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神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷:2025修復(fù)機(jī)制解析、臨床試驗(yàn)突破與轉(zhuǎn)化前景

脊髓損傷 (SCI) 會(huì)導(dǎo)致局部神經(jīng)元死亡,以及連接大腦和脊髓的上行和下行軸突的斷裂。自一個(gè)多世紀(jì)前Ramon y Cajal的開創(chuàng)性研究以來(lái),人們已認(rèn)識(shí)到成人中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 嚴(yán)重?fù)p傷的軸突無(wú)法自發(fā)再生,這常常導(dǎo)致永久性功能障礙,包括損傷平面以下的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和自主神經(jīng)功能。

目前尚無(wú)獲批的臨床治療方法,可用于急性保護(hù)脊髓損傷后的神經(jīng)元和軸突或促進(jìn)其再生,這是一個(gè)巨大的未滿足的醫(yī)療需求。

脊髓損傷患者新希望!神經(jīng)干細(xì)胞移植三大核心進(jìn)展:修復(fù)機(jī)制+人體試驗(yàn)+未來(lái)前景

神經(jīng)干細(xì)胞研究領(lǐng)域的最新進(jìn)展為脊髓損傷(SCI)的潛在治療方法開辟了新的途徑。通常,神經(jīng)干細(xì)胞療法為脊髓損傷(SCI)的治療提供了三種潛在機(jī)制:

  • (1) 通過(guò)移植分化為中間神經(jīng)元的神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)來(lái)“重新連接”受損的軸突通路,這些中間神經(jīng)元可在損傷部位充當(dāng)神經(jīng)元的中繼;
  • (2) 通過(guò)移植NSC衍生的少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞(OPC),使損傷部位周圍剩余的宿主軸突進(jìn)行髓鞘再生;
  • (3) 如果在損傷后足夠早地注射NSC,則可以提供神經(jīng)保護(hù)。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷:2025修復(fù)機(jī)制解析、臨床試驗(yàn)突破與轉(zhuǎn)化前景

2025年7月2號(hào),美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校神經(jīng)科學(xué)系在國(guó)際權(quán)威期刊雜志《Translational Neuroscience》發(fā)表了一篇“神經(jīng)干細(xì)胞治療脊髓損傷”的文獻(xiàn)綜述。

該綜述研究表明:神經(jīng)干細(xì)胞或神經(jīng)祖細(xì)胞 (NPC) 移植到嚴(yán)重脊髓損傷 (SCI) 部位后能夠存活,分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,并延伸出大量軸突,延伸至相當(dāng)長(zhǎng)的距離,以便與損傷部位下方的宿主神經(jīng)元建立連接。反過(guò)來(lái),宿主的軸突會(huì)再生到NSC/NPC移植物中,并與移植物來(lái)源的神經(jīng)元形成突觸連接。

因此,NSC/NPC移植物來(lái)源的神經(jīng)元可以作為神經(jīng)元中繼,重建損傷部位的神經(jīng)傳遞,即使在嚴(yán)重SCI后也能改善功能結(jié)局。

神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)的分離和特性

神經(jīng)干細(xì)胞的定義、起源與基本特性:神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 是神經(jīng)系統(tǒng)的早期干細(xì)胞,具有自我更新能力,可分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(圖1)。它們主要來(lái)源于胚胎干細(xì)胞(存在于囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)),在特定轉(zhuǎn)錄因子作用下,外胚層的一部分胚胎干細(xì)胞會(huì)分化為多能神經(jīng)干細(xì)胞,定位于神經(jīng)管。NSC在發(fā)育過(guò)程中存在時(shí)間因物種而異,會(huì)快速擴(kuò)增并構(gòu)建原始神經(jīng)系統(tǒng)。

圖1:胚胎干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞的發(fā)育階段。所有干細(xì)胞都具有分裂和自我更新的能力;子細(xì)胞可以分化成特定的譜系,包括神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)祖細(xì)胞,進(jìn)而分化成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。
圖1:胚胎干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞的發(fā)育階段。所有干細(xì)胞都具有分裂和自我更新的能力;子細(xì)胞可以分化成特定的譜系,包括神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)祖細(xì)胞,進(jìn)而分化成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。

神經(jīng)干細(xì)胞的分化路徑與特殊類型:經(jīng)歷多次分裂后,NSC進(jìn)入中間階段成為神經(jīng)祖細(xì)胞,其自我更新能力受限。這些祖細(xì)胞分化為兩種限制性前體:神經(jīng)元限制性祖細(xì)胞(只產(chǎn)生神經(jīng)元)和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞限制性祖細(xì)胞(只產(chǎn)生星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞)。

最終,這些前體細(xì)胞停止分裂,成熟為特定細(xì)胞類型。此外,胚胎尾部存在一種獨(dú)特的雙能祖細(xì)胞——神經(jīng)中胚層祖細(xì)胞(NMP),可同時(shí)分化為神經(jīng)譜系(如脊髓祖細(xì)胞、神經(jīng)嵴細(xì)胞)和中胚層譜系。

神經(jīng)干細(xì)胞在疾病治療中的應(yīng)用潛力:目前已有成熟方案可誘導(dǎo)培養(yǎng)的NSC分化為特定功能的成熟細(xì)胞類型用于細(xì)胞替代治療。例如,可誘導(dǎo)產(chǎn)生多巴胺能神經(jīng)元治療帕金森病、紋狀體中間神經(jīng)元治療亨廷頓舞蹈癥、皮層神經(jīng)元治療中風(fēng)。

NSC也可被誘導(dǎo)分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞,用于治療髓鞘形成障礙性疾病。一些基于NSC的治療策略(如多巴胺能神經(jīng)元治療帕金森?。┮堰M(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

針對(duì)脊髓損傷的神經(jīng)干細(xì)胞治療策略:在脊髓損傷(SCI)治療中,主要探索兩種NSC策略:

  • 一是移植多能NSC,期望其在損傷部位分化并替代神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞,形成新的神經(jīng)連接;
  • 二是移植已定向分化的少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞,旨在為殘留的宿主軸突重新形成髓鞘以恢復(fù)部分功能。

第三種潛在機(jī)制是移植細(xì)胞分泌神經(jīng)保護(hù)因子(如生長(zhǎng)因子),在損傷早期起保護(hù)作用。

治療脊髓損傷的神經(jīng)干細(xì)胞從哪里來(lái)?

神經(jīng)干細(xì)胞的多樣化來(lái)源:早期研究主要使用來(lái)自發(fā)育中脊髓或腦的NSC或組織。如今,NSC及其衍生物有了更廣泛的替代來(lái)源:

  • (1) 直接從胚胎干細(xì)胞分化而來(lái);
  • (2) 來(lái)自誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC,由成熟體細(xì)胞經(jīng)重編程獲得);
  • (3) 使用特定轉(zhuǎn)錄因子組合將體細(xì)胞直接重編程為NSC。

這些不同來(lái)源為研究和治療提供了更多選擇,下文將對(duì)這些細(xì)胞來(lái)源進(jìn)行更詳細(xì)的介紹。

表1:神經(jīng)干細(xì)胞和神經(jīng)祖細(xì)胞的來(lái)源
表1:神經(jīng)干細(xì)胞和神經(jīng)祖細(xì)胞的來(lái)源

01、從發(fā)育中脊髓直接分離的神經(jīng)干細(xì)胞

在嚙齒動(dòng)物胚胎發(fā)育的第11至18天或人類胚胎發(fā)育的第8至10周,可以直接從發(fā)育中的脊髓分離出神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)和正在向神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞定向分化的祖細(xì)胞。

這類細(xì)胞的關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)在于其具有脊髓特異性的細(xì)胞命運(yùn),即傾向于分化為適合脊髓環(huán)境的細(xì)胞類型(如脊髓興奮性中間神經(jīng)元),這對(duì)于在脊髓損傷(SCI)部位重建功能性神經(jīng)突觸中繼至關(guān)重要?;诖藘?yōu)勢(shì),這類源自發(fā)育中脊髓的NSC已在臨床試驗(yàn)中用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)和脊髓損傷。

02、胚胎干細(xì)胞(ESC)向神經(jīng)干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化

胚胎干細(xì)胞(源自囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán))具有分化為包括神經(jīng)干細(xì)胞在內(nèi)幾乎所有細(xì)胞類型的潛力。雖然人類和小鼠ESC系豐富,但常用SCI模型大鼠的ESC系卻相對(duì)稀少。

利用ESC可以生成用于治療的神經(jīng)干細(xì)胞及其衍生物:早期研究曾生成少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞(OPC)用于軸突髓鞘再生,現(xiàn)在也能生成NSC用于神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的替代治療。特別是,近期技術(shù)已能穩(wěn)定地從人類ESC生成并在體外長(zhǎng)期維持具有脊髓特性的NSC。

03、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSC)向神經(jīng)干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化

2006年,山中伸彌團(tuán)隊(duì)首次通過(guò)特定轉(zhuǎn)錄因子重編程將成體細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞)轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSC)。隨后證實(shí)iPSC也能分化為神經(jīng)干細(xì)胞,這為利用患者自體細(xì)胞來(lái)源的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞修復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)損傷帶來(lái)了巨大希望。

目前,將iPSC誘導(dǎo)為NSC進(jìn)行自體移植的策略已在日本進(jìn)入針對(duì)脊髓損傷和肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)的臨床試驗(yàn)階段。

04、體細(xì)胞直接分化為神經(jīng)干細(xì)胞

近期,已開發(fā)出可直接驅(qū)動(dòng)成熟(甚至“有絲分裂后”)體細(xì)胞類型分化為其他細(xì)胞類型的技術(shù)。

直接重編程的核心技術(shù)與過(guò)程:體細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞、造血細(xì)胞)無(wú)需先逆轉(zhuǎn)為多能干細(xì)胞狀態(tài),可通過(guò)特定轉(zhuǎn)錄因子組合(如Sox2、Klf4、c-Myc、Brn2、Brn4、E47/Tcf3、FoxG1)進(jìn)行直接重編程,轉(zhuǎn)化為神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 甚至成熟神經(jīng)元。該過(guò)程通常從易于獲取的體細(xì)胞(如皮膚活檢來(lái)源的成纖維細(xì)胞)開始,在體外培養(yǎng)體系中誘導(dǎo)其表達(dá)這些關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。通過(guò)精確優(yōu)化細(xì)胞培養(yǎng)基質(zhì)、添加必要的生長(zhǎng)因子和小分子化合物,并經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的體外培養(yǎng)(通常為1至2個(gè)月),最終可獲得具有神經(jīng)干細(xì)胞特性的細(xì)胞群體。

優(yōu)勢(shì)、應(yīng)用與前景:這種直接重編程技術(shù)產(chǎn)生的神經(jīng)干細(xì)胞(有時(shí)稱為誘導(dǎo)性神經(jīng)干細(xì)胞,iNSC),與胚胎干細(xì)胞 (ESC) 或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 衍生的NSC以及源自發(fā)育中脊髓的神經(jīng)祖細(xì)胞一樣,都是脊髓損傷等疾病細(xì)胞治療的潛在來(lái)源。其顯著優(yōu)勢(shì)在于避免了多能干細(xì)胞階段,可能縮短時(shí)間并降低致瘤風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)具備自體移植潛力(尤其當(dāng)使用患者自身體細(xì)胞時(shí))。

雖然這些不同來(lái)源的NSC在特性、表觀遺傳印記、安全性(如染色體穩(wěn)定性)和最終分化潛能上仍需深入研究,但該技術(shù)為獲得患者特異性神經(jīng)干細(xì)胞用于修復(fù)(如分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞前體以促進(jìn)髓鞘再生)提供了新的重要途徑,相關(guān)臨床應(yīng)用正在探索中。

體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)干細(xì)胞治療脊髓損傷的三大作用機(jī)制

1.神經(jīng)保護(hù)機(jī)制:神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)移植后可通過(guò)分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(如VEGF、FGF-2)和調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。研究表明,移植的NSC能在損傷早期(如傷后10天內(nèi))調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞因子(如IL-1α、IL-6、IL-10),降低炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡,促進(jìn)血管生成,從而保護(hù)殘留的脊髓組織并縮小損傷范圍。這種保護(hù)作用為后續(xù)修復(fù)創(chuàng)造了更有利的微環(huán)境。

2.軸突髓鞘再生策略:針對(duì)脊髓損傷后殘留軸突的功能恢復(fù),研究重點(diǎn)聚焦于移植少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞(OPC)實(shí)現(xiàn)髓鞘再生。胚胎干細(xì)胞(ESC)或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)分化的OPC被植入損傷區(qū)周邊(而非損傷腔),可包裹宿主軸突形成髓鞘,減少空洞并改善神經(jīng)傳導(dǎo)。

例如,Tsuji團(tuán)隊(duì)在小鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)iPSC來(lái)源的NSC能促進(jìn)髓鞘再生和軸突生長(zhǎng),并已啟動(dòng)全球首個(gè)相關(guān)臨床試驗(yàn)(jRCTa031190228),在患者傷后24天內(nèi)移植人iPSC-NSC。

3.功能性神經(jīng)中繼重建:NSC的核心潛力在于分化為神經(jīng)元后形成跨損傷區(qū)的”神經(jīng)中繼”。移植的NSC可分化成興奮性中間神經(jīng)元,替代丟失的神經(jīng)元并充當(dāng)”橋梁”,重新連接斷裂的上下行神經(jīng)通路。

同時(shí),其分化的膠質(zhì)細(xì)胞(如星形膠質(zhì)細(xì)胞)可支持宿主軸突再生。這種結(jié)合神經(jīng)元替代與回路重建的策略,旨在恢復(fù)運(yùn)動(dòng)感覺(jué)傳導(dǎo)功能,是當(dāng)前研究的重點(diǎn)方向。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的臨床試驗(yàn)

NSC/NPC的臨床試驗(yàn)始于20世紀(jì)90年代末,將人類胎兒脊髓組織移植到患有脊髓空洞癥的SCI患者體內(nèi),主要目的是防止囊腫進(jìn)一步擴(kuò)大。該試驗(yàn)并未得出結(jié)論,也未報(bào)告功能恢復(fù)情況。此后,人們使用不同來(lái)源的神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行了多項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)。

所有這些研究的主要目的是使初次損傷后保留的軸突重新髓鞘化,并可能保護(hù)剩余的脊髓組織免于繼發(fā)性退化。這些試驗(yàn)的基礎(chǔ)是三大細(xì)胞來(lái)源。

1. 胚胎干細(xì)胞衍生的少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞(OPC)的臨床試驗(yàn)

2011年,源自人類胚胎干細(xì)胞(ESC)的少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞(OPC)是首個(gè)治療脊髓損傷人體試驗(yàn)的ESC衍生細(xì)胞產(chǎn)品。

2012年,Geron公司贊助了一項(xiàng)評(píng)估人類胚胎干細(xì)胞療法的首次人體臨床試驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)是針對(duì)5名胸椎SCI患者的初始I期研究,并證明了其安全性。

2022年,在一項(xiàng)少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞治療亞急性頸脊髓損傷患者的1/2a期劑量遞增研究中(NCT02302157,25名頸椎損傷患者)。

少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞治療亞急性頸脊髓損傷患者的1/2a期劑量遞增研究

結(jié)果清晰地證明了其安全性,同時(shí)表明幾乎所有患者都能恢復(fù)一個(gè)節(jié)段的神經(jīng)功能,三分之一的患者至少能恢復(fù)一側(cè)的兩個(gè)節(jié)段的神經(jīng)功能。該研究提供了寶貴的信息,可用于評(píng)估干細(xì)胞治療亞急性SCI的后續(xù)步驟。

2. 胎兒腦神經(jīng)干細(xì)胞(HuCNS-SC?)的研究與終止

Stem Cells Inc.公司基于胎兒腦神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)開展了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn):首項(xiàng)針對(duì)12例胸椎損傷(NCT01321333),第二項(xiàng)計(jì)劃納入31例慢性頸椎損傷患者(NCT02163876)。研究顯示移植細(xì)胞總體安全,但功能改善效果未達(dá)到預(yù)設(shè)閾值,導(dǎo)致項(xiàng)目提前終止,公司最終停止了脊髓損傷研究計(jì)劃。這一結(jié)果凸顯了胎兒源干細(xì)胞在促進(jìn)顯著功能恢復(fù)方面的局限性。

3. 胎兒脊髓神經(jīng)干細(xì)胞(NSI-566)及其他進(jìn)行中試驗(yàn)

2018年,進(jìn)行了一項(xiàng)神經(jīng)干細(xì)胞移植治療慢性脊髓損傷的首次人體I期研究,測(cè)試了人脊髓源性神經(jīng)干細(xì)胞 (NSI-566) 移植治療慢性脊髓損傷 (SCI) 的可行性和安全性。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療慢性脊髓損傷的首次人體I期研究
神經(jīng)干細(xì)胞移植治療慢性脊髓損傷的首次人體I期研究

在本臨床試驗(yàn)中,四名T2-T12脊髓損傷 (SCI) 患者接受了治療,包括移除脊柱內(nèi)固定物、椎板切除術(shù)和硬脊膜切開術(shù),隨后進(jìn)行六次中線雙側(cè)立體定向注射 NSI-566 細(xì)胞。所有受試者均對(duì)手術(shù)耐受良好,迄今為止(移植后18-27個(gè)月)未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

在兩名受試者中,使用ISNCSCI運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)評(píng)分檢測(cè)到一至兩個(gè)級(jí)別的神經(jīng)功能改善。我們的研究結(jié)果支持 NSI-566 移植至脊髓損傷部位的安全性,并且其中三名受試者的早期潛在療效跡象值得在劑量遞增研究中進(jìn)一步探索NSI-566細(xì)胞。

2025年1月,來(lái)自加利福尼亞大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們,經(jīng)過(guò)五年的臨床跟蹤研究,在《Cell Reports Medicine》期刊上發(fā)布了題為《Long-term clinical and safety outcomes from a single-site phase 1 study of neural stem cell transplantation for chronic thoracic spinal cord injury》的研究報(bào)告,研究者取得了一些令人鼓舞的成果:

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療慢性胸椎脊髓損傷的單中心 I 期臨床研究的長(zhǎng)期臨床和安全性結(jié)果
神經(jīng)干細(xì)胞移植治療慢性胸椎脊髓損傷的單中心 I 期臨床研究的長(zhǎng)期臨床和安全性結(jié)果

移植安全性得到驗(yàn)證:四名患者在手術(shù)后均耐受良好,沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)(SAEs)。盡管其中一名患者因術(shù)后并發(fā)感染去世,但整體來(lái)看,神經(jīng)干細(xì)胞移植在短期和長(zhǎng)期內(nèi)都表現(xiàn)出較高的安全性。

神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能和感覺(jué)功能得到改善:研究報(bào)告顯示,4例受試者均能良好地耐受干細(xì)胞移植手術(shù),其中2例受試者在移植后5年內(nèi),獲得了持久的肌電圖量化神經(jīng)功能改善證據(jù),且神經(jīng)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)評(píng)分有所提高。另外兩項(xiàng)尚未公布結(jié)果,韓國(guó)一項(xiàng)研究使用ESC衍生的PSA-NCAM陽(yáng)性神經(jīng)前體細(xì)胞(NCT04812431),以及日本一項(xiàng)研究將iPSC衍生的神經(jīng)干細(xì)胞移植至亞急性患者,目前尚未公布結(jié)果。

4. 共同挑戰(zhàn)與未來(lái)方向

上述試驗(yàn)均采用在損傷區(qū)周邊(或部分侵入損傷腔)注射細(xì)胞的策略,且均未聯(lián)合生長(zhǎng)因子支持移植細(xì)胞存活。研究表明,缺乏生長(zhǎng)因子可能導(dǎo)致移植物在損傷核心難以長(zhǎng)期存活。盡管所有試驗(yàn)因樣本量小無(wú)法驗(yàn)證療效,但一致證實(shí)了干細(xì)胞/祖細(xì)胞移植的基本安全性。未來(lái)需優(yōu)化細(xì)胞遞送策略、結(jié)合神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子或生物材料,并在更大規(guī)模試驗(yàn)中驗(yàn)證功能恢復(fù)效果。

神經(jīng)干細(xì)胞治療脊髓損傷的未來(lái)展望

移植神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 的軸突生長(zhǎng)及其與宿主神經(jīng)元的重新連接為脊髓損傷 (SCI) 的治療帶來(lái)了希望。我們的方法旨在在損傷部位形成修復(fù)性神經(jīng)中繼。我們相信,我們的方法已經(jīng)成熟,值得進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

核心策略與臨床轉(zhuǎn)化潛力:神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)移植的核心目標(biāo)是通過(guò)在損傷部位構(gòu)建功能性神經(jīng)中繼,促進(jìn)新生軸突生長(zhǎng)并與宿主神經(jīng)元重新連接。這一策略已從臨床前研究發(fā)展到成熟階段,具備開展人體臨床試驗(yàn)的條件。

未來(lái)工作將聚焦于優(yōu)化移植方案,例如將NSC與生物工程支架結(jié)合,以引導(dǎo)軸突定向延伸并形成更精確的神經(jīng)回路連接;同時(shí),通過(guò)遞送神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子或軸突導(dǎo)向分子(如Netrin、Slit等),可特異性引導(dǎo)移植物軸突靶向宿主的運(yùn)動(dòng)控制區(qū)域,提升神經(jīng)中繼的精準(zhǔn)性和功能效率。

增效技術(shù)與協(xié)同挑戰(zhàn):進(jìn)一步增效策略包括:

①在移植物中富集興奮性神經(jīng)元(如脊髓V2a中間神經(jīng)元),增強(qiáng)下行運(yùn)動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)能力;

②通過(guò)抑制宿主PTEN基因等途徑,激活成年軸突的再生潛能,促進(jìn)其與移植神經(jīng)元的整合;

③結(jié)合定制化康復(fù)訓(xùn)練與硬膜外電刺激,強(qiáng)化新回路的可塑性和功能適應(yīng)性。

然而,需警惕軸突”過(guò)度生長(zhǎng)”可能導(dǎo)致異常神經(jīng)連接的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前領(lǐng)域已突破”能否再生”的瓶頸,正邁向”如何精準(zhǔn)引導(dǎo)再生”的新階段——優(yōu)化神經(jīng)生長(zhǎng)的方向性、安全性與功能整合,是未來(lái)臨床試驗(yàn)的核心挑戰(zhàn)。

參考資料:[1]:Lu, P., Sinopoulou, E., Rosenzweig, E.S., Blesch, A., Tuszynski, M.H. (2025). Neural Stem Cells for Spinal Cord Injury. In: Tuszynski, M.H. (eds) Translational Neuroscience. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-031-89307-0_14

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