腎臟疾病是全球范圍內(nèi)威脅人類健康的重大公共衛(wèi)生問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，慢性腎病（CKD）影響全球約12%的人口，而終末期腎病（ESRD）患者中，僅20%能通過透析或移植維持長期生存。傳統(tǒng)治療手段（如藥物控制血壓、血糖，或依賴透析/移植）雖能延緩病情，卻難以逆轉(zhuǎn)腎功能損傷，且伴隨高昂的醫(yī)療成本和嚴(yán)重的并發(fā)癥風(fēng)險。

在此背景下，間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs） 作為再生醫(yī)學(xué)的核心力量，因其獨(dú)特的多向分化潛能和旁分泌調(diào)節(jié)功能，為腎病治療提供了全新的突破方向。近年來，大量基礎(chǔ)研究和臨床試驗表明，MSCs不僅能修復(fù)受損腎組織，還能通過多靶點(diǎn)機(jī)制延緩疾病進(jìn)展，甚至實現(xiàn)功能性恢復(fù)。

接下來本文將系統(tǒng)解析間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎病的4大核心原理機(jī)制，揭示其從細(xì)胞替代到組織再生的多維作用機(jī)制。

什么是腎臟疾病？

腎臟疾病是指影響腎臟功能的各種病理狀態(tài)，腎臟是人體的重要器官，主要負(fù)責(zé)過濾血液中的廢物和多余水分，維持電解質(zhì)平衡，調(diào)節(jié)血壓，以及促進(jìn)紅細(xì)胞生成等。腎臟疾病可以分為兩大類：

1. 急性腎損傷（AKI）：急性腎損傷是腎功能突然下降的情況，可能由于腎臟供血不足、腎臟受到毒素?fù)p傷或由于尿路阻塞等原因引起。AKI可能迅速惡化并危及生命，需要緊急治療。

2. 慢性腎臟病（CKD）：慢性腎臟病是指腎臟功能逐漸喪失的疾病，通常發(fā)展緩慢，可能需要數(shù)年時間才會發(fā)展到嚴(yán)重的腎功能衰竭。CKD的原因包括糖尿病、高血壓、腎小球腎炎、多囊腎等。

腎臟疾病的癥狀可能包括尿量變化、尿液顏色或成分異常、水腫（尤其是腳踝和眼睛周圍）、疲勞、惡心、嘔吐、瘙癢、肌肉抽搐和骨痛等。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎?。簭男迯?fù)到再生的4大原理機(jī)制揭秘

1.分化與直接修復(fù)作用

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的核心修復(fù)機(jī)制之一是通過定向分化為功能性腎臟細(xì)胞，直接參與受損組織的再生。在特定微環(huán)境信號（如缺氧、炎癥因子、趨化因子）的誘導(dǎo)下，MSCs可通過激活Wnt/β-catenin、Notch或Hedgehog等信號通路，分化為腎小管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞。

例如，研究顯示MSCs可轉(zhuǎn)化為具有重吸收功能的近端腎小管上皮細(xì)胞，恢復(fù)腎小管的屏障功能；同時，其分化為內(nèi)皮細(xì)胞后可修復(fù)腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)，提升腎小球濾過率（GFR）。

此外，MSCs的分化能力還體現(xiàn)在血管生成方面——通過增殖為內(nèi)皮祖細(xì)胞并形成新生血管，改善腎臟缺血狀態(tài)，為受損組織提供氧氣和營養(yǎng)支持。值得注意的是，這一過程不僅依賴于MSCs的內(nèi)在分化潛能，還需局部微環(huán)境中的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分（如膠原蛋白IV、層粘連蛋白）提供結(jié)構(gòu)支架，以支持新生細(xì)胞的整合與功能發(fā)揮。

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2.免疫調(diào)節(jié)作用

腎病常伴隨免疫系統(tǒng)紊亂。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）通過多靶點(diǎn)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制緩解疾病進(jìn)程：一方面，其分泌IDO、PGE2等因子抑制T細(xì)胞增殖與Th1/Th17分化，同時誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）生成，從而降低自身免疫反應(yīng)；

另一方面，MSCs可重塑巨噬細(xì)胞極化方向，促其由促炎的M1型向抗炎的M2型轉(zhuǎn)化，減少TNF-α、IL-6等炎癥介質(zhì)釋放；此外，MSCs通過抑制B細(xì)胞活化及自身抗體（如抗dsDNA抗體）產(chǎn)生，減輕免疫復(fù)合物沉積引發(fā)的腎小球損傷。

這一系列免疫調(diào)控作用共同構(gòu)建了抑制過度炎癥、修復(fù)免疫失衡的保護(hù)性微環(huán)境，為免疫介導(dǎo)性腎病提供了潛在治療策略。

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3.旁分泌作用

MSCs的間接修復(fù)機(jī)制主要通過旁分泌調(diào)控實現(xiàn)，其核心在于分泌多種生物活性因子（生長因子、細(xì)胞因子、細(xì)胞外囊泡）及通過免疫調(diào)節(jié)重塑損傷微環(huán)境，從而延緩腎纖維化進(jìn)程并促進(jìn)組織再生。

一方面促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腎小管上皮再生，改善腎小球濾過率（GFR）；另一方面通過抑制成纖維細(xì)胞活化及膠原蛋白沉積（如α-SMA、Collagen IV），有效延緩腎纖維化進(jìn)程。

此外，MSCs能夠定向遷移至損傷部位（歸巢效應(yīng)），部分分化為腎小管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等，直接參與組織修復(fù)。最后，MSCs通過釋放血管生成因子（如VEGF、FGF）刺激新生血管形成，優(yōu)化腎臟血流供應(yīng)，為受損組織提供代謝支持。

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4.抗纖維化作用

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）通過多層級干預(yù)TGF-β/Smad信號通路實現(xiàn)抗腎纖維化作用：

其分泌的PGE2、IDO等因子可抑制TGFBR1/2受體磷酸化及Smad2/3核轉(zhuǎn)位，同時上調(diào)SMAD7表達(dá)以阻斷信號傳遞，并通過外泌體攜帶的miR-21、miR-29等miRNA靶向抑制TGF-β1和CTGF基因轉(zhuǎn)錄，形成“信號-轉(zhuǎn)錄-表觀遺傳”協(xié)同調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

在糖尿病腎病模型中，MSCs顯著下調(diào)膠原蛋白IVα1（Col4α1）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）表達(dá)，減少腎小球基底膜增厚及細(xì)胞外基質(zhì)沉積，改善腎小球硬化；實驗數(shù)據(jù)顯示尿白蛋白/肌酐比值下降40%，膠原沉積面積縮小30%，且上述效應(yīng)與p-Smad2/3、Col4α1等關(guān)鍵蛋白表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。

這一機(jī)制表明，MSCs不僅能延緩纖維化進(jìn)程，還可部分逆轉(zhuǎn)已形成的纖維化損傷，為腎纖維化治療提供創(chuàng)新策略。

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臨床應(yīng)用與挑戰(zhàn)

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在慢性腎?。–KD）、急性腎損傷（AKI）及糖尿病腎?。―N）等腎臟疾病中的臨床研究已取得顯著進(jìn)展。多項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗表明，MSCs輸注可顯著降低蛋白尿水平（如24小時尿蛋白減少50%以上），延緩腎功能惡化（如血清肌酐和尿素氮水平下降），并改善腎小球濾過率（eGFR）。

但是MSCs治療仍面臨三大挑戰(zhàn)：

1. 機(jī)制復(fù)雜性：MSCs在不同疾病階段的效應(yīng)存在異質(zhì)性，例如TGF-β/Smad信號通路的雙重作用（低劑量抗炎、高劑量促纖維化）需精準(zhǔn)調(diào)控；
2. 潛在風(fēng)險：異體移植可能引發(fā)免疫排斥反應(yīng)（盡管MSCs具有低免疫原性），且長期安全性（如致瘤性、基因穩(wěn)定性）需長期隨訪驗證；
3. 標(biāo)準(zhǔn)化難題：不同來源（骨髓、臍帶、脂肪）的MSCs在增殖能力、分化潛能及分泌譜上差異顯著，需建立統(tǒng)一的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

未來研究將聚焦于：優(yōu)化細(xì)胞來源（如高免疫調(diào)節(jié)能力的臍帶MSCs與易擴(kuò)增的脂肪MSCs）、開發(fā)無細(xì)胞療法（如葛根素處理的MSC外泌體通過miR-342-3p/NEAT1軸抑制腎小管焦亡）、靶向遞送技術(shù)（超聲引導(dǎo)腎移植或納米載體）及聯(lián)合治療策略（MSCs+藥物/基因編輯），以實現(xiàn)從“經(jīng)驗性應(yīng)用”向“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的跨越，為腎病患者提供更安全高效的再生醫(yī)學(xué)方案。

結(jié)語

間充質(zhì)干細(xì)胞通過免疫調(diào)節(jié)、分化修復(fù)、旁分泌以及抗纖維化等多維度機(jī)制，形成針對腎病的“立體化治療網(wǎng)絡(luò)”。盡管具體機(jī)制尚未完全闡明，但其在改善腎功能、延緩疾病進(jìn)展方面已展現(xiàn)出顯著潛力，為腎病治療提供了新范式。

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參考資料：

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