基于間充質(zhì)干細胞的療法已在臨床上應(yīng)用近20年，并在治療多種疾病方面顯示出令人鼓舞的效果。然而，其潛在機制遠比此前設(shè)想的要復(fù)雜得多。線粒體轉(zhuǎn)移是近年來發(fā)現(xiàn)的間充質(zhì)干細胞發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)的一種方式。作為線粒體成分交換的一種方式，線粒體轉(zhuǎn)移決定了間充質(zhì)干細胞和受體細胞的命運。

間充質(zhì)干細胞的線粒體轉(zhuǎn)移：機制和功能

本文將闡述促成間充質(zhì)干細胞（MSCs）移植的因素，并總結(jié)MSCs移植的途徑和機制，為MSCs治療提供理論基礎(chǔ)。此外，本文還將分析MSCs移植在臨床應(yīng)用中的優(yōu)缺點^[1]。

關(guān)于間充質(zhì)干細胞

干細胞具有自我更新和分化為多種細胞類型的能力，是負責(zé)組織發(fā)育和器官再生的生物組織的基本單位。目前，干細胞主要來源于胚胎、胎兒和成體組織。此外，誘導(dǎo)多能干細胞是一種很有前途的干細胞來源，它是由基因重編程分化的體細胞組成的。雖然成體干細胞只能分化成有限的細胞類型，但應(yīng)用成體干細胞可以避免與胚胎和胎兒干細胞相關(guān)的倫理和法律問題，并避免誘導(dǎo)多能干細胞突變的副作用。

成體干細胞廣泛應(yīng)用于臨床干細胞治療。成體干細胞涵蓋來自不同組織的多種細胞類型，其中間充質(zhì)基質(zhì)/干細胞 (MSC) 因其來源豐富、易于分離和獲取、有限的自發(fā)分化、低免疫原性、惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險小而受到廣泛關(guān)注。

MSCs來源于胚胎發(fā)育早期未成熟的結(jié)締組織，在特定的誘導(dǎo)條件下，無論是在體內(nèi)還是體外，都能分化為脂肪組織、骨、軟骨、肌肉、肌腱、韌帶、神經(jīng)、肝臟、心肌、內(nèi)皮甚至血液。而且，它們表現(xiàn)出強大而廣泛的免疫調(diào)節(jié)功能。因此，它們被廣泛應(yīng)用于治療組織缺損、炎癥相關(guān)疾?。ㄈ?a href="http://www.hasin.cc/yiyong/dm/19427.html" target="_blank" rel="noreferrer noopener">糖尿病）和自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡）。然而，MSCs的臨床療效并不穩(wěn)定；因此，迫切需要闡明MSC治療的機制，以提高其臨床療效。

間充質(zhì)干細胞（MSC）治療的機制

MSCs的免疫調(diào)節(jié)機制取代傳統(tǒng)分化理論

此前，人們認為MSCs主要通過增殖和分化來修復(fù)組織缺陷。近期研究表明，MSCs通過其強大的免疫調(diào)節(jié)作用發(fā)揮功能，以下證據(jù)支持這一觀點：

1）外源性施用的MSCs存活率較低，因為同種異體和自體MSCs最終都會被免疫系統(tǒng)識別。矛盾的是，MSC治療卻取得了良好的臨床效果，這表明MSCs并非通過直接增殖和分化替代丟失的細胞來修復(fù)組織損傷。

2）MSCs無需直接細胞間接觸或歸巢到特定器官即可發(fā)揮生物學(xué)功能。例如，MSC條件培養(yǎng)基和其他 MSC 衍生物（如外泌體和微囊泡（MVs））可促進巨噬細胞向M2型極化，并調(diào)節(jié)T細胞和B細胞的生物學(xué)功能，從而改變組織再生微環(huán)境以促進組織修復(fù)。

無細胞療法驗證MSCs的旁分泌作用基礎(chǔ)

上述基于MSCs的無細胞療法的有效性有力支持了MSCs的功能不依賴于其直接增殖和分化的觀點。如前所述，MSCs的衍生物而非MSCs本身才是其作用的基礎(chǔ)。MSCs可分泌一系列細胞因子、微小RNA（microRNAs）和其他小分子，以及細胞外囊泡（EVs）。EVs是一類無明顯特征的脂質(zhì)雙層囊泡，可促進細胞間細胞器轉(zhuǎn)移，并傳遞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、酶以及編碼和非編碼RNA分子。此外，EVs中還可檢測到線粒體DNA、單鏈DNA、雙鏈DNA和擴增的癌基因。MSCs攜帶的這些多樣化成分是重要的免疫調(diào)節(jié)劑。

間充質(zhì)干細胞（MSCs）中線粒體轉(zhuǎn)移（MT）的發(fā)現(xiàn)與作用

線粒體的核心功能與病理影響

線粒體作為半自主細胞器，承擔(dān)能量生成（ATP 合成）、鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、神經(jīng)遞質(zhì) / 激素分泌協(xié)調(diào)及細胞死亡與炎癥調(diào)控等核心功能，是連接細胞內(nèi)信號與機體生理的關(guān)鍵樞紐。其功能異常不僅引發(fā)帕金森病、心肌病等退行性疾病，還會破壞組織穩(wěn)態(tài)，阻礙修復(fù)再生，凸顯線粒體在健康與疾病中的雙重重要性。

線粒體轉(zhuǎn)移的發(fā)現(xiàn)與特性

突破 “線粒體僅垂直遺傳” 的傳統(tǒng)認知，近年發(fā)現(xiàn)細胞間可通過水平轉(zhuǎn)移（MT）傳遞線粒體。2006年Spees等人首次證實MSCs可向缺陷細胞轉(zhuǎn)移線粒體，后續(xù)研究顯示 MSCs 是最主要供體，可作用于內(nèi)皮、免疫等多種細胞，且MT可能具有雙向性（如MSCs與血管平滑肌細胞間的互作），拓展了對細胞間物質(zhì)交換機制的理解。

MT在MSCs功能中的多維度作用

MSCs 的線粒體轉(zhuǎn)移通過調(diào)控炎癥、細胞增殖 / 凋亡、代謝及應(yīng)激反應(yīng)等過程，成為其發(fā)揮組織修復(fù)再生功能的核心途徑。實驗證據(jù)表明，MT 可恢復(fù)受體細胞 ATP 水平、增強增殖能力（如提升 45%）并改善修復(fù)效果，直接證明線粒體作為 “功能載體” 在 MSCs 治療中的關(guān)鍵作用，為相關(guān)疾病的機制研究和療法開發(fā)提供了新靶點。

線粒體轉(zhuǎn)移的觸發(fā)因素、途徑和機制

導(dǎo)致MSCs-MT的因素

多種因素可導(dǎo)致 MSCs-MT，其中最常見的是氧化應(yīng)激和損傷（圖1）。例如，在耗能細胞（如癌細胞）中發(fā)現(xiàn)活性氧（ROS）水平升高，這些細胞從周圍細胞接收線粒體來滿足其能量需求。正常情況下，在氧化磷酸化過程中，一些電子從電子傳遞鏈中泄漏出來并與O2反應(yīng)生成ROS，然后ROS被超氧化物歧化酶、過氧化氫和其他酶分解。

然而，在病理條件下，ROS 過量產(chǎn)生且不能被有效分解，導(dǎo)致氧化損傷。 ROS水平升高會誘導(dǎo)線粒體裂變和核周點狀線粒體聚集，隨后線粒體從附近的 MSCs 中釋放并產(chǎn)生MT。損傷相關(guān)分子模式 (DAMP) 在細胞損傷后誘導(dǎo)MT。由于大多數(shù)誘導(dǎo) MT 的信號源自受損細胞，因此有人認為 MT 可能是人體對抗損傷措施的重要組成部分。

間充質(zhì)干細胞線粒體的途徑和機制

迄今為止，已鑒定出多種細胞間MT形式，包括間隙連接通道（GJC）、細胞融合、游離線粒體、樹突隧穿納米管（TNT）和EV，其中TNT和EV成為主要機制（圖2）。為進一步了解細胞間MT的潛在機制，為線粒體及線粒體相關(guān)疾病的治療提供幫助，下文將總結(jié)MT的途徑并分析可能的分子機制。

A. TNT 是一種膜狀管狀突起，從質(zhì)膜延伸出來，連接兩個細胞形成開放通道。TNT 是連接細胞之間 MT 最常見的路徑。B. 據(jù)報道，由細胞質(zhì)膜起泡形成的 EVs 是 MT 的另一種路徑。C. GJC 介導(dǎo)的 MT 模式尚不明確?？赡艿臋C制是供體細胞的突起中存在線粒體，受體細胞通過內(nèi)陷 JCs 連接到供體細胞。然后，受體細胞內(nèi)化 JCs 并吸收線粒體。D. 細胞融合共享細胞質(zhì)成分和細胞器，包括線粒體。

間充質(zhì)干細胞線粒體途徑之隧道納米管（TNTs）

大量研究表明，間充質(zhì)干細胞（MSCs）與受損細胞之間的線粒體轉(zhuǎn)移（MT）通過隧道納米管（TNTs）發(fā)生。

TNTs的結(jié)構(gòu)與功能基礎(chǔ)：隧道納米管（TNTs）是由肌動蛋白構(gòu)成的細胞質(zhì)延伸結(jié)構(gòu)，以50-1500nm直徑的管狀通道連接細胞，可形成單細胞間直接通訊或多細胞網(wǎng)絡(luò)。作為細胞間物質(zhì)傳遞的物理橋梁，TNTs為線粒體等細胞器的跨細胞轉(zhuǎn)移提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，突破了傳統(tǒng)細胞間僅依賴分泌因子或囊泡傳遞的限制。

TNTs介導(dǎo)的跨細胞線粒體轉(zhuǎn)移：自2004年首次發(fā)現(xiàn)后，TNTs被證實廣泛存在于多種細胞類型中。MSCs 可通過 TNTs 向腎小管細胞、心肌細胞、免疫細胞等多種靶細胞單向轉(zhuǎn)移線粒體，調(diào)節(jié)受體細胞行為；同時也存在雙向轉(zhuǎn)移（如與血管平滑肌細胞間的物質(zhì)交換）。這種基于TNTs的線粒體轉(zhuǎn)移（MT）成為MSCs發(fā)揮修復(fù)作用的重要途徑，為細胞間功能調(diào)控提供了直接證據(jù)。

TNTs介導(dǎo)MT的分子調(diào)控機制：TNTs運輸線粒體依賴三種關(guān)鍵結(jié)構(gòu)：線粒體外膜的Miro蛋白（如 Miro1/Miro2）作為核心調(diào)控因子，通過結(jié)合驅(qū)動蛋白/動力蛋白等運動蛋白及輔助蛋白，實現(xiàn)線粒體的定向運輸。Miro 蛋白還參與線粒體鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，但其在氧化應(yīng)激或病理狀態(tài)下如何精確調(diào)控線粒體動態(tài)（如運輸、分布）仍不明確，需進一步探索其分子機制及潛在干預(yù)靶點（圖3）。

驅(qū)動蛋白與Miro蛋白介導(dǎo)的線粒體運輸機制：線粒體運輸依賴驅(qū)動蛋白超家族（如 KIF5/驅(qū)動蛋白 – 1、KIF1B / 驅(qū)動蛋白-3）與線粒體外膜Miro蛋白的協(xié)同作用。通過 TRAK1/2 等輔助蛋白，兩者形成復(fù)合物，固定線粒體并驅(qū)動其沿微管移動。Miro1高表達與 MSCs 的 MT 效率正相關(guān)，但其并非唯一調(diào)控因子 ——Miro1/2敲除細胞仍可通過其他未知蛋白完成線粒體轉(zhuǎn)移，表明存在尚未明確的輔助機制。

氧化應(yīng)激通過ROS信號誘導(dǎo)TNTs形成：氧化應(yīng)激（如 H?O?處理或血清缺乏）產(chǎn)生的 ROS 是 TNTs 的關(guān)鍵誘導(dǎo)因素。實驗顯示，抗氧化劑抑制 ROS 后，TNTs 減少且 MSCs 與靶細胞間的 MT 效率下降，證實 ROS 在 TNT 結(jié)構(gòu)生成中的必要性。這一過程可能是細胞在應(yīng)激狀態(tài)下通過物質(zhì)轉(zhuǎn)移維持存活的適應(yīng)性反應(yīng)。

p53與NFκB/TNFαip2信號通路對TNTs的調(diào)控：p53激活通過兩條途徑調(diào)控 TNTs：一是上調(diào)表皮生長因子受體等下游通路，促進TNFαip2過表達以誘導(dǎo)TNT形成；二是通過切割 S100A 蛋白形成濃度梯度，決定 TNT 延伸方向。此外，NFκB通路被ROS激活后，通過 TNFαip2 招募 RalA 蛋白，促進肌動蛋白聚合和膜變形，最終介導(dǎo) MSCs 與心肌細胞、角膜上皮細胞等靶細胞間的 TNT 形成及高效 MT，揭示多重信號網(wǎng)絡(luò)對細胞間通訊的精細調(diào)控。

間充質(zhì)干細胞線粒體途徑之外泌體

EVs的分類與線粒體分布特征：MSCs來源的EVs按大小和生成方式分為外泌體（30-100 nm）、微囊泡（MVs，100-1000 nm）和凋亡小體（微米級），其中線粒體更易存在于較大的囊泡中（如 MVs 和凋亡小體）。外泌體雖不攜帶完整線粒體，但可轉(zhuǎn)移線粒體片段和 DNA；缺血損傷或腫瘤環(huán)境中，EVs介導(dǎo)的線粒體轉(zhuǎn)移可發(fā)揮神經(jīng)保護或能量供給作用，體現(xiàn)其在病理狀態(tài)下的功能重要性。

MVs 的特異性功能與雙向線粒體轉(zhuǎn)移：MVs作為占比最大的EVs，可運輸完整線粒體并參與細胞間功能調(diào)控。例如，MSCs 通過 MVs 向肺泡上皮細胞轉(zhuǎn)移功能性線粒體，依賴Cx43蛋白；MVs 被巨噬細胞吞噬后提升其氧化磷酸化能力，同時 MSCs 通過 MVs 排出受損線粒體，形成 “雙贏” 的線粒體質(zhì)量調(diào)控機制。MVs 的自噬體特征暗示其與細胞內(nèi)降解途徑的關(guān)聯(lián)，為線粒體跨細胞運輸提供了獨特的載體形式。

凋亡小體的成分與CD38通路的調(diào)控作用：凋亡小體作為最大的EVs，攜帶線粒體、核碎片等完整細胞器，是細胞凋亡時物質(zhì)傳遞的重要載體。

NAD/CD38/cADPR/Ca2?通路通過調(diào)節(jié)EVs的生成與內(nèi)吞，介導(dǎo)線粒體的跨細胞轉(zhuǎn)移：CD38 催化生成的 cADPR 促進 Ca2?釋放和細胞骨架重塑，驅(qū)動EVs的形成與線粒體攝入。該通路在星形膠質(zhì)細胞 – 神經(jīng)元間的 MT 中起關(guān)鍵作用，為干預(yù)線粒體功能異常相關(guān)疾病提供了潛在靶點（圖4）。

間充質(zhì)干細胞線粒體途徑之間隙連接通道（GJC）

GJC是促進細胞間直接通訊的蛋白質(zhì)通道。

GJCs的結(jié)構(gòu)特征與 MT 的間接關(guān)聯(lián)：間隙連接通道（GJCs）作為細胞間直接通訊的蛋白通道，由相鄰細胞的半通道（六個Cx亞基構(gòu)成的管狀結(jié)構(gòu)）組成。盡管實驗顯示 GJCs 調(diào)節(jié)劑可影響線粒體轉(zhuǎn)移（MT），但其 1.5-2 nm 的孔徑遠小于線粒體（0.5-1 μm），無法直接允許線粒體通過，因此GJCs并非MT的直接載體，其作用需通過其他機制間接實現(xiàn)。

GJCs 介導(dǎo)線粒體轉(zhuǎn)移的潛在機制：GJCs可能通過兩種方式輔助MT：一是形成環(huán)形結(jié)構(gòu)，通過細胞內(nèi)吞作用轉(zhuǎn)移包裹于囊泡中的物質(zhì)（如 EVs），研究證實GJCs在MSCs與肺泡上皮細胞的EVs依賴性 MT 中起膜穩(wěn)定作用；二是協(xié)同 TNTs，如 Cx43 蛋白參與 TNT 形成并調(diào)控其介導(dǎo)的 MT 效率，盡管抑制GJCs不影響 TNT 結(jié)構(gòu)本身，但會干擾細胞間通訊。這表明 GJCs 的功能與 EVs、TNTs 等其他細胞間通訊途徑緊密交織，共同構(gòu)成 MT 的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

其他

細胞融合是細胞間通訊的一種形式，其中兩個獨立細胞的細胞膜和細胞質(zhì)融合，同時保留其細胞核形態(tài)。細胞融合后，融合細胞共享細胞質(zhì)成分和細胞器，包括線粒體。一些研究報告稱，胚胎和成體間充質(zhì)干細胞 (MSC) 可以與心肌細胞 (CM)、神經(jīng)元和肝細胞融合，產(chǎn)生表達MSC和分化細胞特異性標志物的混合多核細胞。

游離線粒體或線粒體成分本身無需載體即可被擠出或內(nèi)化，為細胞間微管轉(zhuǎn)運提供了另一條可能途徑。膜狀突起樹突是微管轉(zhuǎn)運的另一種形式。一些具有樹突的細胞，例如骨細胞，通過內(nèi)在樹突連接，形成細胞間網(wǎng)絡(luò)，為微管轉(zhuǎn)運提供了替代途徑。

綜上所述，人們采用了多種方法來研究微轉(zhuǎn)移模式（表1），這些模式在不同細胞類型和培養(yǎng)條件下表現(xiàn)出差異性。然而，這些方法是相互關(guān)聯(lián)的。例如，Cai et al.比較了直接和間接接觸情況下微轉(zhuǎn)移的功效，觀察到與直接接觸相比，微轉(zhuǎn)移的數(shù)量減少了近四分之三，表明在直接接觸情況下微轉(zhuǎn)移的效率更高。由細胞密切相互作用形成的轉(zhuǎn)移途徑，如TNT，表現(xiàn)出更明顯的微轉(zhuǎn)移效應(yīng)。然而，由于物理距離的限制，微轉(zhuǎn)移直接接觸介導(dǎo)的微轉(zhuǎn)移對周圍細胞的影響有限。因此，以EVs形式的微轉(zhuǎn)移可能具有更大的實際應(yīng)用潛力。

間充質(zhì)干細胞線粒體機制的生物學(xué)效應(yīng)

體外實驗中MSC的線粒體可以轉(zhuǎn)移至巨噬細胞、軟骨細胞、CM等細胞中，受體細胞顯示標記的外源性線粒體，并伴隨其生物學(xué)功能的明顯改變。體內(nèi)實驗進一步驗證，線粒體移植后，在受體細胞中可以看到植入的MSC線粒體，并且受體細胞在接受MT后具有更好的組織修復(fù)能力。以上證據(jù)明確支持了MSC的線粒體通過MT在受體細胞中發(fā)揮MSC的生物學(xué)功能。MT對細胞和臨床疾病的生物學(xué)效應(yīng)列舉如下。

間充質(zhì)干細胞線粒體機制的介導(dǎo)免疫反應(yīng)

MT的促炎效應(yīng)及其分子機制：線粒體轉(zhuǎn)移（MT）可通過釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）激活炎癥反應(yīng)：壞死細胞或移植排斥中的線粒體成分被免疫細胞（如巨噬細胞、樹突狀細胞）識別后，觸發(fā)促炎信號通路；血小板向中性粒細胞的 MT 促進傷口清除異物的炎癥過程，而線粒體與細菌 DNA 的進化相似性進一步激活宿主免疫防御，加劇組織排斥或病理炎癥反應(yīng)。

MT的抗炎作用及對免疫細胞的調(diào)控：MSCs來源的MT通過多途徑發(fā)揮抗炎功能：誘導(dǎo)巨噬細胞向抗炎性M2型極化，增強其氧化代謝和吞噬能力；促進 T 細胞向調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）分化，增加CD25?FOXP3?T細胞比例以抑制過度免疫；抑制致病性Th17細胞產(chǎn)生促炎細胞因子IL-17，從而平衡免疫微環(huán)境，減輕炎癥損傷。

MSCs-MT在抗炎中的獨特優(yōu)勢：相較于其他細胞，MSCs的MT具有雙重優(yōu)勢：一是轉(zhuǎn)移的線粒體通常保持正常結(jié)構(gòu)和功能，避免因線粒體損傷引發(fā)額外炎癥；二是轉(zhuǎn)移過程（如通過 TNTs、EVs 等途徑）為線粒體提供膜結(jié)構(gòu)保護，使其免受細胞外敵對環(huán)境影響。這種特性使其在免疫相關(guān)疾病治療中具備更高的安全性和有效性。

間充質(zhì)干細胞線粒體機制對細胞死亡的影響

MT對細胞凋亡的抑制作用及機制：MT可通過轉(zhuǎn)移健康線粒體發(fā)揮抗凋亡功能，例如減輕化療或順鉑誘導(dǎo)的靶細胞（如神經(jīng)干細胞）凋亡。其機制包括：MSCs攝取受損線粒體及DNA后激活細胞保護信號（如血紅素加氧酶-1），通過逆向信號通路促進線粒體生物發(fā)生，增強受體細胞的能量代謝和抗凋亡能力，從而抑制程序性細胞死亡。

MT對細胞死亡的促進作用及多樣形式：MT在特定條件下可誘導(dǎo)凋亡或壞死性細胞死亡，如聯(lián)合放療激活膠質(zhì)瘤細胞的線粒體凋亡通路，通過釋放細胞色素C和激活半胱天冬酶級聯(lián)反應(yīng)促進腫瘤細胞死亡；此外，MT引發(fā)的ROS累積和 ATP耗竭可觸發(fā)P53介導(dǎo)的凋亡或壞死性凋亡。研究還顯示 MT 參與調(diào)節(jié)鐵死亡和焦亡，表明其對細胞死亡的調(diào)控具有多通路依賴性和細胞環(huán)境特異性。

MT調(diào)控細胞死亡的影響因素與研究前景：MT對細胞死亡的作用受供體線粒體狀態(tài)、受體細胞類型及生理病理環(huán)境的影響，導(dǎo)致機制和結(jié)果的多樣性。盡管目前對壞死性凋亡、鐵死亡等通路的研究有限且存在爭議，但利用MT干預(yù)組織損傷或腫瘤的治療潛力顯著，未來需進一步闡明其在不同細胞死亡模式中的具體分子機制，為精準醫(yī)療提供理論支持。

間充質(zhì)干細胞線粒體機制修復(fù)受體細胞的功能和能量供應(yīng)

據(jù)觀察，MSC在增強受損β細胞的分泌功能方面特別有效。通過預(yù)培養(yǎng)和共移植策略優(yōu)化MSC衍生的線粒體的轉(zhuǎn)移，可顯著增強MSC的治療效果 。越來越多的證據(jù)表明，受體細胞可以通過MT從MSC中恢復(fù)能量和活力。MSC移植可通過 MT緩解受疾病影響的受體細胞的代謝缺陷。

例如，無論是否接受來自MSC的MT，角膜上皮細胞都表現(xiàn)出不同的存活能力和線粒體耗氧率。雖然在與外源線粒體共培養(yǎng)的細胞中，線粒體的能量供應(yīng)顯著增加，但外源線粒體DNA的作用和數(shù)量隨著時間的推移和細胞傳代而迅速消失。

此外，微管治療與受體細胞中caspase-3/9的降低有關(guān)。因此，在微管治療期間，受損的線粒體得以修復(fù)，細胞凋亡和炎癥得到緩解。

間充質(zhì)干細胞線粒體機制對供體細胞的保護作用

MT是供體細胞采用的一種保護機制，有助于控制線粒體質(zhì)量或傳遞危險信號。MSCs-MT不僅可以恢復(fù)受損細胞的活力，而且MT還是MSC存活的重要手段，因為它允許MSC消除部分去極化和功能失調(diào)的線粒體，從而管理MSC內(nèi)的氧化應(yīng)激。

除MSC外，HeLa 細胞在 ROS 刺激下會釋放碎片線粒體，并發(fā)生線粒體跨細胞降解，保護細胞免受線粒體衰竭造成的損害。線粒體可能代表中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，其中神經(jīng)元釋放受損的線粒體并將其轉(zhuǎn)移到星形膠質(zhì)細胞進行加工和回收利用。

此外，癌細胞可以將受損的線粒體輸出到腫瘤微環(huán)境內(nèi)的正常細胞中，以適應(yīng)不同的破壞，從而有利于腫瘤進展。線粒體的跨細胞降解可能是線粒體自噬的一種更高級、更激進的方式，因為它減輕了供體細胞降解線粒體的壓力，并幫助供體細胞維持線粒體穩(wěn)態(tài)。

間充質(zhì)干細胞線粒體機制對疾病治療的作用

線粒體功能障礙相關(guān)疾病

當線粒體功能障礙時，細胞無法正常產(chǎn)生ATP，導(dǎo)致能量缺乏，威脅細胞存活，甚至導(dǎo)致細胞死亡和疾病。例如，如果神經(jīng)元軸突ATP產(chǎn)生不足，阻礙動作電位的產(chǎn)生，則可能出現(xiàn)認知障礙、帕金森病等疾病。線粒體功能障礙與多種疾病相關(guān)。首先，細胞間線粒體的轉(zhuǎn)移/移植相當于向能量代謝受損的細胞補充ATP，以維持細胞存活和正常功能。

其次，MSCs與mtDNA缺陷細胞共培養(yǎng)，不僅涉及線粒體的轉(zhuǎn)移，還涉及線粒體蛋白質(zhì)編碼基因的表達恢復(fù)，這有助于恢復(fù)其細胞行為，包括功能性氧消耗和呼吸控制，以及電子傳遞鏈復(fù)合物I、II、III和IV的活性，這在線粒體功能障礙相關(guān)疾病中具有重要意義。總之，這可能是緩解此類疾病的有效療法。

組織損傷相關(guān)疾病

MT在典型組織損傷疾病中的治療驗證：MT在急性肺損傷和脊髓損傷模型中展現(xiàn)明確療效：MSCs通過線粒體轉(zhuǎn)移促進肺泡上皮細胞ATP生成與功能修復(fù)，改善急性肺損傷預(yù)后；在脊髓損傷中，MSCs及其線粒體移植均能減少神經(jīng)元凋亡，促進運動功能恢復(fù)，證實MT是MSCs發(fā)揮組織修復(fù)作用的核心機制之一。

MT對缺血 – 再灌注損傷的多器官保護作用：針對缺血 – 再灌注導(dǎo)致的能量代謝紊亂與氧化損傷，線粒體移植通過補充功能性線粒體，在腦、心臟、腎臟等器官中發(fā)揮保護效應(yīng)：減少神經(jīng)細胞凋亡并逆轉(zhuǎn)神經(jīng)功能缺損（中風(fēng)模型），縮小心肌梗死面積（心肌缺血模型），抑制腎小管細胞死亡（腎損傷模型），其核心機制涉及改善能量供應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激和調(diào)控細胞凋亡通路。

MSCs作為線粒體供體的優(yōu)勢與臨床潛力：相較于自體組織或血小板等其他供體，MSCs 因易獲取、可體外擴增及天然參與組織修復(fù)的特性，成為理想的線粒體移植來源。盡管不同供體細胞對線粒體功能的影響仍需探索，MSCs 在組織損傷治療中的獨特優(yōu)勢為其向臨床轉(zhuǎn)化提供了堅實基礎(chǔ)，尤其在缺血性疾病和器官損傷修復(fù)中具有廣闊應(yīng)用前景。

腫瘤

研究表明，線粒體移植可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、氧化損傷、細胞凋亡和自噬，并在體內(nèi)外模型中抑制腫瘤生長。然而，也有研究表明，線粒體會促進腫瘤細胞的能量代謝，促進腫瘤生長。Tan等通過大量實驗證實了這一現(xiàn)象，證明線粒體從宿主細胞到腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移可以恢復(fù)腫瘤的呼吸功能，并增強其在腫瘤微環(huán)境中的腫瘤啟動功效。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了線粒體治療潛在的生物安全風(fēng)險。

間充質(zhì)干細胞線粒體機制治療潛力

MSCs-MT作為近年來發(fā)現(xiàn)的MSCs免疫調(diào)節(jié)和代謝調(diào)控機制，為理解炎癥性疾病的病因開辟了新的途徑，并為控制炎癥和退行性疾病提供了新的治療策略。MSCs-MT療法具有改變有氧代謝、恢復(fù)受體細胞能量供應(yīng)、促進細胞修復(fù)和抑制細胞凋亡的潛力。

然而，MT的臨床應(yīng)用尚處于起步階段，存在諸多盲點。MT具有促進組織修復(fù)、抗凋亡的作用，但同時也會對細胞造成損害，例如，GJC的過度開放可能影響細胞穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)細胞死亡，MT還可能導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生耐藥性。這表明，通過增強或抑制自發(fā)性MT來治療相關(guān)疾病可能不會像預(yù)期的那樣發(fā)展。這也提醒我們必須進一步探索MT模式與生物學(xué)效應(yīng)之間的關(guān)系。

線粒體在間充質(zhì)干細胞（MSC）生物學(xué)功能中的重要性尚不清楚。然而，不同MSC供體類型和旁分泌信號對線粒體介導(dǎo)療法的影響尚未得到充分研究。此外，線粒體介導(dǎo)的分子機制細節(jié)仍不清楚，細胞遞送技術(shù)和劑量的選擇也需要進一步研究。功能性線粒體介導(dǎo)的療法可能以單向或雙向的方式發(fā)生，然而，對于不同細胞間模型中這種方向性差異的原因知之甚少。這對線粒體療法的發(fā)展提出了挑戰(zhàn)。線粒體是一種半自主的細胞器，含有mtDNA。細胞間線粒體介導(dǎo)的療法涉及mtDNA的修飾，這存在潛在的倫理問題。這個問題涉及多個方面，需要進一步研究和討論。

結(jié)論?

線粒體的跨細胞轉(zhuǎn)移是細胞間通訊的一種形式，在生物體中是正常的，在生理和病理狀態(tài)下均常見。MSCs-MT 在多種疾病中顯示出良好的治療效果，因為 MSCs 是首選的線粒體供體細胞，并且在組織工程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。如上所述，細胞外環(huán)境（例如氧化應(yīng)激以及受損細胞和線粒體 DNA 釋放的 DAMP）會觸發(fā) MSCs 中的線粒體轉(zhuǎn)移。因此，操控細胞外環(huán)境是線粒體轉(zhuǎn)移應(yīng)用的一種治療策略。盡管 MSCs-MT 的具體機制和功能尚未完全闡明，但目前選擇性促進或阻斷線粒體通訊的研究在組織修復(fù)方面具有廣闊的前景。

參考資料：[1]:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567724924001089

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