糖尿?。―M）作為一種全球性慢性代謝性疾病，已成為21世紀(jì)最嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。糖尿病不僅表現(xiàn)為持續(xù)高血糖，更可引發(fā)心血管病變、腎衰竭、視網(wǎng)膜損傷等致命并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者生存質(zhì)量與預(yù)期壽命。然而，現(xiàn)有治療手段如胰島素注射與口服降糖藥（如二甲雙胍）僅能暫時(shí)緩解癥狀，無法逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞功能衰退或阻斷疾病進(jìn)展，且長期使用易引發(fā)低血糖、胃腸道反應(yīng)及藥物耐受性等問題，亟需探索根治性療法。

近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）因其獨(dú)特的自我更新、多向分化及免疫調(diào)節(jié)特性，為糖尿病治療開辟了新方向。MSCs不僅能夠分化為胰島素分泌細(xì)胞，還可通過旁分泌作用改善胰島微環(huán)境、抑制炎癥反應(yīng)并促進(jìn)血管再生，從而從多維度修復(fù)糖代謝失衡。臨床前研究顯示，MSCs在動(dòng)物模型中顯著降低血糖水平并延緩并發(fā)癥進(jìn)展；初步臨床試驗(yàn)亦證實(shí)其安全性與潛在療效。然而，MSCs的異質(zhì)性（如自體與異體來源差異）、最佳給藥途徑及長期療效仍存爭議，阻礙其臨床轉(zhuǎn)化。

最新薈萃數(shù)據(jù)分析：從9個(gè)問題來解答干細(xì)胞治療糖尿病的未來前景

基于此，近日，“Stem Cell Research & Therapy”雜志發(fā)表了一篇“A meta-analysis on application and prospect of cell therapy in the treatment of diabetes mellitus”（細(xì)胞療法在糖尿病治療中的應(yīng)用和前景薈萃分析）的新文獻(xiàn)。

結(jié)果表明：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）在治療糖尿?。―M）方面具有巨大的潛力，并展現(xiàn)出相當(dāng)高的安全性和有效性。MSC的治療效益高于單核細(xì)胞，自體MSC的臨床療效優(yōu)于同種異體來源。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMMSC）已被證明比其他類型的MSC更有效。

本研究通過系統(tǒng)性薈萃分析，整合全球多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，旨在解決三大核心問題：

• 療效與安全性驗(yàn)證：明確間充質(zhì)干細(xì)胞相較于傳統(tǒng)療法（如胰島素）與新興細(xì)胞療法（如單核細(xì)胞）的療效優(yōu)勢及安全性閾值；
• 治療策略優(yōu)化：解析不同間充質(zhì)干細(xì)胞來源（如骨髓、臍帶、脂肪）、給藥方式（靜脈vs局部注射）及糖尿病分型（I型vsII型）對(duì)療效的影響；
• 臨床轉(zhuǎn)化瓶頸：評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞在并發(fā)癥管理中的潛力，并提出標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)與個(gè)體化治療路徑。

通過上述研究目標(biāo)，本文旨在為間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)，推動(dòng)糖尿病治療從“癥狀控制”向“功能修復(fù)”的范式轉(zhuǎn)變。

如何在眾多數(shù)據(jù)庫中找到干細(xì)胞治療糖尿病相關(guān)文獻(xiàn)的方法

關(guān)鍵詞檢索策略：本研究系統(tǒng)檢索了Clinicaltrial.gov、PubMed、EMBASE及Cochrane library數(shù)據(jù)庫（截至2024年7月），以“非胰島素依賴型糖尿病”“2型糖尿病”“MODY”“成人型糖尿病”等為核心主題詞，結(jié)合“脂肪萎縮性糖尿病”“糖尿病脂肪萎縮”等自由詞進(jìn)行擴(kuò)展檢索，共獲得5416篇文獻(xiàn)（PubMed 1991篇、Cochrane 133篇、Embase 3392篇）。

經(jīng)排除非臨床試驗(yàn)、綜述及不符合樣本量、治療時(shí)長等要求的文獻(xiàn)后，最終納入35篇研究。此外，Clinicaltrial.gov檢索到83項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其關(guān)鍵信息（如試驗(yàn)周期、受試者年齡、結(jié)果）被整合分析（表1）。

數(shù)據(jù)分析方法與納入標(biāo)準(zhǔn)：采用RevMan 5.4軟件對(duì)34項(xiàng)研究進(jìn)行隨機(jī)化與盲法風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，通過圖表和流程圖展示數(shù)據(jù)。研究按受試者特征（人數(shù)、年齡、國籍）分類，并對(duì)比間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）與安慰劑、標(biāo)準(zhǔn)療法等的療效差異。

納入標(biāo)準(zhǔn)包括：前瞻性RCT、英文發(fā)表、確診糖尿病或并發(fā)癥、樣本量≥10例、治療≥1年、以HA1c/C肽/TcPO2為關(guān)鍵指標(biāo)、明確MSCs來源（骨髓/脂肪組織）及有效性/安全性數(shù)據(jù)；排除回顧性研究、非英文文獻(xiàn)、小樣本或數(shù)據(jù)不足的低質(zhì)量研究。

干細(xì)胞治療糖尿病的相關(guān)文獻(xiàn)篩選結(jié)果

流程圖概述：通過系統(tǒng)檢索PubMed（1991篇）、Embase及Cochrane數(shù)據(jù)庫（共3425篇），初步納入5416篇文獻(xiàn)，經(jīng)去重后剩余4257篇。按排除標(biāo)準(zhǔn)分步篩選：排除2530篇非臨床研究（如基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物研究）、858篇綜述、741篇摘要不相關(guān)文獻(xiàn)、65篇全文不相關(guān)文獻(xiàn)及28篇不符合RCT設(shè)計(jì)的文獻(xiàn)，最終納入35項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析（圖1）。

進(jìn)一步整理34項(xiàng)基于間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的糖尿病治療研究數(shù)據(jù)，匯總于表2，涵蓋研究特征、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及療效指標(biāo)，為后續(xù)分析提供結(jié)構(gòu)化對(duì)比與可靠性評(píng)估基礎(chǔ)。

這是首次從自體、同種異體和來源等角度探討間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的薈萃分析。薈萃分析中的大量臨床病例進(jìn)一步提出了MSCs與糖尿病（DM）存在關(guān)聯(lián)的可能性。最終共收集到4257篇文章，最終保留35篇，但需符合納入標(biāo)準(zhǔn)才能繼續(xù)收集。此外，在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上共收集到83篇文章，涵蓋了所有MSCs以及所有糖尿病及其并發(fā)癥。

接下來我們將基于薈萃分析數(shù)據(jù)，通過提出并回答有關(guān)干細(xì)胞治療糖尿病的9個(gè)關(guān)鍵研究問題來系統(tǒng)闡述研究結(jié)論。

問題一、間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病相較于安慰劑治療糖尿病那個(gè)更安全？

本研究通過薈萃分析評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療安全性，整合14項(xiàng)研究數(shù)據(jù)采用固定效應(yīng)模型分析。

結(jié)果顯示，與安慰劑和無治療對(duì)照相比，MSCs在糖尿病治療中具有顯著安全性優(yōu)勢，其低免疫原性（通過調(diào)控TGF-β、IL-10等因子）及抗凋亡特性（分泌VEGF165等）降低了免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合先進(jìn)提取技術(shù)與嚴(yán)格質(zhì)控，進(jìn)一步保障了臨床應(yīng)用安全性。

森林圖顯示所有研究數(shù)據(jù)右偏，漏斗圖證實(shí)結(jié)果可靠性，表明MSCs在臨床應(yīng)用中安全性更佳（圖2）。

問題二、標(biāo)準(zhǔn)治療與間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病，那種更有效？

糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)臨床治療通常是注射胰島素或口服降糖藥，并結(jié)合飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)。這項(xiàng)薈萃分析納入了17項(xiàng)研究，評(píng)估了MSCs與SCT治療糖尿病的療效。

結(jié)果顯示：療效方面，MSCs較標(biāo)準(zhǔn)臨床治療（SCT）展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。傳統(tǒng)胰島素治療雖可短期控糖，但長期使用易導(dǎo)致低血糖、器官萎縮及代謝依賴等問題，而MSCs通過靶向調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等機(jī)制，不僅療效更優(yōu)，且避免了SCT的副作用，為糖尿病治療提供了革新性策略。總體而言，在糖尿病臨床試驗(yàn)中，MSCs可被視為一種比SCT更有效的治療策略（圖3ab）。

這項(xiàng)研究結(jié)果從安全性與療效雙重維度支持MSCs治療糖尿病的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

問題三、單核細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞治療相比，那種細(xì)胞治療糖尿病效果更好？

薈萃分析顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）療法在糖尿病治療中療效顯著優(yōu)于單核細(xì)胞，提示統(tǒng)計(jì)學(xué)強(qiáng)證據(jù)支持其臨床優(yōu)勢。

MSCs特異性表達(dá)肝細(xì)胞生長因子（HGF）、胰島素樣生長因子（IGF）及Exendin-4等，而單核細(xì)胞缺乏的生物分子，通過激活c-Met、IGF-1和GLP-1受體信號(hào)通路，發(fā)揮抗炎、保護(hù)胰島β細(xì)胞及促進(jìn)血管新生的多效作用。

盡管研究存在輕微異質(zhì)性，但MSCs在改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)胰島素分泌及抑制氧化應(yīng)激方面的機(jī)制明確。單核細(xì)胞雖具有組織修復(fù)潛力（如局部增殖及向巨噬細(xì)胞分化），但其短期癥狀緩解與長期客觀指標(biāo)（如TcPO2、ABI）改善不匹配，且衰老導(dǎo)致的遷移功能衰退限制了臨床應(yīng)用（圖4）。

臨床轉(zhuǎn)化與局限性對(duì)比：單核細(xì)胞療法面臨劑量-療效相關(guān)性缺失（VEGF/bFGF水平不隨劑量變化）及衰老相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)升高等挑戰(zhàn)。相比之下，MSCs通過持續(xù)分泌HGF和IGF等因子，在促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制凋亡及改善胰島素抵抗方面展現(xiàn)穩(wěn)定優(yōu)勢，尤其對(duì)糖尿病代謝紊亂和血管并發(fā)癥具針對(duì)性調(diào)控作用。

盡管當(dāng)前數(shù)據(jù)支持MSCs的明確療效，仍需擴(kuò)大樣本量以驗(yàn)證其長期安全性及機(jī)制復(fù)雜性（如多因子協(xié)同效應(yīng)）。綜上，間充質(zhì)干細(xì)胞憑借獨(dú)特的生物活性分子庫和多功能調(diào)節(jié)特性，成為更具潛力的細(xì)胞治療選擇。

問題四、自體與異體移植間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病的相比，那種更優(yōu)？

薈萃分析顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）療法在糖尿病治療中療效顯著優(yōu)于單核細(xì)胞，提示統(tǒng)計(jì)學(xué)強(qiáng)證據(jù)支持其臨床優(yōu)勢。

MSCs特異性表達(dá)肝細(xì)胞生長因子（HGF）、胰島素樣生長因子（IGF）及Exendin-4等，而單核細(xì)胞缺乏的生物分子，通過激活c-Met、IGF-1和GLP-1受體信號(hào)通路，發(fā)揮抗炎、保護(hù)胰島β細(xì)胞及促進(jìn)血管新生的多效作用。

盡管研究存在輕微異質(zhì)性，但MSCs在改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)胰島素分泌及抑制氧化應(yīng)激方面的機(jī)制明確。單核細(xì)胞雖具有組織修復(fù)潛力（如局部增殖及向巨噬細(xì)胞分化），但其短期癥狀緩解與長期客觀指標(biāo)（如TcPO2、ABI）改善不匹配，且衰老導(dǎo)致的遷移功能衰退限制了臨床應(yīng)用（圖4）。

臨床轉(zhuǎn)化與局限性對(duì)比：單核細(xì)胞療法面臨劑量-療效相關(guān)性缺失（VEGF/bFGF水平不隨劑量變化）及衰老相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)升高等挑戰(zhàn)。相比之下，MSCs通過持續(xù)分泌HGF和IGF等因子，在促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制凋亡及改善胰島素抵抗方面展現(xiàn)穩(wěn)定優(yōu)勢，尤其對(duì)糖尿病代謝紊亂和血管并發(fā)癥具針對(duì)性調(diào)控作用。

盡管當(dāng)前數(shù)據(jù)支持MSCs的明確療效，仍需擴(kuò)大樣本量以驗(yàn)證其長期安全性及機(jī)制復(fù)雜性（如多因子協(xié)同效應(yīng)）。綜上，間充質(zhì)干細(xì)胞憑借獨(dú)特的生物活性分子庫和多功能調(diào)節(jié)特性，成為更具潛力的細(xì)胞治療選擇。

問題五、在諸多自體間充質(zhì)干細(xì)胞的類型中，那種干細(xì)胞類型治療糖尿病效果更好？

自體干細(xì)胞來源包括骨髓、臍帶、脂肪和胎盤。在確保自體MSCs療效優(yōu)于同種異體MSCs后，進(jìn)一步分析了BMMSCs和其他MSCs兩大類。

自體MSCs亞型的療效與特性對(duì)比：自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）中，骨髓源性MSCs（BMMSCs）在糖尿病治療中表現(xiàn)最優(yōu)，其薈萃分析OR值達(dá)6.82（實(shí)驗(yàn)組100例vs對(duì)照組117例），顯著高于其他來源MSCs（OR=4.23），這表明BMMSC在糖尿病治療中具有更重要的作用（圖6ab）。

BMMSCs通過骨髓穿刺獲取，具有安全性高、多向分化能力強(qiáng)的優(yōu)勢，且能分泌IL-10和EGF抑制IL-6、TNF-α等炎癥因子，延緩糖尿病腎病。相較之下，脂肪源性MSCs（ASCs）雖創(chuàng)傷較小，但供體部位差異導(dǎo)致細(xì)胞異質(zhì)性高，且體外培養(yǎng)易衰老，影響增殖分化能力。盡管BMMSCs在血糖控制（HbA1c、胰島素需求）方面效果突出，仍需優(yōu)化侵入性提取流程以提升臨床可行性。

問題六、同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療糖尿病的療效比較

自體干細(xì)胞來源包括骨髓、臍帶、脂肪和胎盤。在確保自體MSCs療效優(yōu)于同種異體MSCs后，進(jìn)一步分析了BMMSCs和其他MSCs兩大類。

自體MSCs亞型的療效與特性對(duì)比：自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）中，骨髓源性MSCs（BMMSCs）在糖尿病治療中表現(xiàn)最優(yōu)，其薈萃分析OR值達(dá)6.82（實(shí)驗(yàn)組100例vs對(duì)照組117例），顯著高于其他來源MSCs（OR=4.23），這表明BMMSC在糖尿病治療中具有更重要的作用（圖6ab）。

BMMSCs通過骨髓穿刺獲取，具有安全性高、多向分化能力強(qiáng)的優(yōu)勢，且能分泌IL-10和EGF抑制IL-6、TNF-α等炎癥因子，延緩糖尿病腎病。相較之下，脂肪源性MSCs（ASCs）雖創(chuàng)傷較小，但供體部位差異導(dǎo)致細(xì)胞異質(zhì)性高，且體外培養(yǎng)易衰老，影響增殖分化能力。盡管BMMSCs在血糖控制（HbA1c、胰島素需求）方面效果突出，仍需優(yōu)化侵入性提取流程以提升臨床可行性。

問題七：間充質(zhì)干細(xì)胞治療I型與II型糖尿病的療效比較

本研究通過薈萃分析評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病與2型糖尿病的療效差異?；?2項(xiàng)研究（8項(xiàng)I型、4項(xiàng)II型）的二分類數(shù)據(jù)，固定效應(yīng)模型顯示MSCs對(duì)兩類糖尿病均具有顯著療效，且置信區(qū)間未跨越無效值。分層分析表明，II型糖尿病的效應(yīng)值（6.76）顯著高于I型（2.56），表明MSCs在治療II型糖尿病方面更有效。這些數(shù)據(jù)為糖尿病提供了新的見解，其中MSCs是治療II型糖尿病最有效的方法。

通過效應(yīng)量對(duì)比與統(tǒng)計(jì)學(xué)驗(yàn)證，MSCs在兩類糖尿病中均顯示臨床價(jià)值，但I(xiàn)I型糖尿病療效更顯著。研究揭示了MSCs療效的疾病類型依賴性，為精準(zhǔn)治療策略提供了依據(jù)，同時(shí)高可靠性的數(shù)據(jù)分布（圖8b）支持結(jié)論的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性，提示未來需針對(duì)糖尿病分型優(yōu)化MSCs臨床應(yīng)用方案。

問題八：干細(xì)胞通過不同干預(yù)方式治療糖尿病的療效比較

本研究通過薈萃分析評(píng)估不同MSCs注射方式對(duì)糖尿病治療的療效差異。基于20項(xiàng)研究（12項(xiàng)靜脈注射、8項(xiàng)其他注射）的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

數(shù)據(jù)顯示：靜脈注射組（實(shí)驗(yàn)事件241例，對(duì)照255例）OR值為4.90，其他注射組（實(shí)驗(yàn)事件79例，對(duì)照78例）OR值為4.56，表明兩種策略療效相近，無論靜脈或肌肉/肘前靜脈注射，MSCs均能顯著改善糖尿?。▓D9）。

靜脈注射因操作便捷、安全性高成為糖尿病臨床試驗(yàn)主流，其全身給藥可快速達(dá)到血藥峰值且生物利用度精準(zhǔn)，但存在操作風(fēng)險(xiǎn)（如靜脈炎、過量）及細(xì)胞半衰期不確定等問題——僅少數(shù)MSCs能通過肺部過濾到達(dá)靶器官，大部分在48小時(shí)內(nèi)滯留于脾臟、肝臟，10天后分布全身。其他注射方式（如肌肉注射）雖具首過效應(yīng)優(yōu)勢且局部生物利用度高，但可能引發(fā)組織損傷或感染。

綜上，盡管兩種注射方式效果相當(dāng)，仍需通過優(yōu)化注射路徑、提升細(xì)胞質(zhì)量及確定最佳劑量與治療時(shí)機(jī)，以提高M(jìn)SCs療法的整體效能。

問題九：間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病并發(fā)癥效果怎么樣？

本研究通過薈萃分析評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療糖尿病并發(fā)癥（糖尿病足潰瘍與糖尿病神經(jīng)病變）的療效差異。

基于11項(xiàng)研究（8項(xiàng)足潰瘍、3項(xiàng)神經(jīng)病變）的數(shù)據(jù)顯示，兩組療效高度一致，且組間無顯著差異（P=0.84）。異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=0）及森林圖分布（圖10b）證實(shí)結(jié)果高度可靠，提示MSCs對(duì)不同糖尿病并發(fā)癥的療效具有普適性，為臨床擴(kuò)展應(yīng)用提供了證據(jù)支持。

干細(xì)胞治療糖尿病的前景

干細(xì)胞療法在治療糖尿病方面前景光明，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)，其在其中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。MSC已被證明具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、保護(hù)胰腺β細(xì)胞和改善胰島環(huán)境的潛力，從而可以緩解糖尿病癥狀。

在我們的研究中，MSC比現(xiàn)有的臨床方案具有更高的安全性和治療效果，并且在治療II型糖尿病方面非常有效。自體MSC比同種異體MSC更有效，自體骨髓MSC與其他自體干細(xì)胞相比效果更顯著，而同種異體MSC的效果并不顯著。

此外，盡管間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 在臨床試驗(yàn)中已展現(xiàn)出優(yōu)勢，但其在個(gè)體內(nèi)的細(xì)胞活動(dòng)軌跡、其發(fā)揮的功能以及最終目的地尚不完全清楚，需要進(jìn)一步研究。MSC在糖尿病 (DM) 中的應(yīng)用是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域，隨著我們對(duì)這些干細(xì)胞及其與糖尿病環(huán)境相互作用的理解不斷加深，開發(fā)有效的干細(xì)胞療法的潛力也隨之增強(qiáng)。

隨著該領(lǐng)域的發(fā)展，基于MSC的療法有望成為糖尿病治療領(lǐng)域不可或缺的一部分，為患者提供一條控制病情、改善生活質(zhì)量的新途徑。因此，MSC可用于尋找合適的細(xì)胞類型以獲得更好的糖尿病治療效果，這有助于臨床研究人員了解和治愈大量患有疾病和損傷的糖尿病患者。

總結(jié)與展望

綜上所述，MSCs在糖尿病治療中起著至關(guān)重要的作用，MSCs能夠安全有效地治療糖尿病，且比單核細(xì)胞更有利于治療糖尿病足下肢。進(jìn)一步分析，自體MSCs優(yōu)于同種異體MSCs，其中BMMSCs效果最佳，同種異體MSCs之間無明顯差異。應(yīng)用MSCs治療糖尿病，間充質(zhì)干細(xì)胞治療Ⅱ型糖尿病的療效優(yōu)于Ⅰ型糖尿病，干預(yù)方式及不同并發(fā)癥之間的差異較小。

此外，外泌體和iPSCs由于其旁分泌系統(tǒng)和高分化能力，也具有治療糖尿病的可能性，盡管目前幾乎沒有臨床研究。這些研究成果為糖尿病的治療提供了新的思路，為醫(yī)生的臨床應(yīng)用提供了有價(jià)值的指導(dǎo)。

參考資料：[1]Li, H., Chen, C., Wang, Y. et al. A meta-analysis on application and prospect of cell therapy in the treatment of diabetes mellitus. Stem Cell Res Ther 16, 249 (2025). https://doi.org/10.1186/s13287-025-04377-4

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