥因子，同時增強IL-10和TGF-β1等抗炎因子，從而減輕炎癥損傷。

此外，Treg來源的EVs也可遞送生物活性分子（如DMF）至靶組織細胞，如角質(zhì)形成細胞，發(fā)揮局部免疫抑制和誘導(dǎo)免疫耐受的功能。綜上所述，干細胞EVs作為天然納米載體，不僅具備靶向性和工程化潛力，還能根據(jù)疾病環(huán)境調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，展現(xiàn)出廣泛的治療前景和靈活的功能適應(yīng)性。

2、細胞外囊泡對促炎細胞因子的抑制

間充質(zhì)干細胞來源的細胞外囊泡（MSC-EVs）在抑制促炎細胞因子方面表現(xiàn)出顯著的免疫調(diào)節(jié)作用。

研究表明，MSC-EVs可抑制神經(jīng)炎癥小鼠模型中小膠質(zhì)細胞的活化，降低TNF-α和IL-6等炎癥因子的水平，并在阿爾茨海默病等慢性神經(jīng)退行性疾病模型中減少炎癥反應(yīng)。此外，通過外源性刺激（如IFN-γ）可增強MSCs的免疫抑制特性，提升其分泌的EVs的抗炎潛力，其中IDO的上調(diào)被認為是關(guān)鍵機制之一。

MSC-EVs的抗炎效果還可能通過其攜帶的microRNA實現(xiàn)。例如，miR-133-3p可通過抑制PP2A/NF-κB通路，減少炎性因子的表達。同時，炎癥刺激會影響EVs內(nèi)miRNA的選擇性加載，如FMR1蛋白參與的調(diào)控機制所示。EVs還可通過阻斷NLRP3炎癥小體的組裝，抑制caspase-1激活和IL-1β成熟，從而減輕炎癥反應(yīng)。

這些機制顯示出EVs在不同炎癥階段可發(fā)揮多層次、動態(tài)的調(diào)控作用，為其在炎癥相關(guān)疾病中的應(yīng)用提供了理論支持。

3、細胞外囊泡介導(dǎo)通訊的機制與免疫調(diào)節(jié)作用

細胞外囊泡（EVs）是細胞間通訊的關(guān)鍵介質(zhì)，對于協(xié)調(diào)細胞反應(yīng)和維持組織穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。EVs可將生物活性分子從供體細胞轉(zhuǎn)移至受體細胞，該過程可通過直接細胞接觸或細胞間隙實現(xiàn)。當EVs與靶細胞結(jié)合后，其攜帶的分子可被釋放并影響靶細胞功能。

例如，干細胞EVs中的微小RNA（miRNAs）能夠調(diào)控靶細胞內(nèi)的基因表達，從而影響細胞的增殖與分化。在免疫調(diào)節(jié)方面，miRNAs對樹突狀細胞（DCs）的發(fā)育和功能起著至關(guān)重要的作用。研究表明，miRNAs能影響DCs的成熟、遷移和抗原呈遞，進而調(diào)控免疫反應(yīng)的強度和性質(zhì)。

miRNA在神經(jīng)修復(fù)中的調(diào)控功能：miRNAs不僅獨立調(diào)控基因表達，還通過與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相互作用來調(diào)節(jié)外周細胞功能。在外周神經(jīng)損傷的響應(yīng)中，miRNAs的表達模式發(fā)生改變，并調(diào)控與神經(jīng)保護和再生相關(guān)的信號通路。這表明miRNAs在外周神經(jīng)的修復(fù)和再生過程中扮演著關(guān)鍵角色。

干細胞外泌體治療神經(jīng)退行性疾病中的臨床應(yīng)用進展

干細胞EVs在NDDs中的臨床轉(zhuǎn)化研究已取得多維突破，多項臨床試驗（多數(shù)處于I/II期）聚焦于AD、PD、ALS和MS等疾病，并顯示出改善癥狀和功能的潛力（如表1，表2、表3、表4所示）：

干細胞外泌體治療阿爾茨海默病，改善認知和自我護理能力：在2023年，一項涉及同種異體人脂肪間充質(zhì)基質(zhì)細胞衍生的外泌體對輕度至中度阿爾茨海默病患者的臨床安全性和有效性：一項I/II期臨床試驗中，經(jīng)鼻給藥MSC-EVs治療明顯改善了患者的認知功能。

通過蒙特利爾認知評估量表（MoCA）和簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評估顯示，治療組患者的認知功能得到顯著改善，日常生活能力也有所提高，穿衣、進食等活動能力增強，提示干細胞胞外囊泡治療有助于改善AD患者的認知和自我護理能力。

干細胞外泌體治療帕金森病，改善運動功能：2024年，以中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第921醫(yī)院為主導(dǎo)的機構(gòu)進行了一項“TGF-β1介導(dǎo)缺氧預(yù)處理的嗅黏膜間充質(zhì)干細胞改善帕金森病模型和患者的神經(jīng)功能恢復(fù)”的臨床研究。

嗅黏膜來源外泌體（hOM-Exos）缺氧預(yù)處理治療可顯著降低PD患者的統(tǒng)一帕金森病評分量表（UPDRS）評分，提示運動功能改善。

研究結(jié)果有力地證明了TGF-β1參與介導(dǎo)hOM-MSCs對帕金森?。≒D）神經(jīng)功能恢復(fù)的有益作用。hOM-MSCs的治療和預(yù)防可能是一種有前景且有效的帕金森病神經(jīng)保護策略。此外，TGF-β1可以單獨使用或與hOM-MSCs聯(lián)合用于治療帕金森病。

漸凍癥新突破：賽萊拉開啟干細胞外泌體臨床試驗，與漸凍癥斗士蔡磊共話新進展

2024年，賽萊拉干細胞創(chuàng)始人陳海佳博士與首席科學(xué)家蘇國輝院士再度探訪漸凍癥斗士蔡磊，透露了干細胞外泌體治療漸凍癥即將開展臨床試驗的消息。

這意味著該治療方法在經(jīng)過前期的實驗室研究后，已經(jīng)取得了初步的成果，并準備進入臨床階段進行進一步驗證。

干細胞外泌體阻止疾病進展并促進多發(fā)性硬化癥 (MS) 患者髓鞘再生：2024年，國際分子科學(xué)雜志發(fā)表了一項關(guān)于“間充質(zhì)干細胞外泌體在多發(fā)性硬化癥中的治療潛力”的研究文章。

臨床研究結(jié)果表明：MSCs外泌體有望成為一種有效治療MS相關(guān)小膠質(zhì)細胞激活和促進神經(jīng)再生的療法。臨床轉(zhuǎn)化的第一步可能是在MS患者中測試經(jīng)鼻給藥的外泌體，以靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性先天性炎癥。

多項臨床試驗證實，干細胞EVs療法可以增強患者的運動功能和生活質(zhì)量，標志著EVs治療從癥狀控制到功能重塑的范式轉(zhuǎn)變。

干細胞外泌體的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)

干細胞EVs在治療NDDs方面具有兩方面的顯著優(yōu)勢。

卓越的生物遞送與靶向能力：干細胞來源的細胞外囊泡（EVs）在治療神經(jīng)退行性疾病（NDDs）中展現(xiàn)出獨特的遞送優(yōu)勢。其脂質(zhì)雙層膜結(jié)構(gòu)有效保護內(nèi)部貨物（如miRNA、酶）免受血液中核酸酶和蛋白酶的降解，顯著延長循環(huán)半衰期，而游離抗炎因子（如IL-10）則易被快速清除。更重要的是，EVs能通過受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用穿透血腦屏障（BBB），這是大多數(shù)抗炎蛋白（包括抗體）無法實現(xiàn)的。

此外，EVs表面分子（如整合素）使其能感知病理組織的炎癥信號，并通過生物識別機制主動靶向損傷部位，這種精準的趨向性是自由分子療法難以企及的。

多效性的治療機制：雙向免疫調(diào)節(jié)（調(diào)控TLR/NF-κB, Th17/Treg平衡）、提供神經(jīng)營養(yǎng)支持（促進神經(jīng)元存活、降低凋亡）、激活神經(jīng)再生相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（如Sox2/Pax6）、促進髓鞘修復(fù)（工程化改造如調(diào)控Notch信號可提升少突膠質(zhì)細胞分化效率）。這些機制協(xié)同對抗NDDs的復(fù)雜病理。

這些綜合作用機制協(xié)同對抗NDDs的復(fù)雜病理。最后，EVs固有的低免疫原性以及大規(guī)模生產(chǎn)的潛力，使其成為神經(jīng)修復(fù)領(lǐng)域極具前景的臨床轉(zhuǎn)化載體。

干細胞外泌體面臨的挑戰(zhàn)性有哪些

干細胞外泌體（EVs）在臨床應(yīng)用中面臨多個技術(shù)挑戰(zhàn)。

首先，在分離純化過程中易發(fā)生交叉污染，現(xiàn)有方法難以完全去除其他細胞成分，導(dǎo)致純度不足和功能不穩(wěn)定。此外，EVs在體內(nèi)的非特異性分布也可能引發(fā)脫靶效應(yīng)，不同給藥方式對靶向性和蓄積風險影響各異，尚需根據(jù)疾病類型和治療目標選擇最合適的策略。盡管有如CD47等分子可延長其體內(nèi)循環(huán)時間，但整體靶向效率仍有待提高。

其次，EVs內(nèi)部成分復(fù)雜，與宿主細胞間的相互作用機制尚不明確，增加了治療設(shè)計與標準化的難度。當前在EVs的制備、儲存及應(yīng)用方面缺乏統(tǒng)一標準和操作規(guī)范，造成不同研究結(jié)果間差異較大，限制了其在臨床中的可重復(fù)性和推廣性。

因此，建立標準化體系并深入研究其作用機制，是推動干細胞EVs療法臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。

結(jié)語

當前治療潛力與技術(shù)優(yōu)化方向：

干細胞來源的胞外囊泡（EVs）憑借其穿透血腦屏障的能力及多重調(diào)控特性，已成為NDDs治療的新興策略。研究證實，EVs通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)（如抑制神經(jīng)炎癥）、降低氧化應(yīng)激、增強神經(jīng)保護及優(yōu)化細胞代謝等多機制協(xié)同緩解疾病進展。這些發(fā)現(xiàn)不僅深化了對神經(jīng)炎癥復(fù)雜性的理解，更為創(chuàng)新療法奠定基礎(chǔ)。當前技術(shù)優(yōu)化聚焦三大方向：

• 標準化與精準遞送：建立EVs分離/表征的統(tǒng)一標準以確保治療一致性，同時通過基因編輯優(yōu)化MSC-EVs貨物組成，結(jié)合生物材料工程增強靶向性；
• 診療一體化應(yīng)用：縱向監(jiān)測患者體液（血清、腦脊液）中EVs的炎癥因子譜，開發(fā)動態(tài)療效預(yù)測生物標志物；
• 聯(lián)合治療增效：探索EVs與現(xiàn)有藥物的協(xié)同整合，突破單藥療效局限。

未來突破路徑與治療范式轉(zhuǎn)型

未來研究需優(yōu)先解析EVs介導(dǎo)神經(jīng)炎癥調(diào)控、神經(jīng)元保護與再生修復(fù)的分子機制（如精準信號通路識別），以指導(dǎo)靶向干預(yù)。同時，探索EVs與前沿技術(shù)的多維整合：

• 工程化創(chuàng)新：設(shè)計攜帶特定神經(jīng)修復(fù)因子的工程化EVs；
• 交叉技術(shù)融合：結(jié)合腦機接口實現(xiàn)神經(jīng)環(huán)路重塑，或聯(lián)合腦類器官移植促進神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重建。

這些突破將推動NDDs治療從延緩疾病進展向功能性治愈的范式轉(zhuǎn)變，最終跨越傳統(tǒng)治療邊界。

參考資料：主要文獻來源前沿衰老神經(jīng)科學(xué)

[1]:Yu M, Ma H, Lai X, Wu J, Shen M, Yan J. Stem cell extracellular vesicles: a new dawn for anti-inflammatory treatment of neurodegenerative diseases. Front Aging Neurosci. 2025 Jul 11;17:1592578. doi: 10.3389/fnagi.2025.1592578. PMID: 40717894; PMCID: PMC12289688.

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