簡(jiǎn)介

由于頸部具有很大的柔韌性，急性創(chuàng)傷性脊髓損傷 (SCI) 最常發(fā)生在頸椎段。頸椎SCI是一種毀滅性的疾病，可導(dǎo)致四肢癱瘓、呼吸機(jī)依賴、所有主要功能都需要全面協(xié)助以及生活質(zhì)量顯著下降。然而，目前尚無治愈或有效治療SCI的方法。

據(jù)報(bào)道，不同類型的干細(xì)胞及其衍生物的治療性移植，單獨(dú)或與其他治療相結(jié)合，可能通過細(xì)胞替代、營(yíng)養(yǎng)支持、軸突生長(zhǎng)促進(jìn)、髓鞘再生或調(diào)節(jié)來改善SCI動(dòng)物模型的功能結(jié)果炎癥?；谶@些實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，盡管干細(xì)胞治療領(lǐng)域還處于起步階段，一些干細(xì)胞或基于細(xì)胞的移植使用骨髓來源的細(xì)胞、臍帶血細(xì)胞、嗅鞘細(xì)胞、雪旺細(xì)胞、活化的巨噬細(xì)胞或 T細(xì)胞已用于SCI患者。迄今為止，臨床試驗(yàn)的現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，一些干細(xì)胞或細(xì)胞移植是安全的，但治療效果非常有限或沒有。因此，干細(xì)胞療法尚未被批準(zhǔn)用于SCI。

神經(jīng)干/祖細(xì)胞 (NSPC) 的特點(diǎn)是具有自我更新能力、分化成多個(gè)神經(jīng)譜系以及向中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 受損部位遷移的能力，所有這些目前都被認(rèn)為是SCI有希望的組成部分修復(fù)和再生。最近的研究表明，植入亞急性或慢性SCI小鼠體內(nèi)的人胎兒CNS來源的NSPCs (hNSPCs) 被發(fā)現(xiàn)可以成功移植、遷移、分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，并改善長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。這種功能恢復(fù)可能是通過供體來源的神經(jīng)元與宿主神經(jīng)回路的整合以及與宿主運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的接觸來介導(dǎo)的?；谶@些臨床前數(shù)據(jù)，StemCells, Inc公司正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以評(píng)估該公司專有的人類神經(jīng)干細(xì)胞移植到頸椎SCI患者中的效果。

2015年10月11日，延世大學(xué)醫(yī)學(xué)院在國(guó)際期刊《Clinical Research》上發(fā)布了一篇《人類胎兒腦源性神經(jīng)干/祖細(xì)胞移植治療創(chuàng)傷性頸脊髓損傷患者的臨床試驗(yàn)》的研究結(jié)果。

本研究的目的是評(píng)估外傷性感覺運(yùn)動(dòng)完全性（AISA級(jí)，AIS-A）或運(yùn)動(dòng)完全性（AISB級(jí)，AIS-B）頸椎SCI 患者移植hNSPCs后的安全性、耐受性和神經(jīng)狀態(tài)。美國(guó)脊髓損傷協(xié)會(huì) (ASIA) 損傷量表 (AIS) 是SCI神經(jīng)學(xué)分類國(guó)際標(biāo)準(zhǔn) (ISNCSCI) 檢查的一部分，已廣泛用于SCI的診斷和預(yù)后，并代表了經(jīng)過驗(yàn)證的結(jié)果的工具箱在即將進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中使用。這是移植后1年的試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告。我們的結(jié)果表明，將神經(jīng)干/祖細(xì)胞直接施用到受傷的頸髓中是安全且耐受性良好的，并且在神經(jīng)學(xué)上具有適度的益處。

目的：在I/IIa期開放標(biāo)簽和非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，我們?cè)噲D評(píng)估創(chuàng)傷性頸脊髓損傷 (SCI) 后移植到受傷脊髓中的人神經(jīng)干/祖細(xì)胞 (hNSPC) 的安全性和神經(jīng)學(xué)影響。

方法：研究人員選擇了 19 名患者進(jìn)行神經(jīng)干/祖細(xì)胞移植。根據(jù)損傷發(fā)作與神經(jīng)干/祖細(xì)胞移植之間的時(shí)間窗，符合條件的患者分為四組：急性（<1 周）和、早期亞急性（1-8 周）、晚期亞急性（9 周-6 個(gè)月）和慢性（>6 個(gè)月）。對(duì)照組15例外傷性頸椎SCI患者均行椎管減壓手術(shù)后轉(zhuǎn)診至醫(yī)院康復(fù)門診。他們沒有接受脊髓損傷的神經(jīng)干/祖細(xì)胞植入。

安全問題

沒有死亡率。在神經(jīng)干/祖細(xì)胞植入后，沒有患者出現(xiàn)感染、腦脊液滲漏、嚴(yán)重危及生命的自主神經(jīng)反射異?；蜻M(jìn)行性脊柱畸形。由于直接將細(xì)胞注射到受傷的脊髓中，術(shù)后感覺和運(yùn)動(dòng)功能、膀胱并發(fā)癥或神經(jīng)水平?jīng)]有惡化。沒有患者表現(xiàn)出呼吸功能惡化，所有參與者似乎都應(yīng)對(duì)得很好。

疼痛

有人認(rèn)為疼痛是SCI的常見和主要后果。據(jù)估計(jì)，有39%至84%的研究參與者經(jīng)歷過干擾日常活動(dòng)的慢性致殘性疼痛。此外，一些研究報(bào)告稱，細(xì)胞移植策略會(huì)增加術(shù)后神經(jīng)性疼痛的風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)果表明，與 SCI 患者的一般人群相比，神經(jīng)干/祖細(xì)胞移植與 SCI 患者發(fā)生神經(jīng)性疼痛的更大風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。如圖1所示。

痙攣

痙攣狀態(tài)定義為肌張力增加，屈肌和伸肌過度興奮、反射過度、無力和關(guān)節(jié)攣縮，是SCI的常見并發(fā)癥。59%和71%的脊髓損傷研究參與者自我報(bào)告出現(xiàn)痙攣。在這項(xiàng)研究中，為了認(rèn)識(shí)到與神經(jīng)干/祖細(xì)胞移植相關(guān)的痙攣的潛在風(fēng)險(xiǎn)，使用改良的Ashworth量表測(cè)量了19名患者在移植前和移植后2、6和12個(gè)月的上肢和下肢的痙攣狀態(tài)（表2和3)。

總的來說，只有一名患者（患者14）似乎在上肢和下肢都有臨床上明顯的痙攣，這影響了日常生活的活動(dòng)。然而，在細(xì)胞植入之前，他的下肢肌肉張力已經(jīng)明顯增加，而且他的痙攣狀態(tài)在1年多的時(shí)間里并沒有通過藥物得到很好的控制。其他在隨訪期間發(fā)生痙攣或肌張力增加的患者并未表現(xiàn)出嚴(yán)重的痙攣。他們的痙攣狀態(tài)通過藥物得到緩解，并且對(duì)他們的日常生活活動(dòng)沒有顯著影響。

ASIA評(píng)估

ASIA損傷量表已成為大多數(shù)疑似患有SCI的患者的標(biāo)準(zhǔn)化和常規(guī)采用的分類。使用AIS、AMS和ASS獲得的數(shù)據(jù)總結(jié)在表4-9中。圖2提供從完全SCI轉(zhuǎn)換為不完全SCI的患者百分比的估計(jì)平均變化的直方圖。

總體而言，17 名AIS-A患者中的三名 (17.6%) 在移植后1年改善了他們的AIS等級(jí)：兩名患者（患者7和15）改善為AIS-C，一名（患者8）改善為 AIS-B。如果根據(jù)損傷發(fā)作和hNSPC移植之間的時(shí)間窗對(duì)AIS-A患者進(jìn)行分類，18.8%（3/16）的亞急性治療組患者和30.0%（3/10）的早期亞急性患者治療組顯示AIS等級(jí)轉(zhuǎn)換。然而，兩名AIS-B患者（患者18和19）在移植后1年均改善為AIS-D。相比之下，在對(duì)照組中，13名AIS-A患者中只有一名（患者6）在1年時(shí)表現(xiàn)出AIS等級(jí)轉(zhuǎn)換（AIS-B）（表4)。

表6-9和圖3總結(jié)了移植組和對(duì)照組在基線和1年隨訪期間使用ASIA評(píng)分獲得的數(shù)據(jù)變化。在AIS-A患者中，基線時(shí)各組之間的任何神經(jīng)學(xué)指標(biāo)（AMS、UEMS、LEMS、ASS-P 或 ASS-L）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。兩組 AIS-A患者的AMS、UEMS、ASS-P和 ASS-L，但不是LEMS，從基線到1年顯著增加（表5)。這些結(jié)果表明，神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示兩組完全SCI患者的運(yùn)動(dòng)和感覺評(píng)分隨時(shí)間輕微但顯著增加。

然而，移植組UEMS超過 1 年的平均變化顯著大于對(duì)照組（對(duì)比; ），而ASS-P和ASS-L超過1年的平均變化在兩組中沒有顯著差異（表5）。在移植組的AIS-A患者中，AIS分級(jí)轉(zhuǎn)換與AMS和ASS超過1年的變化之間沒有明顯的相關(guān)性。

然而，分別轉(zhuǎn)換為AIS-C和AIS-B的患者7和8在移植后1年分別顯示LEMS增加2分和ASS-L增加54分（表7和9）。在不完全性SCI中，與對(duì)照組相比，移植組中的兩名患者在1年時(shí)表現(xiàn)出更大的LEMS和ASS-P增加（表6–9）。

運(yùn)動(dòng)水平恢復(fù)

在移植組和對(duì)照組中初始運(yùn)動(dòng)水平為C4至C7的AIS-A SCI受試者中，沒有患者在1年內(nèi)因一個(gè)或多個(gè)運(yùn)動(dòng)水平而惡化（表4）。在基線評(píng)估后1年，兩組中初始C4–C7或C5–C7 SCI 的個(gè)體在右側(cè)和左側(cè)具有穩(wěn)定或正在恢復(fù)的運(yùn)動(dòng)水平的比例如圖4所示。對(duì)于移植組初始C5–C7 SCI的受試者，運(yùn)動(dòng)水平保持不變，分別為 9.1% 和 36.3%（右側(cè)和左側(cè)，分別為72.7%和45.5%，提高了一個(gè)水平，18.2%提高了兩個(gè)水平% 和 18.2%。AIS 等級(jí)轉(zhuǎn)換似乎不會(huì)影響電機(jī)水平變化。然而，在對(duì)照組中，運(yùn)動(dòng)水平在 85.7% 和 50.0%（分別為右側(cè)和左側(cè)）中保持不變，在14.3%和50.0%中提高了一個(gè)水平，沒有患者恢復(fù)兩個(gè)水平（圖4（b） ））。在1年時(shí)兩組中具有穩(wěn)定或恢復(fù)運(yùn)動(dòng)水平的初始C4-C7運(yùn)動(dòng)水平SCI個(gè)體的比例與具有初始C5-C7運(yùn)動(dòng)水平的患者相似（圖4（a）)。

因此，與對(duì)照組相比，移植組中AIS-A患者在1年時(shí)恢復(fù)了一個(gè)或多個(gè)運(yùn)動(dòng)水平的比例更高。在基線時(shí)，兩組完全SCI患者的神經(jīng)損傷水平以下沒有部分保留區(qū)域。

結(jié)論

我們的研究為神經(jīng)干/祖細(xì)胞移植在感覺運(yùn)動(dòng)或運(yùn)動(dòng)完全性頸椎脊髓損傷中的安全性和耐受性提供了支持。細(xì)胞移植后1 年，沒有脊髓損傷、空洞或腫瘤形成、神經(jīng)功能惡化以及神經(jīng)性疼痛或痙攣加劇的證據(jù)?；趯?duì)有限數(shù)量患者的神經(jīng)學(xué)和電生理學(xué)測(cè)試，有一些療效跡象表明有必要進(jìn)行更大規(guī)模的對(duì)照臨床試驗(yàn)。

因此，將神經(jīng)干/祖細(xì)胞移植到頸椎脊髓損傷中是安全且耐受性良好的，并且在移植后長(zhǎng)達(dá)1年內(nèi)具有適度的神經(jīng)學(xué)益處。但更顯著的神經(jīng)功能改善還需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床研究，