2020年4月3日，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院在期刊《Stem Cells International》上發(fā)表了一篇名為《間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床療效及安全性》的臨床研究成果。

結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞組在1個月、2個月、3個月、4個月、6個月和12個月時蛋白尿水平較低?？傊g充質(zhì)干細(xì)胞可能是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者有前途的治療劑。

什么是系統(tǒng)性紅斑狼瘡？

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 是一種慢性自身免疫性疾病，伴有多系統(tǒng)損害。免疫介導(dǎo)的炎癥損傷在SLE的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。而狼瘡性腎炎 (LN) 是 SLE 最嚴(yán)重的內(nèi)臟并發(fā)癥之一，大約一半的SLE患者會發(fā)生這種情況。

目前治療SLE的藥物主要有抗瘧藥（羥氯喹 (HCQ)、奎納克林）、皮質(zhì)類固醇及非甾體抗炎藥 (NSAIDs)、免疫抑制劑（環(huán)孢菌素A (CsA)、他克莫司 (TAC)、甲氨蝶呤 (MTX)、硫唑嘌呤 (AZA)、霉酚酸酯 (MMF)、環(huán)磷酰胺 (CTX)）以及生物制劑（貝利木單抗、利妥昔單抗 (RTX)）^【1】。當(dāng)臨床病情嚴(yán)重時，可選擇大劑量免疫球蛋白、血漿置換、造血干細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞移植等治療。但長期使用皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑可能導(dǎo)致嚴(yán)重感染及繼發(fā)性惡性腫瘤，生物制劑由于費(fèi)用高昂，使用也受到一定限制。

此前，有部分研究關(guān)注干細(xì)胞在治療腎臟疾病方面的作用，但結(jié)果并不一致。Quimby等人^【2】對患有慢性腎臟疾病的貓進(jìn)行了研究，結(jié)果表明注射MSCs并沒有顯著改善腎功能。van Rhijn-Brouwer等人^【3】對腎移植接受者進(jìn)行了研究，結(jié)果表明MSCs具有產(chǎn)生促血管生成旁分泌因子的內(nèi)在能力，包括細(xì)胞外囊泡（EVs），這表明自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療是治療慢性腎臟疾病的一種可行選擇。

因此，細(xì)胞治療已成為多種類型疾病的一種頗具吸引力的治療策略，并且在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的誘導(dǎo)治療中已取得一定的療效^【4】。本研究旨在通過薈萃分析評估間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的療效。

汕大附屬第二醫(yī)院表明：干細(xì)胞是系統(tǒng)性紅斑狼瘡有前途的治療劑

方法：共檢索到386篇出版物，10項(xiàng)研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)并符合本次薈萃分析的條件，其中包括8項(xiàng)前瞻性或回顧性病例系列研究和4項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）研究 （圖1 ）。

這8項(xiàng)回顧性或前瞻性病例系列研究包括231名系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。此外，這四項(xiàng)RCT包括病例組47名SLE患者和對照組37名SLE患者。

1. 隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果

該研究分別對不同時間段進(jìn)行了meta分析。

1.1蛋白尿

• 一項(xiàng)研究納入的3個月meta分析，兩項(xiàng)研究納入6個月的meta分析，結(jié)果顯示MSC組蛋白尿低于對照組。
• 而一項(xiàng)研究納入2個月、兩項(xiàng)納入12個月meta分析，結(jié)果是MSC治療可降低蛋白尿但差異不顯著。

1.2 Scr

• 納入的3個月研究有1項(xiàng)，6個月研究有1項(xiàng)，12個月研究有2項(xiàng)，結(jié)果顯示MSC治療組與對照組之間差異不顯著

1.3 血清白蛋白

• 其中1項(xiàng)研究納入3個月的meta分析，結(jié)果顯示MSC組血清白蛋白高于對照組；
• 2項(xiàng)研究納入12個月的meta分析，結(jié)果顯示MSC治療后血清白蛋白升高。

1.4 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

• 一項(xiàng)研究納入了2個月的meta分析，另一項(xiàng)研究納入了6個月的meta分析，結(jié)果顯示，MSC組的SLEDAI低于對照組。
• 有一項(xiàng)研究納入了3個月的meta分析，兩項(xiàng)研究納入了12個月的meta分析。結(jié)果顯示，MSC治療可降低SLEDAI，但差異不顯著。

1.5 不良反應(yīng)

• 結(jié)果顯示MSC組不良事件發(fā)生率低于對照組。

2. 病例分許結(jié)果

該研究分別對不同時間段進(jìn)行了meta分析。

2.1 蛋白尿

• 納入2項(xiàng)研究進(jìn)行1個月分析，結(jié)果為MSC組蛋白尿發(fā)生率低；
• 2項(xiàng)研究2個月分析，MSC組療效好；
• 3項(xiàng)研究3個月分析，MSC組蛋白尿發(fā)生率低；
• 1項(xiàng)研究4個月分析，MSC組療效好；
• 5項(xiàng)研究6個月分析，MSC組蛋白尿較低；
• 2項(xiàng)研究12個月分析，MSC組蛋白尿降低。

各時間段分析均顯示出MSC組在蛋白尿或療效方面的積極結(jié)果，這些結(jié)果為間充質(zhì)干細(xì)胞在相關(guān)疾病治療中的作用提供了依據(jù)，具有一定的參考價值。（圖2）

2.2 Scr

• 納入多項(xiàng)研究分不同時長（1 – 4個月、6個月、12個月）進(jìn)行分析。1-4個月時，MSC治療降低Scr但差異不顯著。
• 而6個月（兩項(xiàng)研究）、12個月（兩項(xiàng)研究）的結(jié)果顯示，MSC治療可降低Scr。

2.3 血尿素氮

• 一項(xiàng)研究分別納入1個月、2個月研究，兩項(xiàng)研究納入12個月研究，結(jié)果顯示MSC治療可降低血尿素氮。
• 而3項(xiàng)研究納入3個月研究，MSC治療有更好療效。

2.4 C3

• 納入多項(xiàng)研究，研究時長包括1、2、3、4、6、12個月不等。結(jié)果顯示，在1、2、4、6、12個月時，MSC治療可使C3水平升高。

2.5 C4

• 多項(xiàng)研究按不同時長分組，其中2個月、3個月、4個月、12個月的研究表明MSC治療可致更高C4水平。
• 而1個月（2項(xiàng)研究）、6個月（2項(xiàng)研究）的研究中，MSC治療能升高C4水平，但差異不顯著。

2.6 ?系統(tǒng)性紅斑狼瘡

• 納入不同數(shù)量的多項(xiàng)研究，時長分別為1個月、2個月、3個月、4個月、6個月、12個月，結(jié)果顯示MSC治療可使SLEDAI值較低。（圖3）

討論

本研究的薈萃分析包括兩部分，一部分為RCT研究，一部分為自身對照研究。除一項(xiàng)等的研究外，所有納入的研究均發(fā)現(xiàn)MSC治療可取得更好的療效。

在這項(xiàng)RCT薈萃分析中，結(jié)果顯示MSC治療在3個月時比對照治療取得更好的療效，例如蛋白尿降低、血清白蛋白升高、血清C3升高。MSC治療使3個月和6個月的SLEDAI值降低。此外，MSC組的不良事件發(fā)生率低于對照組。RCT薈萃分析的數(shù)據(jù)表明MSC治療可能是治療SLE的良好方法，但納入研究的樣本量較小，因此應(yīng)仔細(xì)檢驗(yàn)結(jié)果。

此外，還進(jìn)行了包括自身對照研究的薈萃分析，結(jié)果顯示MSC治療可顯著降低蛋白尿和1個月、2個月、3個月、4個月、6個月和12個月的SLEDAI值。它還可以在某些時間點(diǎn)改善Scr、BUN、C3和C4的值。MSC可能是臨床上治療SLE的良好藥物。未來應(yīng)進(jìn)行更多樣本量更大的研究來證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。

然而，本研究也存在一些局限性，納入研究樣本量較小，需要進(jìn)行較長期的終點(diǎn)研究，患者病情嚴(yán)重程度不一致，SLE患者的基礎(chǔ)治療方案也不同，此外，MSC的給藥劑量從重復(fù)次數(shù)到絕對劑量到每公斤劑量都不同，這些因素可能導(dǎo)致我們的結(jié)果不穩(wěn)定。

結(jié)果

隨機(jī)對照試驗(yàn)的結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞組3個月和6個月時蛋白尿水平較低，2個月和6個月時SLEDAI水平較低。此外，MSC組的不良事件發(fā)生率較低。

病例系列試驗(yàn)結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞組1個月、2個月、3個月、4個月、6個月和12個月時蛋白尿水平較低。

間充質(zhì)干細(xì)胞可能是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的一種有前途的治療劑。未來應(yīng)設(shè)計(jì)和開展更多具有長期終點(diǎn)和更大樣本量的研究，以確定更多可靠的以患者為中心的結(jié)果。

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【1】Fanouriakis A., Kostopoulou M., Alunno A., Aringer M., Bajema I., Boletis J. N., Cervera R., Doria A., Gordon C., Govoni M., Houssiau F., Jayne D., Kouloumas M., Kuhn A., Larsen J. L., Lerstr?m K., Moroni G., Mosca M., Schneider M., Smolen J. S., Svenungsson E., Tesar V., Tincani A., Troldborg A., van Vollenhoven R., Wenzel J., Bertsias G., and Boumpas D. T., 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus, Annals of the Rheumatic Diseases. (2019) 78, no. 6, 736–745

【2】 Quimby J., Webb T., Randall E., Marolf A., Valdes-Martinez A., and Dow S., Assessment of intravenous adipose-derived allogeneic mesenchymal stem cells for the treatment of feline chronic kidney disease: a randomized, placebo-controlled clinical trial in eight cats, Journal of Feline Medicine and Surgery. (2016) 18, no. 2, 165–171

【3】 van Rhijn-Brouwer F. C. C., van Balkom B. W. M., Papazova D. A., Hazenbrink D. H. M., Meijer A. J., Brete I., Briceno V., van Zuilen A. D., Toorop R. J., Fledderus J. O., Gremmels H., and Verhaar M. C., Paracrine proangiogenic function of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells is not affected by chronic kidney disease, Stem Cells International. (2019) 2019, 12

【4】Sattwika P. D., Mustafa R., Paramaiswari A., and Herningtyas E. H., Stem cells for lupus nephritis: a concise review of current knowledge, Lupus. (2018) 27, no. 12, 1881–1897

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