腦癱是一種影響產(chǎn)后和產(chǎn)前兒童的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，由大腦運動皮質(zhì)損傷引起，可分為痙攣型、運動障礙型和混合型三種。

干細(xì)胞治療腦癱的安全性與有效性再評估：基于13項隨機對照試驗的薈萃分析

近期，國際知名干細(xì)胞雜志《Stem Cell Res Ther》發(fā)表了一項題為“評估干細(xì)胞/間質(zhì)細(xì)胞移植對確診為腦癱兒童的安全性和有效性：隨機對照試驗的系統(tǒng)回顧和薈萃分析”的研究。該研究旨在系統(tǒng)評估干細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞療法對腦癱兒童的療效和安全性^[1]。

結(jié)果表明，干細(xì)胞治療顯著提高了腦癱患兒的粗大運動功能測量（GMFM）評分，證實該療法安全有效。

流行病學(xué)與危險因素：腦性癱瘓（Cerebral Palsy, CP）在新生兒和嬰幼兒中表現(xiàn)出一系列異質(zhì)性癥狀，其患病率受孕周、出生體重等因素影響，總體合并患病率約為每千名活產(chǎn)兒2.11例。妊娠期糖尿病（GDM）等多種因素可能與腦癱相關(guān)，但早產(chǎn)仍是最重要的危險因素。

臨床表現(xiàn)與生活影響：腦癱涵蓋偏癱、四肢癱瘓及運動協(xié)調(diào)障礙等一系列殘疾，顯著降低患者生活質(zhì)量，并為兒童及其照護者帶來沉重心理負(fù)擔(dān)。早期神經(jīng)發(fā)育評估對及時發(fā)現(xiàn)功能障礙、延緩殘疾進展至關(guān)重要。然而，部分評估方法（如4月齡前“扭動期”的全身運動觀察GMs）在腦癱早期預(yù)測方面的價值仍有限。

診斷工具與分級標(biāo)準(zhǔn)：粗大運動功能分級系統(tǒng)（GMFCS）將腦癱兒童運動功能損傷分為五級，臨床診斷主要依賴體格檢查，現(xiàn)代神經(jīng)影像學(xué)則有助于識別腦結(jié)構(gòu)損傷。磁共振成像（MRI）可在約86%的患者中發(fā)現(xiàn)腦部異常，神經(jīng)生物學(xué)與病理學(xué)結(jié)合有助于深入理解病因。

常規(guī)與輔助治療：缺血缺氧性腦激活治療（HBAT）和高壓氧治療（HBOT）可顯著改善粗大運動功能測量（GMFM）評分。痙攣型腦癱常采用A型肉毒毒素（BoNT-A）注射治療，但重復(fù)注射需間隔不少于六個月，且多次治療可能限制肌肉功能恢復(fù)。此外，微活檢研究顯示，腦癱患兒內(nèi)側(cè)腓腸肌中的肌源前體細(xì)胞仍具分化潛力。

干細(xì)胞治療小兒腦性癱瘓的臨床研究進展

過去15年間，干細(xì)胞移植在腦癱治療中顯示出多方面的潛在益處。其作用機制可能包括旁分泌效應(yīng)及信號通路調(diào)控，從而抑制炎癥、促進血管生成，并引導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞向損傷區(qū)域遷移和增殖。

體內(nèi)研究表明，CD34+造血干細(xì)胞（HSCs）及CD34?細(xì)胞可能減輕腦損傷。鼻腔移植細(xì)胞紅蛋白（CYGB）也可能增強人臍帶源間充質(zhì)干細(xì)胞（CYGB-HuMSCs）在缺氧缺血性腦損傷（HIBD）模型中的療效。

評估干細(xì)胞/間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腦癱兒童的安全性和有效性的方法

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有針對腦癱患者的隨機對照試驗（RCT）均被納入，不限種族、地區(qū)、性別與文化背景。主要結(jié)局指標(biāo)為粗大運動功能測量（GMFM），亞組分析包括干預(yù)后3、6、12個月的效果評估，以及給藥途徑、干細(xì)胞類型和安全性相關(guān)不良事件。

排除標(biāo)準(zhǔn)：排除評論、動物實驗、體外研究、綜述、社論、書籍章節(jié)、回顧性研究、隊列研究、非隨機試驗、數(shù)據(jù)不可用或未報告GMFM結(jié)局的文獻。

表1詳列檢索策略與各數(shù)據(jù)庫語法。圖1PRISMA流程圖展示文獻篩選與納入過程。最初從Embase（n=160）、Web of Science（n=669）、Scopus（n=581）和 PubMed（n=85）共檢索出1064篇文章。

經(jīng)篩選，對65項研究進行全文評估，最終排除47項。排除原因包括非RCT設(shè)計、結(jié)局指標(biāo)不一致或與研究主題無關(guān)等。另有14項因數(shù)據(jù)缺失或無法獲取全文被排除，最終13項研究納入系統(tǒng)評價與薈萃分析。

研究特點：納入的13項研究中，4項來自韓國，5項來自中國，2項來自伊朗，美國及美洲各1項。所有研究均為RCT，其中一項同時研究骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMMSC）和骨髓單核細(xì)胞（BMMNC），另一項研究涉及同種異體臍帶血和人臍帶組織源間充質(zhì)干細(xì)胞。各類干細(xì)胞的分析結(jié)果見表2。

Meta分析干細(xì)胞/間質(zhì)細(xì)胞移植對治療腦癱兒童的安全性和有效性

采用隨機效應(yīng)模型對13項研究進行Meta分析，以GMFM為主要療效指標(biāo)，不良事件為安全性指標(biāo)。結(jié)果顯示，干細(xì)胞治療組療效顯著優(yōu)于對照組（SMD：0.82；95%CI）（圖2）。部分研究間存在顯著異質(zhì)性（I2=91.37%），[29]、[31]、[32]號研究為主要異質(zhì)來源。經(jīng)敏感性分析剔除上述文獻后異質(zhì)性顯著降低（I2=8.08%），森林圖顯示SMD：0.50（95%CI [0.33,0.67]）（圖3）。

亞組分析

時間亞組分析：在不同隨訪時間點上，干細(xì)胞治療對腦癱兒童的粗大運動功能測量（GMFM）均顯示積極效果。合并分析表明，治療組在3個月時已有顯著改善（SMD=0.27），6個月時進一步提升（SMD=0.53），并在12個月時依然保持穩(wěn)定改善（SMD=0.52）。這些結(jié)果均基于隨機效應(yīng)模型，提示干細(xì)胞治療在短期和中期均能帶來持續(xù)的功能獲益（圖4）。

干細(xì)胞類型亞組分析：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）和臍帶血干細(xì)胞（UCB）是研究最廣泛的類型。MSCs來源包括臍帶沃頓膠和骨髓，分析顯示GMFM改善顯著（SMD=0.63）。UCB組同樣帶來功能提升（SMD=0.30）。神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）的研究有限，但結(jié)果也顯示出較強療效（SMD=0.88）。總體來看，不同類型干細(xì)胞均能改善運動功能，其中MSCs的效果更為突出（圖5）。

給藥途徑亞組分析：干細(xì)胞移植的主要途徑包括鞘內(nèi)注射、靜脈注射、鼻腔輸注及側(cè)腦室注射。統(tǒng)計結(jié)果顯示，鞘內(nèi)注射帶來的改善幅度最大（SMD=0.56），靜脈途徑也有積極效果（SMD=0.29）。總體匯總結(jié)果提示，不同途徑的給藥方式均能帶來 GMFM 的顯著提升，其中鞘內(nèi)途徑可能更具優(yōu)勢（圖6）。

安全性分析：不良事件的評估顯示，干細(xì)胞治療總體安全。最常見的三類不良反應(yīng)為發(fā)熱、嘔吐或惡心以及煩躁不安。亞組分析表明，這些事件在治療組和對照組之間的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（發(fā)熱RR=0.66，嘔吐RR=0.98，煩躁RR=0.99）。這提示干細(xì)胞移植并未顯著增加治療相關(guān)風(fēng)險（圖7）。

綜合結(jié)論：綜合各類亞組分析，干細(xì)胞治療能夠在隨訪3–12個月內(nèi)顯著改善腦癱患兒的粗大運動功能，并在不同類型干細(xì)胞與不同給藥途徑中均展現(xiàn)出療效。同時，安全性分析顯示并未增加明顯不良反應(yīng)。整體結(jié)果支持干細(xì)胞作為一種潛在有效且安全的腦癱干預(yù)手段，但仍需更多大規(guī)模、長期的隨機對照試驗驗證。

討論：干細(xì)胞在治療腦損傷與腦癱中的潛力

干細(xì)胞在腦損傷修復(fù)中展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，如促進中風(fēng)后的運動功能恢復(fù)、保護皮質(zhì)脊髓束等。臍帶血（UCB）和間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）被認(rèn)為是最安全的來源。自體細(xì)胞不會引發(fā)免疫排斥，而異體細(xì)胞可能觸發(fā)免疫反應(yīng)。研究表明，UCB細(xì)胞可減少CD4+T細(xì)胞遷入腦內(nèi)，減輕炎癥反應(yīng)。

干細(xì)胞治療腦癱的主要機制

神經(jīng)保護與抗炎作用：干細(xì)胞通過分泌抗炎因子（如IL-10）抑制過度炎癥反應(yīng)，改善腦部微環(huán)境，例如無限制體細(xì)胞干細(xì)胞（USSCs）即通過該機制發(fā)揮療效。

免疫調(diào)節(jié)：干細(xì)胞可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞如CD4+ T細(xì)胞的遷移與活性，減輕免疫介導(dǎo)的腦組織損傷。

神經(jīng)營養(yǎng)與神經(jīng)再生支持：干細(xì)胞分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，支持神經(jīng)元存活、促進突觸生長、刺激內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生和髓鞘修復(fù)，增強神經(jīng)環(huán)路可塑性。

促進血管新生：通過分泌血管生成因子，干細(xì)胞改善損傷區(qū)血液供應(yīng)，為神經(jīng)修復(fù)提供支持。

協(xié)同增強機制：干細(xì)胞與促紅細(xì)胞生成素（EPO）等因子聯(lián)用可通過Wnt/β-catenin等信號通路發(fā)揮協(xié)同抗炎和神經(jīng)保護效應(yīng)。

綜上，干細(xì)胞治療腦癱的核心機制為多途徑協(xié)同的“細(xì)胞賦能”，通過抗炎、免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)營養(yǎng)和血管新生等綜合效應(yīng)，激發(fā)腦內(nèi)修復(fù)與可塑性，從而實現(xiàn)運動等功能改善。

通過影像學(xué)監(jiān)測評估干細(xì)胞治療小兒腦性癱瘓的臨床價值

腦癱的體征和殘疾包括肌張力低下或運動障礙、智力障礙、癲癇和四肢癱瘓模式。出生后顱腦超聲檢查有助于檢測潛在的腦損傷，而擴散磁共振成像 (DMRI) 可以評估受損白質(zhì)的神經(jīng)可塑性變化?；跀U散張量成像 (DTI) 束的QSM (定量磁化率映射) 方法在確定接受干細(xì)胞治療的腦癱兒童的白質(zhì)改變方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

整體療效顯著

系統(tǒng)綜述與薈萃分析表明，干細(xì)胞治療腦癱比對照組更有效，可顯著提高粗大運動功能測量（GMFM）評分（SMD：0.50，95% CI [0.33, 0.67]）。亞組分析進一步顯示，在治療后3、6、12個月，患者的運動功能均有改善，且12個月隨訪時效果最為顯著（SMD：0.52）。這一結(jié)果在自體和異體干細(xì)胞中均得到了驗證。

不同類型和給藥方式

在干細(xì)胞類型方面，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）療效最為突出（SMD：0.63），來源于骨髓或臍帶的MSCs均有效。臍帶血（UCB）也顯示積極作用（SMD：0.30）。其他如神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）、骨髓單個核細(xì)胞（BMMNC）和動員外周血單個核細(xì)胞（mPBMC）雖然研究數(shù)量有限，但整體分析仍呈現(xiàn)改善趨勢。給藥途徑方面，靜脈注射最常見（SMD：0.29），鞘內(nèi)注射效果更佳（SMD：0.56），而經(jīng)鼻或側(cè)臥位注射的研究較少。

安全性與不良反應(yīng)

安全性分析顯示，干細(xì)胞治療總體耐受性良好。主要不良事件包括發(fā)熱、惡心/嘔吐和易激惹，但與對照組相比差異不顯著。森林圖分析結(jié)果提示，干細(xì)胞移植并未顯著增加不良反應(yīng)風(fēng)險，說明其在改善運動功能的同時具備較高安全性。

總結(jié)

研究結(jié)果表明，干細(xì)胞移植治療腦癱安全有效。然而，仍需開展更多采用標(biāo)準(zhǔn)化方案的高質(zhì)量隨機對照試驗，以探究其他干細(xì)胞類型治療腦癱的療效。

參考資料：[1]:Fatahi R, Heydarpour F, Motlagh SM, Mansouri K. Evaluation of stem/stromal cell transplantation safety and efficacy in children diagnosed with cerebral palsy: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Stem Cell Res Ther. 2025 Aug 29;16(1):468. doi: 10.1186/s13287-025-04550-9. PMID: 40877893; PMCID: PMC12395659.

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