這些特性使MSC-EVs成為臨床治療NDDs極具前景的、更可行的選擇。

干細(xì)胞外泌體的抗炎機(jī)制

1、細(xì)胞外囊泡在免疫調(diào)節(jié)中的作用

免疫細(xì)胞來(lái)源EVs的雙向促炎作用：免疫細(xì)胞來(lái)源的外泌體（IEX）在免疫調(diào)節(jié)中扮演著雙向調(diào)控角色，其功能受親本細(xì)胞類型和狀態(tài)的影響。小膠質(zhì)細(xì)胞激活后可展現(xiàn)促炎或抗炎效應(yīng)，并通過(guò)影響星形膠質(zhì)細(xì)胞功能，進(jìn)而調(diào)控神經(jīng)元的生存和生長(zhǎng)。在高血壓等病理狀態(tài)下，巨噬細(xì)胞釋放富含促炎因子的EV，同時(shí)miR-17水平下降，激活NLRP3炎癥小體，形成炎癥正反饋，加劇免疫反應(yīng)。

干細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來(lái)源EVs的抗炎與免疫調(diào)節(jié)：相比之下，間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體（MSC-EVs）表現(xiàn)出顯著的抗炎與免疫調(diào)節(jié)能力。它們可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）分化、抑制Th17細(xì)胞活性，并調(diào)控樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）信號(hào)通路。基因工程改造的MSC-EVs，如過(guò)表達(dá)miR-540-3p的EVs，能夠抑制CD74/NF-κB軸，降低IL-1β和IFN-γ等炎癥因子，同時(shí)增強(qiáng)IL-10和TGF-β1等抗炎因子，從而減輕炎癥損傷。

此外，Treg來(lái)源的EVs也可遞送生物活性分子（如DMF）至靶組織細(xì)胞，如角質(zhì)形成細(xì)胞，發(fā)揮局部免疫抑制和誘導(dǎo)免疫耐受的功能。綜上所述，干細(xì)胞EVs作為天然納米載體，不僅具備靶向性和工程化潛力，還能根據(jù)疾病環(huán)境調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，展現(xiàn)出廣泛的治療前景和靈活的功能適應(yīng)性。

2、細(xì)胞外囊泡對(duì)促炎細(xì)胞因子的抑制

間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡（MSC-EVs）在抑制促炎細(xì)胞因子方面表現(xiàn)出顯著的免疫調(diào)節(jié)作用。

研究表明，MSC-EVs可抑制神經(jīng)炎癥小鼠模型中小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，降低TNF-α和IL-6等炎癥因子的水平，并在阿爾茨海默病等慢性神經(jīng)退行性疾病模型中減少炎癥反應(yīng)。此外，通過(guò)外源性刺激（如IFN-γ）可增強(qiáng)MSCs的免疫抑制特性，提升其分泌的EVs的抗炎潛力，其中IDO的上調(diào)被認(rèn)為是關(guān)鍵機(jī)制之一。

MSC-EVs的抗炎效果還可能通過(guò)其攜帶的microRNA實(shí)現(xiàn)。例如，miR-133-3p可通過(guò)抑制PP2A/NF-κB通路，減少炎性因子的表達(dá)。同時(shí)，炎癥刺激會(huì)影響EVs內(nèi)miRNA的選擇性加載，如FMR1蛋白參與的調(diào)控機(jī)制所示。EVs還可通過(guò)阻斷NLRP3炎癥小體的組裝，抑制caspase-1激活和IL-1β成熟，從而減輕炎癥反應(yīng)。

這些機(jī)制顯示出EVs在不同炎癥階段可發(fā)揮多層次、動(dòng)態(tài)的調(diào)控作用，為其在炎癥相關(guān)疾病中的應(yīng)用提供了理論支持。

3、細(xì)胞外囊泡介導(dǎo)通訊的機(jī)制與免疫調(diào)節(jié)作用

細(xì)胞外囊泡（EVs）是細(xì)胞間通訊的關(guān)鍵介質(zhì)，對(duì)于協(xié)調(diào)細(xì)胞反應(yīng)和維持組織穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。EVs可將生物活性分子從供體細(xì)胞轉(zhuǎn)移至受體細(xì)胞，該過(guò)程可通過(guò)直接細(xì)胞接觸或細(xì)胞間隙實(shí)現(xiàn)。當(dāng)EVs與靶細(xì)胞結(jié)合后，其攜帶的分子可被釋放并影響靶細(xì)胞功能。

例如，干細(xì)胞EVs中的微小RNA（miRNAs）能夠調(diào)控靶細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)，從而影響細(xì)胞的增殖與分化。在免疫調(diào)節(jié)方面，miRNAs對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）的發(fā)育和功能起著至關(guān)重要的作用。研究表明，miRNAs能影響DCs的成熟、遷移和抗原呈遞，進(jìn)而調(diào)控免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和性質(zhì)。

miRNA在神經(jīng)修復(fù)中的調(diào)控功能：miRNAs不僅獨(dú)立調(diào)控基因表達(dá)，還通過(guò)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相互作用來(lái)調(diào)節(jié)外周細(xì)胞功能。在外周神經(jīng)損傷的響應(yīng)中，miRNAs的表達(dá)模式發(fā)生改變，并調(diào)控與神經(jīng)保護(hù)和再生相關(guān)的信號(hào)通路。這表明miRNAs在外周神經(jīng)的修復(fù)和再生過(guò)程中扮演著關(guān)鍵角色。

干細(xì)胞外泌體治療神經(jīng)退行性疾病中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

干細(xì)胞EVs在NDDs中的臨床轉(zhuǎn)化研究已取得多維突破，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)（多數(shù)處于I/II期）聚焦于AD、PD、ALS和MS等疾病，并顯示出改善癥狀和功能的潛力（如表1，表2、表3、表4所示）：

干細(xì)胞外泌體治療阿爾茨海默病，改善認(rèn)知和自我護(hù)理能力：在2023年，一項(xiàng)涉及同種異體人脂肪間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞衍生的外泌體對(duì)輕度至中度阿爾茨海默病患者的臨床安全性和有效性：一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)中，經(jīng)鼻給藥MSC-EVs治療明顯改善了患者的認(rèn)知功能。

通過(guò)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)估顯示，治療組患者的認(rèn)知功能得到顯著改善，日常生活能力也有所提高，穿衣、進(jìn)食等活動(dòng)能力增強(qiáng)，提示干細(xì)胞胞外囊泡治療有助于改善AD患者的認(rèn)知和自我護(hù)理能力。

干細(xì)胞外泌體治療帕金森病，改善運(yùn)動(dòng)功能：2024年，以中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第921醫(yī)院為主導(dǎo)的機(jī)構(gòu)進(jìn)行了一項(xiàng)“TGF-β1介導(dǎo)缺氧預(yù)處理的嗅黏膜間充質(zhì)干細(xì)胞改善帕金森病模型和患者的神經(jīng)功能恢復(fù)”的臨床研究。

嗅黏膜來(lái)源外泌體（hOM-Exos）缺氧預(yù)處理治療可顯著降低PD患者的統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表（UPDRS）評(píng)分，提示運(yùn)動(dòng)功能改善。

研究結(jié)果有力地證明了TGF-β1參與介導(dǎo)hOM-MSCs對(duì)帕金森?。≒D）神經(jīng)功能恢復(fù)的有益作用。hOM-MSCs的治療和預(yù)防可能是一種有前景且有效的帕金森病神經(jīng)保護(hù)策略。此外，TGF-β1可以單獨(dú)使用或與hOM-MSCs聯(lián)合用于治療帕金森病。

漸凍癥新突破：賽萊拉開(kāi)啟干細(xì)胞外泌體臨床試驗(yàn)，與漸凍癥斗士蔡磊共話新進(jìn)展

2024年，賽萊拉干細(xì)胞創(chuàng)始人陳海佳博士與首席科學(xué)家蘇國(guó)輝院士再度探訪漸凍癥斗士蔡磊，透露了干細(xì)胞外泌體治療漸凍癥即將開(kāi)展臨床試驗(yàn)的消息。

這意味著該治療方法在經(jīng)過(guò)前期的實(shí)驗(yàn)室研究后，已經(jīng)取得了初步的成果，并準(zhǔn)備進(jìn)入臨床階段進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

干細(xì)胞外泌體阻止疾病進(jìn)展并促進(jìn)多發(fā)性硬化癥 (MS) 患者髓鞘再生：2024年，國(guó)際分子科學(xué)雜志發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于“間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在多發(fā)性硬化癥中的治療潛力”的研究文章。

臨床研究結(jié)果表明：MSCs外泌體有望成為一種有效治療MS相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞激活和促進(jìn)神經(jīng)再生的療法。臨床轉(zhuǎn)化的第一步可能是在MS患者中測(cè)試經(jīng)鼻給藥的外泌體，以靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性先天性炎癥。

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，干細(xì)胞EVs療法可以增強(qiáng)患者的運(yùn)動(dòng)功能和生活質(zhì)量，標(biāo)志著EVs治療從癥狀控制到功能重塑的范式轉(zhuǎn)變。

干細(xì)胞外泌體的優(yōu)勢(shì)與挑戰(zhàn)

干細(xì)胞EVs在治療NDDs方面具有兩方面的顯著優(yōu)勢(shì)。

卓越的生物遞送與靶向能力：干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡（EVs）在治療神經(jīng)退行性疾病（NDDs）中展現(xiàn)出獨(dú)特的遞送優(yōu)勢(shì)。其脂質(zhì)雙層膜結(jié)構(gòu)有效保護(hù)內(nèi)部貨物（如miRNA、酶）免受血液中核酸酶和蛋白酶的降解，顯著延長(zhǎng)循環(huán)半衰期，而游離抗炎因子（如IL-10）則易被快速清除。更重要的是，EVs能通過(guò)受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用穿透血腦屏障（BBB），這是大多數(shù)抗炎蛋白（包括抗體）無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。

此外，EVs表面分子（如整合素）使其能感知病理組織的炎癥信號(hào)，并通過(guò)生物識(shí)別機(jī)制主動(dòng)靶向損傷部位，這種精準(zhǔn)的趨向性是自由分子療法難以企及的。

多效性的治療機(jī)制：雙向免疫調(diào)節(jié)（調(diào)控TLR/NF-κB, Th17/Treg平衡）、提供神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持（促進(jìn)神經(jīng)元存活、降低凋亡）、激活神經(jīng)再生相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（如Sox2/Pax6）、促進(jìn)髓鞘修復(fù)（工程化改造如調(diào)控Notch信號(hào)可提升少突膠質(zhì)細(xì)胞分化效率）。這些機(jī)制協(xié)同對(duì)抗NDDs的復(fù)雜病理。

這些綜合作用機(jī)制協(xié)同對(duì)抗NDDs的復(fù)雜病理。最后，EVs固有的低免疫原性以及大規(guī)模生產(chǎn)的潛力，使其成為神經(jīng)修復(fù)領(lǐng)域極具前景的臨床轉(zhuǎn)化載體。

干細(xì)胞外泌體面臨的挑戰(zhàn)性有哪些

干細(xì)胞外泌體（EVs）在臨床應(yīng)用中面臨多個(gè)技術(shù)挑戰(zhàn)。

首先，在分離純化過(guò)程中易發(fā)生交叉污染，現(xiàn)有方法難以完全去除其他細(xì)胞成分，導(dǎo)致純度不足和功能不穩(wěn)定。此外，EVs在體內(nèi)的非特異性分布也可能引發(fā)脫靶效應(yīng)，不同給藥方式對(duì)靶向性和蓄積風(fēng)險(xiǎn)影響各異，尚需根據(jù)疾病類型和治療目標(biāo)選擇最合適的策略。盡管有如CD47等分子可延長(zhǎng)其體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，但整體靶向效率仍有待提高。

其次，EVs內(nèi)部成分復(fù)雜，與宿主細(xì)胞間的相互作用機(jī)制尚不明確，增加了治療設(shè)計(jì)與標(biāo)準(zhǔn)化的難度。當(dāng)前在EVs的制備、儲(chǔ)存及應(yīng)用方面缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和操作規(guī)范，造成不同研究結(jié)果間差異較大，限制了其在臨床中的可重復(fù)性和推廣性。

因此，建立標(biāo)準(zhǔn)化體系并深入研究其作用機(jī)制，是推動(dòng)干細(xì)胞EVs療法臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。

結(jié)語(yǔ)

當(dāng)前治療潛力與技術(shù)優(yōu)化方向：

干細(xì)胞來(lái)源的胞外囊泡（EVs）憑借其穿透血腦屏障的能力及多重調(diào)控特性，已成為NDDs治療的新興策略。研究證實(shí)，EVs通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)（如抑制神經(jīng)炎癥）、降低氧化應(yīng)激、增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)及優(yōu)化細(xì)胞代謝等多機(jī)制協(xié)同緩解疾病進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)神經(jīng)炎癥復(fù)雜性的理解，更為創(chuàng)新療法奠定基礎(chǔ)。當(dāng)前技術(shù)優(yōu)化聚焦三大方向：

• 標(biāo)準(zhǔn)化與精準(zhǔn)遞送：建立EVs分離/表征的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)以確保治療一致性，同時(shí)通過(guò)基因編輯優(yōu)化MSC-EVs貨物組成，結(jié)合生物材料工程增強(qiáng)靶向性；
• 診療一體化應(yīng)用：縱向監(jiān)測(cè)患者體液（血清、腦脊液）中EVs的炎癥因子譜，開(kāi)發(fā)動(dòng)態(tài)療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物；
• 聯(lián)合治療增效：探索EVs與現(xiàn)有藥物的協(xié)同整合，突破單藥療效局限。

未來(lái)突破路徑與治療范式轉(zhuǎn)型

未來(lái)研究需優(yōu)先解析EVs介導(dǎo)神經(jīng)炎癥調(diào)控、神經(jīng)元保護(hù)與再生修復(fù)的分子機(jī)制（如精準(zhǔn)信號(hào)通路識(shí)別），以指導(dǎo)靶向干預(yù)。同時(shí)，探索EVs與前沿技術(shù)的多維整合：

• 工程化創(chuàng)新：設(shè)計(jì)攜帶特定神經(jīng)修復(fù)因子的工程化EVs；
• 交叉技術(shù)融合：結(jié)合腦機(jī)接口實(shí)現(xiàn)神經(jīng)環(huán)路重塑，或聯(lián)合腦類器官移植促進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重建。

這些突破將推動(dòng)NDDs治療從延緩疾病進(jìn)展向功能性治愈的范式轉(zhuǎn)變，最終跨越傳統(tǒng)治療邊界。

參考資料：主要文獻(xiàn)來(lái)源前沿衰老神經(jīng)科學(xué)

[1]:Yu M, Ma H, Lai X, Wu J, Shen M, Yan J. Stem cell extracellular vesicles: a new dawn for anti-inflammatory treatment of neurodegenerative diseases. Front Aging Neurosci. 2025 Jul 11;17:1592578. doi: 10.3389/fnagi.2025.1592578. PMID: 40717894; PMCID: PMC12289688.

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