阿爾茨海默病 (AD) 是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是記憶力減退和認(rèn)知障礙。它是由突觸失敗和錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的過度積累引起的。迄今為止，幾乎所有針對(duì)特定AD相關(guān)通路的高級(jí)臨床試驗(yàn)均以失敗告終，主要原因是AD患者大腦中大量神經(jīng)元丟失。

此外，目前可用的候選藥物干預(yù)得太晚了。隨著干細(xì)胞技術(shù)的出現(xiàn)，干細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為不同類型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，從而提高了干細(xì)胞的自我更新、增殖、分化和重組等特性。干細(xì)胞治療已在AD動(dòng)物模型中取得成功。

最近關(guān)于干細(xì)胞治療阿爾茨海默病癥的臨床前研究已被證明是有希望的。細(xì)胞替代療法，例如人類胚胎干細(xì)胞或誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞衍生的神經(jīng)細(xì)胞，具有治療AD患者的潛力，目前正在進(jìn)行這方面的人體臨床試驗(yàn)。

近年來，天津中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)院在《世界干細(xì)胞雜志》發(fā)表了：干細(xì)胞療法在阿爾茨海默病癥的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

阿爾茨海默病癥的發(fā)病機(jī)制

癡呆癥是一種神經(jīng)退行性、使人衰弱和致命的疾病，其特征是進(jìn)行性認(rèn)知障礙、行為障礙和日常生活功能喪失。阿爾茨海默病(AD)是導(dǎo)致癡呆的最常見原因，占全球癡呆病例的50%-70%。

AD有幾個(gè)神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)志，包括β-淀粉樣蛋白 (Aβ) 肽在神經(jīng)元之間的細(xì)胞外基質(zhì)中沉積（稱為淀粉樣斑塊）、神經(jīng)元中過度磷酸化tau蛋白積累引起的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成、神經(jīng)元丟失、神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激。盡管對(duì)AD病因的了解有所進(jìn)展，但通過保留乙酰膽堿和減少谷氨酸來治療該疾病僅限于癥狀管理。

因此，需要開發(fā)新的有效治療方法，如去除毒性沉積物和更換丟失的神經(jīng)元，以改善疾病的病理狀態(tài)，刺激神經(jīng)前體，防止神經(jīng)死亡，增強(qiáng)結(jié)構(gòu)神經(jīng)可塑性等。同時(shí)，也需要為剩余的細(xì)胞提供更好的環(huán)境。目前干細(xì)胞療法的突破為阿爾茨海默病等難治性神經(jīng)退行性疾病的治療點(diǎn)燃了希望。

都有哪些干細(xì)胞用于治療阿爾茨海默病癥

近年來，胚胎干細(xì)胞（ESCs）、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）、腦源性神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）最常用于AD研究。

胚胎干細(xì)胞：ESC源自多能胚泡的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，由于它們能夠從外胚層、中胚層和內(nèi)胚層產(chǎn)生細(xì)胞類型，因此被歸類為多能干細(xì)胞。研究表明，ESCs可通過分化為基底前腦膽堿能神經(jīng)元和γ-氨基丁酸神經(jīng)元，改善AD大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶。

間充質(zhì)干細(xì)胞：MSCs參與間充質(zhì)組織類型的發(fā)育，可以從臍帶血 (ucb-MSCs) 或沃頓膠中獲得。它們也存在于一些成年干細(xì)胞蛹中，包括骨髓和脂肪組織。MSC被歸類為多能細(xì)胞，能夠產(chǎn)生多種細(xì)胞類型。

間充質(zhì)干細(xì)胞先前使用AD小鼠模型對(duì)MSCs進(jìn)行的研究表明，ucb-MSCs可以改善空間學(xué)習(xí)并防止記憶力下降。許多機(jī)制也被提出，包括減少Aβ斑塊、BACE和tau過度磷酸化，逆轉(zhuǎn)小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥和促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子。通過上調(diào)神經(jīng)保護(hù)作用和下調(diào)促炎細(xì)胞因子也觀察到了免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞：iPSC于2006年首次從小鼠成纖維細(xì)胞中獲得。iPSC被認(rèn)為可以分化成多種細(xì)胞，包括神經(jīng)元和神經(jīng)球。體外和移植到嚙齒動(dòng)物皮層后的研究表明，iPSC可用于生成和自動(dòng)化神經(jīng)元亞型。例如，iPSC衍生的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可用于研究AD的炎癥反應(yīng)。

神經(jīng)干細(xì)胞：NSCs負(fù)責(zé)在發(fā)育過程中產(chǎn)生所有類型的神經(jīng)細(xì)胞。它們也存在于成人大腦中，并且局限于腦室下區(qū)和海馬齒狀回顆粒層中離散的神經(jīng)源性生態(tài)位。成人神經(jīng)干細(xì)胞位于齒狀回的顆粒下區(qū)和腦室外側(cè)壁的腦室下區(qū)。它們是自我更新的多能細(xì)胞，可產(chǎn)生神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞或星形膠質(zhì)細(xì)胞。

NSC的旁分泌作用具有顯著的治療潛力。在嚙齒動(dòng)物AD模型和老年靈長(zhǎng)類動(dòng)物大腦中，移植分泌生長(zhǎng)因子的神經(jīng)干細(xì)胞可以改善神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知功能，而移植高表達(dá)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的人神經(jīng)干細(xì)胞可以逆轉(zhuǎn)嚙齒動(dòng)物模型中的空間記憶和學(xué)習(xí)缺陷NSC移植可以通過神經(jīng)保護(hù)或免疫調(diào)節(jié)因子的旁分泌釋放減少AD嚙齒動(dòng)物模型中的神經(jīng)炎癥，并且還可以介導(dǎo)神經(jīng)元分化。

干細(xì)胞治療阿爾茨海默病癥的臨床試驗(yàn)

2015年，人類臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞被用于治療9名輕度至中度AD患者的第一階段臨床試驗(yàn)。在治療AD的嘗試中，將人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞立體定向注射到海馬和海馬前部，證實(shí)干細(xì)胞給藥方法安全可行，無任何不良反應(yīng)。但該方法對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的臨床效果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。多項(xiàng)針對(duì)AD患者的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中；然而，結(jié)果尚未公布（Clinicaltrials.gov、NCT01547689、NCT02672306、NCT02054208和NCT02600130)。

2011年以來，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在AD動(dòng)物模型中的臨床前試驗(yàn)取得了良好的效果，足以授權(quán)AD患者開始臨床試驗(yàn)（表格1)。靜脈輸注是干細(xì)胞植入最理想的方法，而臍帶血干細(xì)胞是最常用的細(xì)胞來源。Kim等人將人臍帶血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞立體定向移植到海馬體和前丘腦中。

Aβ：淀粉樣蛋白-β；AD：阿爾茨海默病引起的癡呆癥；ADAS-Cog：阿爾茨海默病評(píng)估量表-認(rèn)知分量表；AE：不良事件；NPI：神經(jīng)精神病學(xué)量表；CSF：腦脊液；AD-MSC：自體脂肪組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞；H-MSC：人間充質(zhì)干細(xì)胞；L-MSC：白血病間充質(zhì)干細(xì)胞；B-MSC：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；HUC-MSC：人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞；ADL：日常生活活動(dòng)；NA：不可用；CDR-SB：臨床癡呆評(píng)定量表的總和；GDS：老年抑郁量表；MMSE：最低精神狀態(tài)檢查；CIDIC：Composite International Diagnostic Interview Core；PBO：安慰劑；IV：靜脈內(nèi)；ASQ-SE：年齡和階段問卷-社會(huì)-情感。

使用間充質(zhì)干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的干細(xì)胞療法顯示出治療多種神經(jīng)退行性疾?。ˋD和PD）的巨大潛力。它們的使用在調(diào)節(jié)炎癥方面顯示出可喜的結(jié)果。此外，它們還可以促進(jìn)其他有益作用，例如神經(jīng)元生長(zhǎng)。

在最近的AD臨床試驗(yàn)中，評(píng)估了顱內(nèi)注射的MSC的安全性和耐受性。九名患者參與了這項(xiàng)研究。納入研究的標(biāo)準(zhǔn)涉及10至24的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查分?jǐn)?shù)，表明輕度至中度癡呆。MSCs通過手術(shù)直接注射到患者的海馬體中。在3個(gè)月和24個(gè)月的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了隨訪檢查。在24個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)認(rèn)知衰退減緩，也觀察到AB病理學(xué)下降。沒有患者表現(xiàn)出手術(shù)和移植的不良副作用。

總結(jié)

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院劉新宇道：干細(xì)胞治療阿爾茨海默病癥進(jìn)入臨床之前，還必須解決具體的移植細(xì)胞階段、劑量、給藥途徑、療效持續(xù)時(shí)間等具體問題。

因此，在開始臨床試驗(yàn)之前，仍有許多懸而未決的問題需要回答。來自不同來源的干細(xì)胞的有效性和安全性的臨床前證據(jù)對(duì)于開發(fā)臨床有用的療法是必要的。廣泛的細(xì)胞表征、更有效的人類疾病建模以及更好地理解與常駐細(xì)胞和免疫/清除細(xì)胞的相互作用是研究人員仍然需要妥善解決的一些關(guān)鍵問題。

參考資料：Liu XY, Yang LP, Zhao L. Stem cell therapy for Alzheimer’s disease. World J Stem Cells. 2020 Aug 26;12(8):787-802. doi: 10.4252/wjsc.v12.i8.787. PMID: 32952859; PMCID: PMC7477654.

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