腦出血（ICH）是一種高致死致殘率的腦血管疾病，現(xiàn)有治療手段對神經(jīng)功能缺損的改善有限。神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）移植因其自我更新、多向分化及神經(jīng)保護(hù)潛能，成為極具前景的修復(fù)策略。

在此背景下，近日，著名期刊雜志《神經(jīng)藥理學(xué)》刊發(fā)了一篇“神經(jīng)干細(xì)胞在腦出血治療中的應(yīng)用：系統(tǒng)評價”的研究綜述^[1]。

綜述結(jié)果表明，神經(jīng)干細(xì)胞治療ICH的機(jī)制涵蓋替代神經(jīng)元、免疫調(diào)節(jié)與促進(jìn)血管生成等多重途徑；其來源可分為內(nèi)源性激活與外源性移植，后者包括原代培養(yǎng)、多能干細(xì)胞分化及體細(xì)胞重編程；輸送途徑主要有立體定向腦內(nèi)注射、經(jīng)腦脊液移植及血管內(nèi)注射，各有優(yōu)劣。

盡管臨床前研究證據(jù)積極，但早期臨床試驗(yàn)規(guī)模有限，且面臨移植參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化、安全性及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等多重挑戰(zhàn)。未來需通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)與技術(shù)創(chuàng)新推動該療法向標(biāo)準(zhǔn)化臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。

腦出血的治療挑戰(zhàn)與臨床需求

腦出血（ICH）是一種由高血壓、腦血管病變等因素引發(fā)的腦內(nèi)自發(fā)性出血，病情兇險，早期死亡率高達(dá)30%-47%，多數(shù)幸存者遺留嚴(yán)重殘疾。當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療旨在預(yù)防再出血和管理繼發(fā)性損傷，但對受損神經(jīng)組織的修復(fù)能力有限，導(dǎo)致總體預(yù)后不佳。

神經(jīng)干細(xì)胞：一種極具前景的修復(fù)策略

鑒于傳統(tǒng)療法的局限，修復(fù)受損神經(jīng)或刺激神經(jīng)新生成為改善預(yù)后的關(guān)鍵方向。干細(xì)胞療法憑借其自我更新及多向分化能力，為神經(jīng)修復(fù)提供了全新可能。其中，源自神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）能夠直接產(chǎn)生神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞等，備受關(guān)注。

神經(jīng)干細(xì)胞自1992年被發(fā)現(xiàn)以來，被證實(shí)具有長期靜息、在損傷后被激活以參與修復(fù)的特性。最新研究進(jìn)一步揭示，其活性受到深層代謝信號的精密調(diào)控。例如，線粒體丙酮酸載體的功能狀態(tài)能影響神經(jīng)干/祖細(xì)胞是保持靜息還是激活進(jìn)行再生，這為未來通過調(diào)控細(xì)胞代謝來增強(qiáng)修復(fù)療效提供了新思路。

研究進(jìn)展與綜述目標(biāo)

綜上所述，神經(jīng)干細(xì)胞移植通過抑制炎癥、分化為功能性神經(jīng)元以及促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)與神經(jīng)發(fā)生，展現(xiàn)出顯著的治療潛力，使其成為治療腦出血的一種有前景的方法。本文旨在系統(tǒng)綜述目前關(guān)于神經(jīng)干細(xì)胞在腦出血治療中的研究進(jìn)展，重點(diǎn)關(guān)注其來源、給藥途徑、作用機(jī)制及臨床轉(zhuǎn)化意義。

系統(tǒng)評價神經(jīng)干細(xì)胞在腦出血治療中應(yīng)用的方法

本研究嚴(yán)格遵循系統(tǒng)評價和Meta分析的首選報告條目指南開展。文獻(xiàn)檢索覆蓋了PubMed、Embase、Web of Science、ClinicalTrials.gov及中國臨床試驗(yàn)注冊中心共五個數(shù)據(jù)庫，檢索時間范圍為1990年1月至2025年8月。我們采用“神經(jīng)干細(xì)胞”、“腦出血”及其相關(guān)同義詞與縮寫組合作為檢索詞。初步檢索共獲得1250條記錄。

文獻(xiàn)篩選由兩位研究者獨(dú)立完成，首先依據(jù)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，隨后對可能符合要求的文獻(xiàn)進(jìn)行全文篩選，并通過討論解決分歧。納入標(biāo)準(zhǔn)限定為探討神經(jīng)干細(xì)胞應(yīng)用于腦出血的同行評審英文研究（臨床前或臨床試驗(yàn)），排除綜述、病例報告及非相關(guān)研究類型。

最終，共68項(xiàng)研究被納入本系統(tǒng)評價。我們提取了研究設(shè)計、細(xì)胞來源與移植參數(shù)、結(jié)局指標(biāo)及機(jī)制等數(shù)據(jù)，并使用SYRCLE和Cochrane工具分別評估臨床前研究與臨床試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險。鑒于納入研究存在較高的異質(zhì)性，本次未進(jìn)行薈萃分析。

神經(jīng)干細(xì)胞的來源

用于損傷修復(fù)的神經(jīng)干細(xì)胞可分為內(nèi)源性和外源性兩類。現(xiàn)有研究表明，激活休眠的內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞和移植外源性神經(jīng)干細(xì)胞均可分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，從而改善其生長微環(huán)境，抑制炎癥，促進(jìn)恢復(fù)，并分化為神經(jīng)元，最終恢復(fù)受損區(qū)域喪失的神經(jīng)功能。

神經(jīng)干細(xì)胞的內(nèi)源性來源

內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞是指成年生物體內(nèi)自然存在、具有自我更新潛能的細(xì)胞群，主要位于海馬齒狀回和腦室下區(qū)。正常情況下它們處于靜息狀態(tài)，但在ICH等損傷后可被激活、并定向遷移至受損區(qū)域，通過增殖和分化參與神經(jīng)修復(fù)過程。

外部干預(yù)如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、上調(diào)HIF-1α或體育鍛煉，均可增強(qiáng)其活性。內(nèi)源性NSC具有低免疫原性、無排斥風(fēng)險的優(yōu)勢，但其數(shù)量有限、遷移效率低，且激活分化機(jī)制不明，限制了其直接治療應(yīng)用。

神經(jīng)干細(xì)胞的外源性來源

神經(jīng)干細(xì)胞的外源性來源首先包括通過原代組織培養(yǎng)技術(shù)直接從生物體神經(jīng)組織中獲取。例如，從小鼠全腦或腦損傷患者的廢棄腦組織中分離并培養(yǎng)神經(jīng)干細(xì)胞，再誘導(dǎo)其分化為神經(jīng)元。然而，這種方法面臨細(xì)胞產(chǎn)量低、分化效率有限以及維持細(xì)胞傳代穩(wěn)定性等挑戰(zhàn)，盡管生長因子應(yīng)用和3D培養(yǎng)等新興技術(shù)有望提升其規(guī)?；瘧?yīng)用潛力。

其次，多能干細(xì)胞分化是另一重要外源性途徑，主要包括胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞雖能分化為神經(jīng)干細(xì)胞，但存在倫理爭議、免疫排斥和致瘤風(fēng)險；而誘導(dǎo)多能干細(xì)胞通過體細(xì)胞重編程獲得，避免了倫理問題，但制備過程耗時且存在類似的安全隱患，制約了其臨床轉(zhuǎn)化。

最后，體細(xì)胞重編程和轉(zhuǎn)分化技術(shù)提供了更直接的生成方式，例如利用病毒載體或轉(zhuǎn)錄因子將成纖維細(xì)胞等體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)干細(xì)胞或神經(jīng)元。盡管轉(zhuǎn)分化方法相對簡便，但病毒載體可能帶來致瘤風(fēng)險，且轉(zhuǎn)化過程可能產(chǎn)生不必要的副產(chǎn)物，仍需進(jìn)一步優(yōu)化以提高安全性與效率。

神經(jīng)干細(xì)胞移植途徑

目前，神經(jīng)干細(xì)胞移植主要通過腦內(nèi)移植、鞘內(nèi)/腦室內(nèi)注射（經(jīng)腦脊液途徑）、血管內(nèi)注射和鼻內(nèi)給藥等途徑進(jìn)行。最常用的方法是直接腦內(nèi)移植。然而，每種方法都有其獨(dú)特的優(yōu)缺點(diǎn)，目前尚未確定統(tǒng)一的移植途徑（圖1）。

（表1總結(jié)了關(guān)鍵轉(zhuǎn)化參數(shù)，包括臨床前和臨床研究中的途徑、時間窗和劑量）

1. 立體定向腦內(nèi)注射

該方法是目前定位最精確的移植方式，通過立體定向技術(shù)將神經(jīng)干細(xì)胞懸液直接輸送到血腫腔或損傷周邊區(qū)域。其優(yōu)勢在于細(xì)胞可被精準(zhǔn)遞送至靶點(diǎn)。然而，血腫腔內(nèi)的毒性血液降解產(chǎn)物和反應(yīng)性膠質(zhì)增生微環(huán)境容易誘導(dǎo)移植細(xì)胞死亡，且過高的局部細(xì)胞密度可能反而阻礙其存活與分化。為提高細(xì)胞存活率，研究已開發(fā)出經(jīng)過基因修飾的抗凋亡神經(jīng)干細(xì)胞，或建議在注射時聯(lián)合使用神經(jīng)營養(yǎng)因子，但這些策略的臨床有效性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2. 經(jīng)腦脊液途徑移植

主要包括腰椎穿刺（鞘內(nèi)注射）和腦室穿刺等方式。腰椎穿刺將神經(jīng)干細(xì)胞注入蛛網(wǎng)膜下腔，使其隨腦脊液循環(huán)廣泛分布于腦和脊髓表面；腦室穿刺則將細(xì)胞直接送入側(cè)腦室，促進(jìn)其快速分布，并可能通過分泌營養(yǎng)因子刺激內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞增殖。此外，枕大池注射因存在腦干損傷風(fēng)險，目前主要限于動物實(shí)驗(yàn)，尚未應(yīng)用于臨床。

3. 血管內(nèi)注射

可通過靜脈或動脈（如頸內(nèi)動脈）進(jìn)行。靜脈注射操作簡便，但大量細(xì)胞會滯留在肺、肝、脾等器官，到達(dá)腦部的效率低；動脈注射雖能提高腦部細(xì)胞遞送率，但面臨技術(shù)難度、操作風(fēng)險以及因細(xì)胞聚集可能引發(fā)的微栓塞風(fēng)險。

這兩種方式均受到神經(jīng)干細(xì)胞自身遷移能力有限、血腦屏障阻礙以及缺乏特異性靶向歸巢信號的限制。使用靶向分子修飾或納米材料載體包裹，是未來提高血管內(nèi)遞送精確度的研究方向?？傮w而言，盡管移植策略多樣，尋找安全高效的途徑仍是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。

4. 其他途徑

包括鼻內(nèi)給藥，該方法利用嗅神經(jīng)通路，可無創(chuàng)地將細(xì)胞遞送至腦內(nèi)，最大限度地減少繼發(fā)性損傷。例如，Sun等人在動物模型中發(fā)現(xiàn)，鼻內(nèi)給予缺氧預(yù)處理的間充質(zhì)干細(xì)胞后，能在腦出血腦組織中檢測到這些細(xì)胞。此外，腹腔注射以及結(jié)合生物材料或納米技術(shù)的聯(lián)合給藥途徑，也在探索中，旨在進(jìn)一步提高移植細(xì)胞的存活、滯留和靶向效率（圖1）。

神經(jīng)干細(xì)胞修復(fù)神經(jīng)的機(jī)制

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦出血的機(jī)制復(fù)雜，主要可歸納為以下三個方面：

1、免疫調(diào)節(jié)與炎癥抑制

移植的神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)揮治療作用的核心機(jī)制之一是其強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)能力?；A(chǔ)研究表明，它們能夠顯著抑制腦出血后過度激活的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，減少促炎細(xì)胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）的釋放，并阻斷NF-κB和JAK-STAT等關(guān)鍵炎癥信號通路，從而減輕神經(jīng)炎癥、降低血腦屏障破壞和繼發(fā)性損傷。此外，經(jīng)過基因改造過表達(dá)特定神經(jīng)營養(yǎng)因子（如BDNF）的神經(jīng)干細(xì)胞，可進(jìn)一步強(qiáng)化這種抗炎效應(yīng)，并同時刺激內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖與分化。

2、神經(jīng)元替代與神經(jīng)營養(yǎng)支持

神經(jīng)干細(xì)胞具備分化為成熟神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的潛能。移植后，部分細(xì)胞能在宿主腦內(nèi)分化為表達(dá)NeuN、MAP2等神經(jīng)元標(biāo)志物的細(xì)胞，并與宿主神經(jīng)元形成突觸連接，直接替代丟失的神經(jīng)細(xì)胞。然而，更多的證據(jù)表明，移植細(xì)胞的功能改善作用可能更多地來源于其分泌的多種神經(jīng)營養(yǎng)因子（如BDNF、GDNF、NGF）。這些因子為受損的宿主神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞提供營養(yǎng)支持，增強(qiáng)內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生、突觸可塑性和軸突再生，創(chuàng)造有利于修復(fù)的微環(huán)境。

3、促進(jìn)血管生成與血腦屏障修復(fù)

神經(jīng)干細(xì)胞通過分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管生成素1（Ang1）等促血管生成因子，促進(jìn)損傷區(qū)域的新生血管形成，增加微血管密度。這不僅有助于改善局部血流灌注和營養(yǎng)供應(yīng)，還有助于重建完整的神經(jīng)血管單元。同時，它們還能上調(diào)血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接蛋白（如claudin-5, occludin）的表達(dá)，增強(qiáng)血腦屏障完整性，減輕血管源性腦水腫。需要注意的是，在急性期，過強(qiáng)的VEGF信號可能加劇早期水腫，因此優(yōu)化治療時機(jī)至關(guān)重要。

以上三重機(jī)制——“免疫調(diào)節(jié)”、“替代與營養(yǎng)”、“促血管生成”——共同構(gòu)成了神經(jīng)干細(xì)胞治療腦出血的多維修復(fù)網(wǎng)絡(luò)（圖2）。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦出血的臨床試驗(yàn)

干細(xì)胞移植在卒中治療中展現(xiàn)出巨大潛力，但現(xiàn)有研究主要集中在缺血性卒中，針對腦出血的臨床試驗(yàn)數(shù)量有限。根據(jù)細(xì)胞類型和技術(shù)代際，神經(jīng)再生療法可大致分為三代：

• 第一代：使用成體干細(xì)胞，如造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞及胎兒來源的神經(jīng)干細(xì)胞，主要發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抗炎、營養(yǎng)支持等“旁觀者效應(yīng)”。

• 第二代：利用具有無限自我更新能力的胚胎干細(xì)胞或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化的細(xì)胞，側(cè)重于細(xì)胞替代。

• 第三代：對上述干細(xì)胞進(jìn)行工程化改造（如基因修飾），作為優(yōu)化治療的藥物遞送載體或增強(qiáng)其特定功能。

在ClinicalTrials.gov上注冊的關(guān)于出血性卒中的干細(xì)胞移植試驗(yàn)僅有六項(xiàng)：兩項(xiàng)已完成，兩項(xiàng)正在進(jìn)行，還有兩項(xiàng)結(jié)果未報告。

2018年，韓國的一項(xiàng)I期試驗(yàn)表明，對于早產(chǎn)兒嚴(yán)重腦室內(nèi)出血，MSC移植在某些情況下減少了室周損傷，無死亡或嚴(yán)重不良反應(yīng)，顯示了其安全性和可行性。

2016年，Chang等通過一項(xiàng)“細(xì)胞療法治療腦出血：五年隨訪報告”研究發(fā)現(xiàn)，在患有中重度ICH后遺癥（超過60個月）的患者中，骨髓或臍帶MSC移植的功能恢復(fù)優(yōu)于單獨(dú)的手術(shù)血腫清除。

2017年，Tsang等的自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療慢性卒中的I/II期隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，自體骨髓MSC移植相比安慰劑改善了神經(jīng)功能恢復(fù)。

相反，中國臨床試驗(yàn)注冊中心（www.chictr.org.cn）列出了16項(xiàng)NSC試驗(yàn)，大部分針對缺血性卒中，包括外泌體療法、腦癱、卒中后遺癥和脊髓損傷，作為單中心或多中心研究進(jìn)行。干細(xì)胞通常來源于易獲取的臍帶或骨髓，往往在較晚階段（ICH后數(shù)周至一年多）而非急性期給藥，這反映了初期生命救援措施的優(yōu)先級。（見表2的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)總結(jié)）。

總體而言，胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞雖分化潛能強(qiáng)，但分別面臨倫理、免疫原性和致瘤性挑戰(zhàn)；神經(jīng)干細(xì)胞修復(fù)功能明確但獲取困難；間充質(zhì)干細(xì)胞則因易得性和良好的安全性被廣泛研究。

推進(jìn)腦出血的干細(xì)胞治療需要整合生物材料、基因工程和預(yù)處理策略以提升療效。盡管前景看好，但目前仍缺乏大規(guī)模、設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)哪X出血臨床試驗(yàn)和長期安全數(shù)據(jù)（圖3）。未來研究需著重優(yōu)化給藥途徑、劑量、時機(jī)以及符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的大規(guī)模細(xì)胞制備工藝。

神經(jīng)干細(xì)胞治療的前景與挑戰(zhàn)

應(yīng)用前景

神經(jīng)干細(xì)胞移植為自發(fā)性腦出血的治療帶來了新希望。臨床前研究證實(shí)其能通過多重機(jī)制促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。盡管內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞安全性高，但受限于其數(shù)量與遷移效率，外源性移植仍是當(dāng)前主流策略。通過生長因子組合（如EGF與bFGF）可在體外實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定、大規(guī)模的神經(jīng)干細(xì)胞擴(kuò)增。

此外，臨床探索已開始，例如血腫清除術(shù)聯(lián)合神經(jīng)干細(xì)胞移植已顯示出協(xié)同增效的潛力。盡管臨床前研究的成功推動了臨床試驗(yàn)的擴(kuò)展——主要針對缺血性卒中——但仍需開展更多試驗(yàn)來證實(shí)NSCs在腦出血（ICH）中的療效。

面臨挑戰(zhàn)

神經(jīng)干細(xì)胞治療仍面臨機(jī)制、安全性與轉(zhuǎn)化等多維挑戰(zhàn)。其詳細(xì)的分子機(jī)制和最佳治療時間窗尚未完全明確，且現(xiàn)有動物模型難以完全模擬人腦出血的復(fù)雜病理進(jìn)程。

安全性方面，免疫排斥（尤其同種異體移植）和致瘤風(fēng)險（尤其是多能干細(xì)胞來源）是主要關(guān)切點(diǎn)，需要借助基因編輯、嚴(yán)格的質(zhì)量控制和長期隨訪來監(jiān)控。

倫理上，胚胎干細(xì)胞來源的爭議持續(xù)存在。此外，符合臨床級標(biāo)準(zhǔn)的大規(guī)模、標(biāo)準(zhǔn)化細(xì)胞生產(chǎn)、儲存與運(yùn)輸體系，以及相應(yīng)的監(jiān)管法規(guī)和支付體系，都是實(shí)現(xiàn)廣泛臨床應(yīng)用必須克服的瓶頸。

結(jié)論與展望

當(dāng)前，神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦出血作為一種極具前景的神經(jīng)修復(fù)策略，正處在從基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化過渡的關(guān)鍵階段。大量臨床前研究證實(shí)了其在細(xì)胞替代、免疫調(diào)節(jié)和促進(jìn)血管生成等方面的治療潛力。然而，將其轉(zhuǎn)化為常規(guī)臨床療法仍面臨根本性挑戰(zhàn)，包括最佳移植時機(jī)、細(xì)胞劑量、來源標(biāo)準(zhǔn)化以及長期安全性的確證。

值得關(guān)注的是，轉(zhuǎn)化進(jìn)程已經(jīng)啟動，例如我國已正式批準(zhǔn)并啟動了“人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療亞急性期腦出血的臨床研究”等國家級備案項(xiàng)目，標(biāo)志著嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床探索正在展開。同時，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)也已起步，旨在為未來的臨床應(yīng)用建立規(guī)范。

展望未來，該領(lǐng)域的發(fā)展將主要圍繞臨床轉(zhuǎn)化和技術(shù)創(chuàng)新兩個核心方向。

• 在臨床轉(zhuǎn)化層面，首要任務(wù)是推進(jìn)設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)模合理的臨床試驗(yàn)，以獲取確鑿的人體安全性與有效性數(shù)據(jù)，并建立從細(xì)胞制備、質(zhì)量控制到治療方案的完整標(biāo)準(zhǔn)體系。

• 在技術(shù)創(chuàng)新層面，研究重點(diǎn)將聚焦于提升治療效果和安全性，例如開發(fā)基于磁性納米顆粒的“靶向遞送系統(tǒng)”以提高細(xì)胞歸巢效率，探索細(xì)胞預(yù)處理（如缺氧預(yù)適應(yīng)）或基因修飾策略以增強(qiáng)其存活與修復(fù)功能，并綜合利用人工智能輔助決策和3D類器官模型等新技術(shù)來優(yōu)化治療方案及進(jìn)行機(jī)制研究。

隨著多學(xué)科交叉合作的深入以及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的持續(xù)努力，神經(jīng)干細(xì)胞療法有望在未來五到十年內(nèi)，為腦出血患者提供一種超越當(dāng)前對癥支持、具有真正修復(fù)價值的新型治療選擇。

參考資料：

[1]Song P, Shafiq Z, Jiang H and Cai Q (2025) Application of neural stem cells in the treatment of intracerebral hemorrhage: a systematic review. Front. Pharmacol. 16:1660614. doi: 10.3389/fphar.2025.1660614

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