2021年11月29日，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心在國(guó)際知名期刊《國(guó)際肝病學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于“Mesenchymal stem cell therapy in decompensated liver cirrhosis: a long-term follow-up analysis of the randomized controlled clinical trial（間充質(zhì)干細(xì)胞治療失代償性肝硬化：隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)分析）”的臨床研究成果。

本次研究對(duì)接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）治療的患者進(jìn)行了迄今為止報(bào)道的最長(zhǎng)隨訪(fǎng)期（即75個(gè)月）。發(fā)現(xiàn)UC-MSC可改善HBV相關(guān)失代償性肝硬化患者的長(zhǎng)期生存率和肝功能。因此，UC-MSC藥物治療可能為該疾病提供一種新的治療方法。

什么是失代償性肝硬化？

失代償性肝硬化是肝硬化的一個(gè)階段，指的是肝臟功能?chē)?yán)重受損，無(wú)法有效履行其生理功能，導(dǎo)致一系列并發(fā)癥出現(xiàn)的階段。在這個(gè)階段，肝臟的組織結(jié)構(gòu)發(fā)生廣泛纖維化，導(dǎo)致肝小葉改建，肝臟的功能受到嚴(yán)重影響。這使得肝臟對(duì)各種物質(zhì)的代謝、合成、分解等功能顯著下降，從而引發(fā)多種臨床表現(xiàn)。

在過(guò)去十年中，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療法已成為治療終末期肝病的一種新型替代方法。在臨床環(huán)境中，多項(xiàng)研究表明，輸注自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC）可顯著改善肝硬化患者的肝功能。尤其是，已證實(shí)BM-MSC輸注對(duì)于治療肝功能衰竭是安全可行的。最近的一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，自體BM-MSC療法在改善酒精性肝硬化患者的組織學(xué)纖維化和肝功能方面是安全的。

目前很少有研究證實(shí)MSC治療肝硬化患者的有效性，且多基于12個(gè)月隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)，但一項(xiàng)10年隨訪(fǎng)研究證明自體外周血干細(xì)胞治療有效。之前臨床試驗(yàn)顯示UC – MSC治療在72周隨訪(fǎng)中改善失代償期肝硬化和ACLF患者肝功能，不過(guò)其對(duì)這些患者的長(zhǎng)期效果尚不明確。

針對(duì)這些問(wèn)題，在我們的研究中，對(duì)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）輸注治療失代償期肝硬化患者的長(zhǎng)期療效和安全性進(jìn)行了75個(gè)月的觀(guān)察，這是迄今為止報(bào)道的UC-MSC治療這種疾病的最長(zhǎng)隨訪(fǎng)期。

該研究結(jié)果有望為UC-MSC作為治療HBV相關(guān)失代償性肝硬化患者以及其他終末期肝病患者的新治療策略奠定基礎(chǔ)。

解放軍總醫(yī)院：干細(xì)胞療法能夠改善肝硬化患者的長(zhǎng)期生存率和肝功能！

這是一項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽和隨機(jī)對(duì)照研究，已在ClinicalTrial.gov注冊(cè)（編號(hào) NCT01220492），并由中國(guó)衛(wèi)生總后勤部批準(zhǔn)。我們?cè)谥袊?guó)北京302醫(yī)院開(kāi)展了這項(xiàng)研究。

方法：本項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放性、隨機(jī)對(duì)照研究納入了219名HBV相關(guān)失代償性肝硬化 (DLC)患者，分為對(duì)照組 (?n=111) 和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSC) 治療組 (n=108)，所有患者均在2010年10月至2017年10月期間接受了隨訪(fǎng)。（如圖1）

治療方案：治療組患者每4周接受3次UC-MSC輸注，對(duì)照組僅接受常規(guī)治療。以總生存率和無(wú)HCC生存率作為主要終點(diǎn)，同時(shí)評(píng)估了肝功能和與藥物相關(guān)的不良事件。（如圖2）

結(jié)果

1.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）對(duì)長(zhǎng)期生存的影響

• 在75個(gè)月后的隨訪(fǎng)中，UC-MSC治療組與對(duì)照組之間的總生存率無(wú)顯著差異。（圖?3a）
• 而使用Landmark分析，在13至75個(gè)月的隨訪(fǎng)中，UC-MSC治療組的總生存率顯著高于對(duì)照組。但在前13個(gè)月的隨訪(fǎng)中，UC-MSC治療組與對(duì)照組之間的總生存率無(wú)顯著差異（圖?3b）

結(jié)果表明，盡管UC-MSC治療可以顯著提高失代償性肝硬化患者的生存率，但UC-MSC治療相對(duì)于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療的優(yōu)越性可能在UC-MSC輸注后約13個(gè)月才會(huì)顯現(xiàn)出來(lái)。

2.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）輸注對(duì)肝功能的影響

為探討UC-MSC輸注對(duì)肝功能的影響，在首次UC-MSC輸注或常規(guī)藥物治療后的48周內(nèi)監(jiān)測(cè)血清ALB、PTA、CHE和TBIL水平。

• 在48周的隨訪(fǎng)中，兩組的血清白蛋白（ALB）水平均較基線(xiàn)水平升高，但UC-MSC治療組的ALB水平在24和48周的時(shí)間點(diǎn)明顯高于基線(xiàn)水平（圖?4a）。
• 在48周的隨訪(fǎng)中，UC-MSC治療組的凝血酶原活動(dòng)度（PTA）水平與基線(xiàn)水平和對(duì)照組相比均明顯升高（圖?4b）。
• UC-MSC輸注后，隨訪(fǎng)48周，膽堿酯酶（CHE）水平較基線(xiàn)水平明顯升高，總膽紅素（TBIL）水平明顯降低（圖?4c、d）。

結(jié)果表明，UC-MSC治療可減輕肝臟炎癥，明顯改善肝功能。

3.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）輸注的不良反應(yīng)和安全性

• UC-MSC組所有患者均能良好耐受UC-MSC治療。7名患者在UC-MSC輸注后2-6小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)自限性發(fā)熱（體溫 37-38 °C），但在12小時(shí)內(nèi)恢復(fù)，無(wú)需任何額外治療。未發(fā)現(xiàn)其他短期臨床不良反應(yīng)，包括過(guò)敏、皮疹或感染。
• 在75個(gè)月的隨訪(fǎng)中，aplan–Meier分析顯示，UC-MSC 治療組與對(duì)照組的無(wú)肝癌生存率無(wú)顯著差異。有趣的是，在隨訪(fǎng)的前8個(gè)月內(nèi)，對(duì)照組的無(wú)肝癌生存率似乎高于UC-MSC治療組（圖5）

這些結(jié)果顯示，對(duì)于失代償性肝硬化患者，UC-MSC治療在長(zhǎng)期安全性方面并不比常規(guī)治療帶來(lái)更高的風(fēng)險(xiǎn)。

討論

在本研究中，我們對(duì)接受UC-MSC治療的患者進(jìn)行了迄今為止報(bào)道的最長(zhǎng)隨訪(fǎng)期（即 75 個(gè)月），以了解 UC-MSC治療對(duì)慢性乙型肝炎相關(guān)失代償性肝硬化的長(zhǎng)期影響。除了治療在改善肝功能和生存方面的好處外，在長(zhǎng)達(dá)75個(gè)月的隨訪(fǎng)中未觀(guān)察到任何重大不良事件或不良影響。這一發(fā)現(xiàn)很重要，因?yàn)榘踩允荱C-MSC 臨床應(yīng)用的主要關(guān)注點(diǎn)。因此，我們的數(shù)據(jù)顯示UC-MSC治療是安全的，不會(huì)增加HCC事件的發(fā)生率，并且對(duì)改善失代償性肝硬化患者的肝功能和生存率具有長(zhǎng)期影響。

并且本研究發(fā)現(xiàn)，UC-MSC治療與肝功能改善相關(guān)，表現(xiàn)為48周隨訪(fǎng)中ALB、PTA和CHE水平升高，TBIL水平降低。然而，就生存率而言，在13個(gè)月的隨訪(fǎng)中，UC-MSC治療組和對(duì)照組之間無(wú)明顯差異，僅在13～75個(gè)月的隨訪(fǎng)中，UC-MSC治療組的總生存率顯著高于對(duì)照組。這意味著UC-MSC治療失代償性肝硬化的療效僅在13個(gè)月后才明顯。

生存獲益可能與肝功能的改善以及肝硬化的部分阻斷或逆轉(zhuǎn)有關(guān)，其機(jī)制可能與既往報(bào)道的各種機(jī)制有關(guān)。因此，UC-MSC治療僅在13個(gè)月的UC-MSC治療后才改善生存率的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

結(jié)論

綜上所述，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注安全、耐受性好，可改善HBV相關(guān)失代償性肝硬化患者的生存，有望在臨床中推廣應(yīng)用，成為治療HBV相關(guān)失代償性肝硬化的一種新的治療策略。

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心的這項(xiàng)研究，不僅在國(guó)際舞臺(tái)上展示了中國(guó)在干細(xì)胞治療領(lǐng)域的科研實(shí)力，也為全球范圍內(nèi)的失代償性肝硬化患者提供了新的治療選擇。隨著干細(xì)胞技術(shù)的不斷進(jìn)步，我們期待未來(lái)能夠有更多的突破，為肝病患者帶來(lái)更有效的治療方案。

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參考資料：

Shi, M., Li, YY., Xu, RN.?et al.?Mesenchymal stem cell therapy in decompensated liver cirrhosis: a long-term follow-up analysis of the randomized controlled clinical trial.?Hepatol Int?15, 1431–1441 (2021). https://doi.org/10.1007/s12072-021-10199-2

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