7月29日，中國解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院等多家權(quán)威機(jī)構(gòu)，在國際權(quán)威期刊雜志《nature》子刊《signal transduction and targeted therapy》上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于“間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞治療失代償性肝硬化的劑量遞增的臨床研究結(jié)果[1]。

該研究通過Ia/Ib期臨床試驗(yàn)首次建立間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSC）治療失代償性肝硬化（DLC）的劑量-效應(yīng)關(guān)系，并揭示MX1?單核細(xì)胞的核心調(diào)節(jié)機(jī)制，為臨床轉(zhuǎn)化提供關(guān)鍵依據(jù)。

失代償性肝硬化的免疫困境：CAID的雙面挑戰(zhàn)與間充質(zhì)干細(xì)胞療法的希望

失代償性肝硬化 (DLC) 是肝硬化的晚期階段，伴隨嚴(yán)重的肝功能衰竭和致命并發(fā)癥（如腹水、出血、腦?。@著增加全球死亡風(fēng)險(xiǎn)。此時(shí)，肝臟功能衰退導(dǎo)致肝硬化相關(guān)免疫功能障礙 (CAID)，表現(xiàn)為矛盾的系統(tǒng)性炎癥加?。ㄓ纱傺孜镔|(zhì)如細(xì)胞因子和內(nèi)毒素驅(qū)動(dòng)）與免疫缺陷（免疫細(xì)胞功能受損）并存。

這種雙重打擊不僅直接造成組織損傷，還使患者極易發(fā)生嚴(yán)重感染和細(xì)菌易位，進(jìn)一步惡化肝損傷，引發(fā)多器官衰竭，導(dǎo)致預(yù)后極差。

破解失代償性肝硬化免疫困局：間充質(zhì)干細(xì)胞療法的新希望與標(biāo)準(zhǔn)化挑戰(zhàn)

雖然肝移植是唯一根治DLC的方法，但其應(yīng)用受限于供體短缺等問題。治療CAID面臨挑戰(zhàn)，因?yàn)橐种蒲装Y可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)，而刺激免疫又可能加重?fù)p傷。因此，調(diào)節(jié)而非抑制或過度刺激免疫的策略至關(guān)重要。

間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 憑借其易獲取性、低免疫原性和強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)能力，成為有前景的DLC/CAID治療候選。一些臨床研究（包括作者團(tuán)隊(duì)的工作）顯示MSC輸注可改善肝功能指標(biāo)，但整體臨床結(jié)果好壞參半，療效差異可能源于MSC劑量、治療方案和患者選擇標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一，突顯了標(biāo)準(zhǔn)化治療的迫切需求。

為此，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)兩階段臨床試驗(yàn)，旨在明確MSC的安全窗口、劑量效應(yīng)及作用機(jī)制。

研究設(shè)計(jì)

從2022年3月到2024年3月，共篩選了186名DLC患者。如圖1所示，該研究分為兩個(gè)階段（Ia期和Ib期）。

我們采用單組劑量遞增設(shè)計(jì)進(jìn)行了Ia/Ib期序貫臨床試驗(yàn)，分為單劑量（Ia期）和多劑量（Ib期）兩階段，納入了24例失代償性肝硬化患者。以評(píng)估MSC療法在DLC患者中的安全性和耐受性，同時(shí)探索其免疫調(diào)節(jié)作用并收集初步治療信號(hào)。

在Ia期臨床試驗(yàn)中（15名患者者），四個(gè)劑量組分別接受單劑量 MSC：5.0×10?、1.0×10?、1.5×10?和2.0×10?細(xì)胞。患者于第3、7、14和28天接受隨訪。研究人員進(jìn)行了多組學(xué)分析，包括單細(xì)胞RNA測(cè)序和飛行時(shí)間流式細(xì)胞術(shù)，以進(jìn)行探索性機(jī)制分析，探究免疫細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和劑量依賴性反應(yīng)。

基于這些發(fā)現(xiàn)，Ib期研究納入了兩個(gè)劑量組（9名患者），每個(gè)劑量組接受三劑MSC，間隔一周：每劑1.0×10?和2.0×10?細(xì)胞?；颊哂诘?、14、21和28天接受隨訪，以進(jìn)一步評(píng)估多劑量方案的安全性和可行性。這些試驗(yàn)已在ClinicalTrials.gov注冊(cè)（NCT05227846和NCT05984303）。

主要結(jié)果發(fā)現(xiàn)

MSC輸注展現(xiàn)出良好的安全性與耐受性：在輸注過程中及結(jié)束后30分鐘內(nèi)，未觀察到任何不良的血流動(dòng)力學(xué)或呼吸系統(tǒng)變化。整個(gè)28天的觀察期內(nèi)，Ia期和Ib期試驗(yàn)共報(bào)告了10例不良事件（AE），大多數(shù)被評(píng)估為與MSC治療“不太可能相關(guān)”。

雖然其中4例AE（包括皮疹、上呼吸道感染和發(fā)熱）因發(fā)生時(shí)間與輸注接近而被判定為“可能相關(guān)”，但這些事件也可能由患者本身的失代償性肝硬化（DLC）基礎(chǔ)疾病或同時(shí)使用的其他藥物引起，而非直接歸因于MSC治療。

未發(fā)生嚴(yán)重安全性事件：至關(guān)重要的是，在整個(gè)研究期間，沒有出現(xiàn)任何劑量限制性毒性（DLT）、導(dǎo)致治療中止的AE、因AE而退出研究的病例、嚴(yán)重不良事件（SAE）或可疑非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR）。這明確表明，在試驗(yàn)設(shè)定的劑量方案和28天觀察期內(nèi)，MSC輸注沒有引發(fā)嚴(yán)重的、危及生命的或?qū)е轮委熤袛嗟陌踩詥栴}。

初步療效信號(hào)

關(guān)鍵臨床評(píng)分顯示改善趨勢(shì)，高劑量效果更佳：在治療第28天，Child-Pugh評(píng)分（評(píng)估肝硬化嚴(yán)重程度）在Ia期53.3%的參與者中下降（但13.3%在低劑量隊(duì)列上升），而在Ib期88.9%的參與者中下降且無上升病例。

MELD評(píng)分（評(píng)估肝病嚴(yán)重程度和等待移植優(yōu)先級(jí)）在Ia期33.3%和Ib期44.4%的參與者中下降，其中Ib期高劑量隊(duì)列（B組）表現(xiàn)更好（3例下降且無增加）。整體數(shù)據(jù)顯示，接受更高劑量MSC的組別在兩個(gè)評(píng)分上改善更顯著（圖2）。

營養(yǎng)、肝臟合成功能及生活質(zhì)量指標(biāo)呈現(xiàn)積極變化：反映營養(yǎng)狀況和肝臟合成功能的白蛋白、前白蛋白、膽堿酯酶水平和凝血酶原活性在相當(dāng)一部分參與者中得到改善，改善率在Ia期為53.3%-73.3%，在Ib期更高，為66.7%-88.9%（白蛋白改善率最高）。

生活質(zhì)量方面，使用CLDQ和EQ-5D問卷評(píng)估，Ib期參與者改善更明顯（CLDQ 88.9%， EQ-5D 55.6%），特別是Ib期高劑量組（B組）所有參與者CLDQ評(píng)分均有改善，66.7%EQ-5D評(píng)分改善，提示更高劑量或多劑量可能更有效提升生活質(zhì)量。

治療期內(nèi)未發(fā)生嚴(yán)重肝硬化并發(fā)癥：在整個(gè)28天的觀察期內(nèi)，任何接受MSC治療的隊(duì)列中均未報(bào)告發(fā)生肝衰竭、新發(fā)肝細(xì)胞癌（HCC）或死亡病例。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療后PBMC的動(dòng)態(tài)單細(xì)胞圖譜

研究揭示了MSC治療后PBMC免疫譜系的動(dòng)態(tài)變化：通過對(duì)肝硬化患者進(jìn)行多時(shí)間點(diǎn)（基線至D28）的單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）分析，并結(jié)合健康供體數(shù)據(jù)對(duì)比，研究發(fā)現(xiàn)患者基線時(shí)存在免疫失調(diào)（單核細(xì)胞和B細(xì)胞比例升高，T細(xì)胞和NK細(xì)胞比例降低）（圖3）。

MSC輸注后，這些免疫細(xì)胞譜系的比例開始向健康狀態(tài)恢復(fù)，其中第7天（D7）的變化最為顯著。使用飛行時(shí)間質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)（CyTOF）在另一組患者中也驗(yàn)證了T/NK細(xì)胞增加和B細(xì)胞減少的趨勢(shì)，但發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞在D3短暫升高后于D7下降，提示其亞群可能經(jīng)歷復(fù)雜變化。

單核細(xì)胞被識(shí)別為關(guān)鍵靶點(diǎn)及潛在作用機(jī)制：分析顯示，在肝硬化患者的所有免疫細(xì)胞亞群中，單核細(xì)胞與健康個(gè)體相比差異最為顯著。更重要的是，MSC治療主要影響了單核細(xì)胞的比例和動(dòng)態(tài)（表現(xiàn)為早期升高后下降），而對(duì)其他譜系比例的影響相對(duì)較小。

這強(qiáng)烈提示單核細(xì)胞可能是MSC發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的核心靶細(xì)胞，其比例和功能的改變可能是MSC改善肝硬化免疫功能障礙（CAID）的主要機(jī)制之一，這也與其在肝硬化進(jìn)展中的已知重要作用相符。因此，深入研究單核細(xì)胞亞群的變化成為后續(xù)重點(diǎn)。

干細(xì)胞治療失代償性肝硬化的免疫調(diào)節(jié)新機(jī)制

MX1+單核細(xì)胞作為免疫調(diào)節(jié)的核心執(zhí)行者

研究發(fā)現(xiàn)，MX1+單核細(xì)胞在MSC治療肝硬化中扮演中樞性調(diào)節(jié)角色：MX1+單核細(xì)胞是細(xì)胞間通訊的主要信號(hào)發(fā)射器，通過關(guān)鍵通路（如半乳糖凝集素、抵抗素）動(dòng)態(tài)調(diào)控免疫應(yīng)答。治療前，其介導(dǎo)的促炎信號(hào)（如ICAM1介導(dǎo)的免疫細(xì)胞遷移、APP-CD74軸）增強(qiáng)，促進(jìn)Treg和效應(yīng)T細(xì)胞活化；MSC輸注后，其趨化活性降低但抗原呈遞能力增強(qiáng)，推動(dòng)免疫狀態(tài)向穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)變（圖4）。

靶向調(diào)控關(guān)鍵免疫細(xì)胞：

• 抑制過度免疫激活：通過CD86-CTLA4軸增強(qiáng)Treg抑制功能，并降低CD4Treg比例（D3/D7下降）；
• 協(xié)調(diào)效應(yīng)免疫：與CD8Teff呈負(fù)相關(guān)，間接限制其過度增殖；
• 重塑B細(xì)胞池：與幼稚B細(xì)胞正相關(guān)、記憶B細(xì)胞負(fù)相關(guān)，促使B細(xì)胞向靜息表型轉(zhuǎn)化。

動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控與治療意義

MX1+單核細(xì)胞通過多維度交互網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)MSC的免疫平衡作用：

配體-受體重編程：治療后下調(diào)促遷移分子（如ICAM1），減少T細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)；上調(diào)IL16-CD4等通路，精細(xì)調(diào)控Treg功能；通過ANXA1增強(qiáng)LGALS2+單核細(xì)胞的吞噬功能，促進(jìn)病原清除。

雙相調(diào)節(jié)能力：

• 早期（D3）：短暫升高單核細(xì)胞比例，啟動(dòng)炎癥緩解；
• 晚期（D7后）：驅(qū)動(dòng)單核細(xì)胞亞群向修復(fù)表型分化，同時(shí)抑制慢性炎癥（如半乳糖凝集素通路下調(diào)）。

臨床關(guān)聯(lián)性：MX1+單核細(xì)胞的比例與功能異常是肝硬化免疫缺陷（CAID）的關(guān)鍵因素，其修復(fù)程度直接關(guān)聯(lián)Treg正?；細(xì)胞穩(wěn)態(tài)重建及感染風(fēng)險(xiǎn)降低，為MSC療法的核心機(jī)制提供新靶點(diǎn)。

總結(jié)：MX1+單核細(xì)胞通過重塑免疫細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)（尤其靶向Treg、CD8Teff及B細(xì)胞），并動(dòng)態(tài)調(diào)整分泌通路（半乳糖凝集素/抵抗素）和表面分子（ICAM1/CD86），介導(dǎo)MSC的雙向免疫調(diào)節(jié)——既抑制過度炎癥，又增強(qiáng)病原清除能力，為肝硬化治療提供新機(jī)制依據(jù)。

這項(xiàng)研究為干細(xì)胞在治療肝硬化方面作出哪些重要貢獻(xiàn)？

這項(xiàng)研究為干細(xì)胞治療肝硬化提供了兩項(xiàng)突破性貢獻(xiàn)，通過建立精準(zhǔn)治療框架和發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵免疫介質(zhì)，推動(dòng)了臨床轉(zhuǎn)化：

一、確立劑量依賴性治療范式，優(yōu)化臨床方案

首創(chuàng)MSC劑量-效應(yīng)關(guān)系證據(jù)鏈：首次證實(shí)高劑量MSC可誘導(dǎo)更強(qiáng)、更持久的免疫調(diào)節(jié)（如單核細(xì)胞亞群調(diào)控），其中MX1?單核細(xì)胞作為核心介質(zhì)呈現(xiàn)顯著劑量依賴性——高劑量組治療后第7天該細(xì)胞比例與功能變化最顯著（第14天減弱），為臨床劑量選擇（如多次輸注）提供直接依據(jù)。

提出”時(shí)間窗”治療策略：發(fā)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)峰值出現(xiàn)在D7，揭示療效維持需間隔優(yōu)化（如每7天強(qiáng)化輸注），突破傳統(tǒng)給藥模式盲區(qū)。

二、鑒定MX1?單核細(xì)胞的雙重臨床價(jià)值

關(guān)鍵治療靶點(diǎn)：明確MX1?單核細(xì)胞（特征：高表達(dá)干擾素刺激基因/CCR）是MSC調(diào)控先天免疫的核心樞紐，其功能修復(fù)直接關(guān)聯(lián)免疫穩(wěn)態(tài)重建。

首推動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)生物標(biāo)志物：

• 機(jī)制關(guān)聯(lián)性：MX1?單核細(xì)胞比例變化與Child-Pugh評(píng)分改善同步（評(píng)分下降幅度大的患者該細(xì)胞持續(xù)低水平）；
• 疾病普適性：該類單核細(xì)胞此前已被證實(shí)為多種疾病（纖維化、自身免疫?。┑纳飿?biāo)志物，本研究進(jìn)一步確立其在肝硬化治療反應(yīng)監(jiān)測(cè)中的特異性價(jià)值。

轉(zhuǎn)化意義：該發(fā)現(xiàn)不僅深化對(duì)MSC作用機(jī)制的理解，更構(gòu)建了”劑量?jī)?yōu)化-靶向調(diào)控-動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)”的閉環(huán)治療體系，為肝硬化及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫失調(diào)疾病提供可推廣的精準(zhǔn)治療范式。

總結(jié)

綜上所述，這項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)證明了間充質(zhì)干細(xì)胞療法在失代償性肝硬化治療中的安全性、耐受性和潛在的治療信號(hào)，并對(duì)其免疫調(diào)節(jié)作用提供了深刻見解。所進(jìn)行的多組學(xué)分析首次揭示了MSC療法在失代償性肝硬化治療中的劑量-效應(yīng)關(guān)系和最佳給藥間隔。MX1+單核細(xì)胞被鑒定為介導(dǎo)MSC誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵亞群，為MSC療法在CAID中的治療提供了新的機(jī)制見解。

值得注意的是，MX1?單核細(xì)胞可能在未來的試驗(yàn)中作為評(píng)估MSC治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，從而指導(dǎo)患者分層和治療優(yōu)化。這些結(jié)果不僅加深了我們對(duì)MSC療法潛在免疫機(jī)制的理解，也為設(shè)計(jì)未來試驗(yàn)以優(yōu)化失代償性肝硬化患者基于MSC的治療策略奠定了重要基礎(chǔ)。需要開展設(shè)計(jì)精良、樣本量更大的II期臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證MSC療法的安全性和有效性，最終推進(jìn)其臨床轉(zhuǎn)化。

參考資料：[1]:Shi, L., Zhang, Z., Mei, S. et al. Dose-escalation studies of mesenchymal stromal cell therapy for decompensated liver cirrhosis: phase Ia/Ib results and immune modulation insights. Sig Transduct Target Ther 10, 238 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02318-4

免責(zé)說明：本文僅用于傳播科普知識(shí)，分享行業(yè)觀點(diǎn)，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細(xì)胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權(quán)等疑問，請(qǐng)隨時(shí)聯(lián)系我。