神經(jīng)創(chuàng)傷性疾病，例如脊髓損傷、腦損傷，以及神經(jīng)退行性疾病，例如肌萎縮側(cè)索硬化癥，因其復(fù)雜性和治療的細微差別，對康復(fù)領(lǐng)域構(gòu)成了挑戰(zhàn)。幾十年來，人們一直在探索細胞療法在神經(jīng)康復(fù)疾病治療中的應(yīng)用，以補充目前的主要治療方案；然而，醫(yī)學(xué)界尚未就細胞療法的標(biāo)準(zhǔn)化及其療效達成共識。

最新綜述：比較干細胞治療神經(jīng)創(chuàng)傷和神經(jīng)退行性疾病的臨床療效報道

近日，知名期刊雜志《Tissue Engineering and Regenerative Medicine》發(fā)表了一篇有關(guān)“干細胞治療神經(jīng)創(chuàng)傷和神經(jīng)退行性疾病的臨床療效：比較綜述”的文獻綜述[1]。

該綜述探討了PubMed數(shù)據(jù)庫中關(guān)于細胞療法治療神經(jīng)創(chuàng)傷和神經(jīng)退行性疾病的現(xiàn)有文獻，旨在闡明哪些細胞類型對脊髓損傷、創(chuàng)傷性腦損傷和肌萎縮側(cè)索硬化癥的治療有效。

最終結(jié)合近十年的研究表明，骨髓干細胞和神經(jīng)干細胞可有效治療神經(jīng)創(chuàng)傷性疾病，而間充質(zhì)干細胞和神經(jīng)干細胞可有效治療神經(jīng)退行性疾?。ɡ缂∥s側(cè)索硬化癥）。

方法：我們從PubMed數(shù)據(jù)庫中檢索了2014年至2024年發(fā)表的研究，檢索詞包括但不限于“脊髓損傷”、“腦損傷”、“肌萎縮側(cè)索硬化癥”、“再生醫(yī)學(xué)”、“細胞療法”和“干細胞”。根據(jù)PRISMA 2020聲明，對研究進行了篩選、納入和排除。最終確定并選定了33項研究用于本綜述（圖1）。

干細胞治療神經(jīng)創(chuàng)傷和神經(jīng)退行性疾病的臨床療效的結(jié)果

干細胞治療脊髓損傷

目前利用細胞療法治療難治性脊髓損傷的研究已有數(shù)十篇（表1），在頸椎、胸椎、腰椎脊髓損傷的病例中，應(yīng)用自體間充質(zhì)干細胞（骨髓來源細胞、脂肪來源細胞）、同種異體間充質(zhì)干細胞、神經(jīng)干細胞、華通膠來源細胞、少突膠質(zhì)細胞祖細胞等。

自體間充質(zhì)干細胞治療脊髓損傷

自體骨髓來源細胞在胸腰段脊髓損傷（SCI）患者中的治療潛力已得到初步證實。

早期病例與小規(guī)模研究的結(jié)果：最早在2015年，Jarocha等人通過自體骨髓有核細胞（BMNCs）治療胸段SCI患者，結(jié)果顯示AIS分級從A提升至C/D，并伴隨感覺水平及膀胱、肛門功能的恢復(fù)。隨后Bansal等人在10例腰段SCI患者中應(yīng)用自體骨髓干細胞，其中多數(shù)患者在運動、排尿及性功能方面均有不同程度改善，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

中期臨床試驗與脂肪來源MSC的應(yīng)用：2024年Awidi等人開展的隨機臨床試驗進一步驗證了骨髓來源MSC的療效，結(jié)果顯示頸段和胸段SCI患者普遍出現(xiàn)AIS分級提升，且安全性良好。與此同時，Hur等人使用自體脂肪來源MSC治療不同水平的SCI，隨訪8個月時約三分之一患者AIS分級改善，部分患者肛門收縮及感覺功能也得到恢復(fù)，但報告了輕度不良反應(yīng)。

最新研究與總體結(jié)論：Honmou等人針對頸段SCI患者的研究顯示，絕大多數(shù)患者在6個月內(nèi)AIS分級改善，甚至有部分患者提升2個分級。綜合不同研究結(jié)果，自體間充質(zhì)干細胞（包括骨髓與脂肪來源）在鞘內(nèi)、靜脈及脊髓內(nèi)多種給藥途徑下均展現(xiàn)出一定療效，尤其是在運動、感覺及部分自主功能恢復(fù)方面，為SCI患者提供了新的治療希望。

異體間充質(zhì)干細胞治療脊髓損傷

異體沃頓膠來源MSCs（WJ-MSCs）為細胞來源提供了新思路。病例報告顯示，通過腰椎穿刺或鞘內(nèi)注射異體WJ-MSCs，胸段SCI患者在感覺、膀胱、肛門功能及下肢肌力方面均獲得顯著改善，且療效在長達18-25個月的隨訪中保持穩(wěn)定，未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，提示了其作為“現(xiàn)貨型”異體干細胞產(chǎn)品的安全性與價值。

神經(jīng)干細胞（NSCs）治療脊髓損傷

神經(jīng)干細胞（NSCs）在治療頸椎、胸椎和腰椎各主要水平的慢性脊髓損傷（SCI）中均顯示出一定療效，近十年已有四項臨床試驗證實這一點。

頸髓損傷治療案例：Shin團隊針對19例慢性頸髓損傷患者（多為完全性損傷），采用胎腦來源神經(jīng)干/祖細胞（hNSPCs）進行髓內(nèi)注射。治療后26.3%的患者出現(xiàn)AIS分級顯著改善（如從A級升至C級），且一年隨訪未發(fā)現(xiàn)腫瘤形成、神經(jīng)功能惡化或疼痛加重等嚴(yán)重不良反應(yīng)，證明了頸段治療的安全性及功能恢復(fù)潛力。

胸髓損傷治療案例：2018年，Curtis等人對4例胸段脊髓損傷患者（T2-T8節(jié)段）注射脊髓來源的NSI-566細胞。盡管國際神經(jīng)功能標(biāo)準(zhǔn)評分（ISNCSCI）未全部改善，但肌電圖檢測到T7患者腹直肌與胸椎旁肌出現(xiàn)新自主活動，T5和T8患者出現(xiàn)感覺運動節(jié)段性恢復(fù)，且無注射相關(guān)并發(fā)癥，表明胸段治療可促進神經(jīng)再支配。

頸髓損傷多維度評估案例：Levi團隊通過隨機對照試驗，對6例四肢癱患者移植胎腦來源HuCNS-SC細胞。采用特異性上肢功能評分（UEMS/GRASSP）發(fā)現(xiàn)患者抓握力和運動功能顯著提升（如UEMS評分從1.25升至2.83），但研究也報告了切口感染與血腫等手術(shù)相關(guān)風(fēng)險，提示需平衡療效與侵入性操作帶來的潛在并發(fā)癥。

盡管多項研究結(jié)果令人鼓舞，表明NSCs在不同水平SCI的治療中具有潛在價值，但理想的劑量與給藥方式仍未統(tǒng)一。此外，雖然多數(shù)研究采用AIS分級作為療效評估指標(biāo)，但部分研究使用ISNCSCI、UEMS或GRASSP等其他量表，導(dǎo)致不同研究之間的療效難以直接比較。

少突膠質(zhì)細胞前體細胞治療脊髓損傷

由人胚胎干細胞衍生的OPCs（如LCTOPC1）為治療提供了新方向。一項開放標(biāo)簽、劑量遞增的臨床試驗顯示，在接受鞘內(nèi)注射的25例頸髓損傷患者中，絕大多數(shù)（21/22）在身體至少一側(cè)恢復(fù)了一個或更多水平的神經(jīng)功能，展現(xiàn)了其促進神經(jīng)修復(fù)的潛力，但需關(guān)注腦脊液漏和感染等手術(shù)相關(guān)風(fēng)險。

干細胞治療創(chuàng)傷性腦損傷

有研究表明，創(chuàng)傷性腦損傷也可以通過細胞療法治療，使用WJ-MSC、骨髓單核細胞和基因改造的MSC（表2）。

臍帶沃頓膠來源間充質(zhì)干細胞（WJ-MSCs）治療創(chuàng)傷性腦損傷

在脊髓損傷治療中已顯示出療效的WJ-MSCs，自2020年起也開始被探索用于創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）的治療。Kabatas等人首次報道了一例 TBI患者，該患者表現(xiàn)為四肢癱瘓、嚴(yán)重肌痙攣、不能說話及括約肌失控。研究中，患者共接受6次給藥，途徑包括鞘內(nèi)、肌肉內(nèi)及靜脈注射，每次注射劑量為1×10?WJ-MSCs。

在12個月隨訪時，患者的功能獨立性評估（FIM）評分從22/126提升至76/126，改良Ashworth痙攣量表（MAS）從44降至16。未報告相關(guān)不良事件。

四年后，研究團隊開展了一項包含6名患者的臨床試驗，采用了類似的治療方案，即通過鞘內(nèi)、肌肉內(nèi)及靜脈注射1×10?WJ-MSCs。所有參與者在隨訪中均顯示出認知能力、運動技能（FIM評分）、肌痙攣程度（MAS）、肌力及Karnofsky評分的改善。部分患者出現(xiàn)早期短暫的不良反應(yīng)，如低熱、輕度頭痛以及因肌內(nèi)注射引起的肌肉疼痛。

骨髓單個核細胞（BMMNCs）治療創(chuàng)傷性腦損傷

BMMNCs的治療潛力主要體現(xiàn)在神經(jīng)保護和抗炎機制上。在2017年的I/IIa期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注BMMNCs后，治療組患者的幕上腦體積得以保持，并觀察到劑量依賴性的炎性因子（如TNF-α）抑制，提示其通過調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境發(fā)揮療效。

基因修飾的異體骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）治療創(chuàng)傷性腦損傷

基因工程改造為增強干細胞療效提供了策略。一項II期臨床試驗采用經(jīng)Notch-1轉(zhuǎn)染的異體BM-MSCs（SB-623），通過立體定向手術(shù)進行顱內(nèi)注射。結(jié)果顯示，治療組患者在運動功能（FMMS評分）和日常生活能力方面獲得持續(xù)改善，且治療安全性良好，代表了細胞療法精準(zhǔn)化、高效化的發(fā)展方向。

干細胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥

肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 的常規(guī)治療可以輔以細胞療法（表3）。胎兒脊髓來源的神經(jīng)干細胞、神經(jīng)干細胞來源的運動神經(jīng)元、胎兒人類神經(jīng)干細胞、BM-MSC、WJ-MSC以及過表達GDNF的人類胎兒神經(jīng)祖細胞在治療ALS方面已顯示出樂觀的效果。

胎兒脊髓來源的神經(jīng)干細胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥

兩項在2014年和2016年進行的臨床試驗提示，異體胎兒脊髓來源的神經(jīng)干細胞可用于頸髓腔內(nèi)移植。Feldman等人開展了一項I期臨床試驗，共納入6名患者，每次注射1.0×10?個細胞。術(shù)后評估采用ALSFRS-R、HHD和EIM等指標(biāo)，結(jié)果顯示疾病進展并未加速，其中接受頸髓注射的患者病程進展甚至有所減緩。未觀察到嚴(yán)重不良事件，僅出現(xiàn)輕微的圍手術(shù)期和術(shù)后并發(fā)癥。

同樣地，Glass等人開展了一項I/II期臨床試驗，納入15名患者，使用相同的細胞系，注射濃度為1.0–8.0×10?個細胞/次。所有患者均在頸髓兩側(cè)接受注射，其中一組額外在腰髓（L2–L4）水平注射。研究未設(shè)立自身對照組，而是與三組歷史對照組進行比較，結(jié)果顯示實驗組與對照組在疾病進展平均速率上無顯著差異。報告的不良事件包括與手術(shù)相關(guān)的短暫疼痛以及免疫抑制劑引起的副作用。

胎兒人類神經(jīng)干細胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥

Mazzini等人于2015年和2019年分別通過對6名和18名患者的臨床試驗提出，采用胎兒人類神經(jīng)干細胞靶向腰椎脊髓治療肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）。在初步研究中，以7.5×10?細胞濃度進行脊髓內(nèi)注射，術(shù)后18個月隨訪未觀察到疾病進展加速的證據(jù)。6名參與者中有2例表現(xiàn)出ALS功能評分量表-修訂版（ALS-FRS-R）行走亞評分的暫時性改善。

該研究中有3名拒絕接受經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃造口術(shù)和有創(chuàng)通氣治療的患者于術(shù)后8個月死亡，被認為與疾病自然進展相關(guān)。在第二項試驗中，接受4.5×10?細胞脊髓內(nèi)注射的患者隨訪時間長達60個月，未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的不良事件證據(jù)。在細胞移植后的第一個月內(nèi)觀察到ALS-FRS-R評分進展出現(xiàn)顯著暫時性減緩，該效應(yīng)持續(xù)至4個月。

自體間充質(zhì)干細胞（MSCs）治療肌萎縮側(cè)索硬化癥

Rushkevich團隊開展自體BM-MSCs治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的初步探索（2015年）：通過腰椎穿刺途徑對25例ALS患者進行自體BM-MSCs輸注。12個月隨訪顯示，治療組10例患者疾病進展速度顯著減緩，且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，初步證實了該療法的安全性及潛在延緩疾病進展的效果。

Petrou團隊開展鞘內(nèi)注射劑量優(yōu)化研究（2021年）：采用1.0×10?細胞/公斤體重的劑量對20例患者進行鞘內(nèi)注射。研究發(fā)現(xiàn)多次注射后患者ALSFRS-R評分改善率持續(xù)提升（首次注射后73.7%的患者進展率改善＞25%），且無嚴(yán)重不良事件報告，提示重復(fù)給藥可能增強療效。

Berry團隊NurOwn?細胞多重給藥途徑試驗（2019年）：通過鞘內(nèi)與肌肉注射聯(lián)合方式給藥，發(fā)現(xiàn)治療組ALSFRS-R評分斜率在短期（2周）內(nèi)顯著改善（+1.7分/月），但11例患者出現(xiàn)頭痛、背痛等不良反應(yīng)，表明盡管神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌型細胞具有短期療效，但需關(guān)注疼痛類副作用。

Cudkowicz團隊大規(guī)模Ⅲ期驗證研究NurOwn?細胞治療ALS的療效（2022年）：對196例患者進行高濃度鞘內(nèi)注射（125×10?細胞）。雖然治療組在神經(jīng)炎癥標(biāo)志物和神經(jīng)營養(yǎng)因子水平顯著改善，但未達到主要臨床終點，且疼痛成為普遍不良反應(yīng)，提示生物標(biāo)志物改善未必轉(zhuǎn)化為臨床終點獲益，亟需優(yōu)化治療策略。

沃頓膠源間充質(zhì)干細胞（WJ-MSCs）治療肌萎縮側(cè)索硬化癥

Barczewska等人通過一項病例對照研究證實，鞘內(nèi)注射WJ-MSCs對治療肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）患者具有治療潛力。該研究共納入67例患者，治療組按每次注射30×10?細胞的劑量給藥。所有組的中位生存時間均實現(xiàn)翻倍，其中67例患者中21例疾病進展速度減緩，33例進展速度無變化，13例出現(xiàn)進展加速。研究中未報告嚴(yán)重不良事件。

過表達GDNF的胎兒神經(jīng)干細胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥

Baloh等人于2022年報告了一項1/2a期臨床試驗，使用經(jīng)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的胎兒神經(jīng)干細胞（CNS10-NPC-GDNF）進行治療。18名參與者被分為兩組：A組接受0.2×10?個CNS10-NPC-GDNF細胞治療；B組接受0.5×10?個細胞治療。細胞被注射到腰椎脊髓背角與腹角之間的過渡區(qū)。

盡管治療組在脛骨前肌復(fù)合肌肉動作電位（CMAP）和電阻抗肌動圖（EIM）方面未觀察到顯著變化，但接受治療的腿部力量喪失速度平均慢于未治療的腿部。未報告與注射細胞相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

討論干細胞治療神經(jīng)創(chuàng)傷和神經(jīng)退行性疾病的臨床療效

本研究是第一份全面、比較地概述細胞療法在治療脊髓損傷、腦外傷和肌萎縮側(cè)索硬化癥等各種神經(jīng)康復(fù)疾病的規(guī)格和療效的最新發(fā)展的綜述，主要關(guān)注過去十年（2014年至2024年）發(fā)表的研究。

細胞療法在神經(jīng)創(chuàng)傷性疾病中的療效：對于脊髓損傷的治療，骨髓來源細胞和神經(jīng)（祖）干細胞是兩種表現(xiàn)出顯著潛力的細胞類型。其療效主要體現(xiàn)在美國脊髓損傷協(xié)會（AIS）分級改善、感覺與運動功能恢復(fù)以及膀胱和肛門控制能力提升等方面（圖2）。

研究表明，自體骨髓來源細胞對頸椎、胸椎和腰椎等幾乎所有節(jié)段的脊髓損傷均具有治療效果，多項臨床試驗均觀察到患者AIS分級獲得至少一級或多級的改善。

這兩種細胞均通過鞘內(nèi)注射途徑給藥，但針對的損傷節(jié)段存在差異。骨髓來源細胞廣泛適用于各節(jié)段損傷，而同種異體神經(jīng)干細胞則主要應(yīng)用于較高節(jié)段的頸胸段脊髓損傷。值得注意的是，盡管給藥方式一致，但不同細胞類型的作用機制和長期效果各有特點。

細胞治療在神經(jīng)退行性疾病中的療效：在肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的治療中，間充質(zhì)干細胞和神經(jīng)干細胞已被證明可有效促進患者康復(fù)。ALS疾病進展減緩，以及根據(jù)修訂版 ALS功能評定量表 (RERS) 評估的疾病進展加速改善或消失，證明了該療法的有效性。

干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的療效機制與綜合潛力

干細胞治療神經(jīng)疾病的療效可能主要歸因于其強大的免疫調(diào)節(jié)與神經(jīng)營養(yǎng)作用，而非簡單的細胞替代。它們通過釋放抗炎細胞因子（如IL-10），誘導(dǎo)M2型巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞活化，并抑制TNF-α、IL-1β等促炎因子，從而減輕繼發(fā)性神經(jīng)損傷、創(chuàng)造再生微環(huán)境。

同時，分泌的多種神經(jīng)營養(yǎng)因子支持了現(xiàn)存神經(jīng)元的存活和軸突修復(fù)。MSCs的旁分泌效應(yīng)和NSCs的分化潛能相結(jié)合，可能是未來優(yōu)化治療策略的方向。

研究的局限性與挑戰(zhàn)

盡管結(jié)果鼓舞人心，但該領(lǐng)域仍面臨顯著挑戰(zhàn)，限制了研究結(jié)論的普適性。

• 異質(zhì)性高：各研究在給藥途徑、細胞劑量、濃度、來源（自體/異體）、制備流程和產(chǎn)品狀態(tài)（新鮮/凍存）上存在巨大差異。
• 樣本量?。?/strong>大多數(shù)研究樣本量有限（n<25），統(tǒng)計效能不足。
• 評估標(biāo)準(zhǔn)不一：除AIS分級外，部分研究使用ISNCSCI、FIM、ALSFRS-R、GRASSP等多種評估工具，導(dǎo)致結(jié)果難以直接比較。
• 缺乏標(biāo)準(zhǔn)化：在細胞制備、分化方法和生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)上缺乏國際共識，是導(dǎo)致結(jié)果不一致的主要原因。

安全問題

總體而言，多數(shù)細胞療法耐受性良好。然而，仍需警惕可能的不良事件。在SCI治療中，包括脊髓出血性壞死、腦脊液漏、假性腦膜膨出等嚴(yán)重手術(shù)相關(guān)風(fēng)險，以及感染、血腫、頭痛和惡心等輕度不良反應(yīng)。

在ALS治療中，頭痛、背痛等疼痛反應(yīng)較為常見。值得注意的是，疾病自然進展相關(guān)的嚴(yán)重事件（如死亡）需與治療相關(guān)副作用仔細區(qū)分。在嚴(yán)格監(jiān)控下，當(dāng)前證據(jù)表明細胞療法的潛在收益可能超越其風(fēng)險。

未來我們應(yīng)該怎么做？

未來研究應(yīng)從以下方向重點突破：

• 開展大規(guī)模、多中心RCTs：針對特定損傷水平和疾病分期的患者，使用標(biāo)準(zhǔn)化的細胞產(chǎn)品和統(tǒng)一的療效評估指標(biāo)，以提供高級別證據(jù)。
• 探索最佳治療策略：確定不同疾病的最優(yōu)細胞類型、劑量、給藥途徑和治療時機。
• 開發(fā)聯(lián)合治療策略：將細胞療法與生物材料（如SilMA水凝膠支架）、神經(jīng)營養(yǎng)因子或現(xiàn)有康復(fù)手段相結(jié)合，以協(xié)同增強療效。
• 深入研究機制：利用生物標(biāo)志物和影像學(xué)技術(shù)，進一步闡明細胞的作用機制和患者反應(yīng)差異的原因。

結(jié)論

近十年的臨床研究數(shù)據(jù)表明，細胞療法為神經(jīng)創(chuàng)傷和退行性疾病患者帶來了令人鼓舞的新希望。骨髓干細胞和神經(jīng)干細胞在治療SCI和TBI中展現(xiàn)出明確潛力，而間充質(zhì)干細胞和神經(jīng)干細胞在延緩ALS進展方面顯示出療效。

然而，要將這種潛力轉(zhuǎn)化為臨床常規(guī)應(yīng)用，未來必須著力于推動研究設(shè)計的標(biāo)準(zhǔn)化、細胞制備的規(guī)范化以及療效評估的統(tǒng)一化，并通過精心設(shè)計的大規(guī)模臨床試驗來最終驗證其安全性和有效性，從而確保這一前沿療法能夠惠及更廣泛的患者群體。

參考資料：[1]:Ku, J.B., Pak, R.J., Ku, S.S. et al. Clinical Efficacy of Stem Cell Therapy in Neurotraumatic and Neurodegenerative Conditions: A Comparative Review. Tissue Eng Regen Med (2025). https://doi.org/10.1007/s13770-025-00757-2

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標(biāo)簽: 干細胞治療 · 干細胞治療神經(jīng)退行性疾病 · 干細胞治療脊髓損傷 · 間充質(zhì)干細胞