重度抑郁癥 (MDD) 是一種普遍且致殘的精神疾病，對于對傳統(tǒng)藥物和心理治療干預無效的患者，治療選擇有限?；诟杉毎?(SC) 的療法已成為一種頗具前景的實驗方法，其作用機制涵蓋神經(jīng)發(fā)生、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化保護和神經(jīng)調(diào)控等多個方面。

干細胞療法為治療抑郁癥患者帶來新希望：從臨床前證據(jù)到早期臨床試驗

在此背景下，2025年8月27號，國際分子科學雜志發(fā)表了一篇題為“干細胞在抑郁癥中的治療潛力”的研究文章[1]。

本綜述綜合了目前臨床前研究和早期臨床試驗中關于間充質干細胞 (MSC)、神經(jīng)干細胞 (NSC) 和誘導性多能干細胞 (iPSC) 在緩解抑郁樣行為方面的有效性的證據(jù)，并指出干細胞治療抑郁癥的主要機制包括增強海馬神經(jīng)發(fā)生、調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF)-TrkB通路、通過小膠質細胞極化減輕神經(jīng)炎癥以及通過外周至中樞通路（例如迷走神經(jīng)）恢復血清素信號傳導。

重度抑郁癥（MDD）：定義和病理生理學

重度抑郁障礙（MDD）是一種全球常見的精神疾病，影響約3.8%的人口，在老年群體中患病率更高（5.7%），且女性風險顯著高于男性。MDD已被列為全球致殘的主要因素之一，并預計在2030年成為第二大疾病負擔。

其核心癥狀包括持續(xù)情緒低落、興趣喪失、睡眠與認知功能損害，嚴重時可能導致自殺，并增加心血管疾病、中風等慢性病風險。

臨床表現(xiàn)與診斷挑戰(zhàn)：MDD患者常以非特異性軀體癥狀（如頭痛、胃腸不適）為首發(fā)表現(xiàn)，近半數(shù)患者不直接主訴情緒問題，而是因功能下降或社交退縮被轉診。臨床診斷依賴標準化工具，如患者健康問卷-9（PHQ-9，得分≥10提示抑郁）、漢密爾頓抑郁量表（HAM-D）等。由于自殺風險高，每次臨床接觸均需評估自殺意念。

發(fā)病機制的多因素性：MDD的病因涉及生物、遺傳、心理及社會環(huán)境多重因素的交互作用。早期單胺類神經(jīng)遞質假說（如血清素、多巴胺系統(tǒng)失調(diào)）已被擴展為更廣泛的神經(jīng)環(huán)路功能障礙理論。

研究發(fā)現(xiàn)GABA系統(tǒng)異常、NMDA受體拮抗劑的抗抑郁潛力，以及激素失衡（如甲狀腺激素）的作用。童年創(chuàng)傷、心理應激和遺傳易感性（雙胞胎研究支持）也被確認為重要風險因素。神經(jīng)影像學顯示患者前額葉皮層、海馬等腦區(qū)體積萎縮，提示神經(jīng)元結構與功能損傷。

治療現(xiàn)狀與局限性：一線治療包括抗抑郁藥物、心理治療或聯(lián)合方案，但約10–30%患者難以達到緩解。現(xiàn)有藥物存在體重增加、性功能障礙等副作用，導致依從性降低。

綜上所述，MDD是一種高復發(fā)率、易慢性化的疾病，約三分之二患者出現(xiàn)自殺意念，10–15%最終死于自殺。當前治療策略雖多樣，但仍需開發(fā)新手段。干細胞治療等新興療法展現(xiàn)出潛力，其通過促進神經(jīng)發(fā)生、抑制神經(jīng)炎癥及修復神經(jīng)環(huán)路，可能為難治性患者提供新途徑。

干細胞治療抑郁癥的作用機制

干細胞（SC）治療通過多種相互關聯(lián)的機制發(fā)揮抗抑郁作用。

1.促進神經(jīng)發(fā)生：最為一致的發(fā)現(xiàn)之一是其能夠增強海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生。在抑郁癥中，海馬齒狀回神經(jīng)前體細胞的增殖與分化常受損，而干細胞療法能夠促進這一過程。此外，研究顯示間充質干細胞（MSCs） 可在應激狀態(tài)下增強背縫核（DRN） 的5-羥色胺（5-HT）活性。通過調(diào)節(jié)BDNF–TrkB通路，MSCs可恢復5-HT合成并發(fā)揮抗抑郁作用。同時，MSC衍生的外泌體還能促進β-內(nèi)啡肽、多巴胺和5-HT的生成，可能依賴迷走神經(jīng)–腦軸介導。

2.抗炎與抗氧化作用：另一重要機制是抗炎與抗氧化。MSC治療能夠降低氧化應激（重度抑郁障礙的重要特征），通過生成硫化氫（H?S）上調(diào)Sirt1并調(diào)控炎癥因子，從而減輕病理狀態(tài)。同時，MSCs可誘導小膠質細胞從促炎性M1型向抗炎性M2型轉化，重新平衡免疫信號，并促進T細胞擴增，抑制效應T細胞活性。

3.非細胞自主機制：除了細胞本身作用外，非細胞自主機制也發(fā)揮關鍵作用。經(jīng)過工程改造的MSCs可分泌BDNF、VEGF、FGF2、CNTF等神經(jīng)營養(yǎng)因子，當植入腦室時，不僅改善行為學表現(xiàn)，還促進神經(jīng)發(fā)生。類似地，MSC衍生的外泌體（如攜帶miR-26a的外泌體）能增強神經(jīng)元存活與增殖，顯示其作為無細胞治療平臺的潛力。

4.調(diào)節(jié)下丘腦–垂體–腎上腺（HPA）軸：HPA軸功能紊亂在MDD中十分常見，因此成為研究熱點。目前的前臨床研究表明，干細胞移植尚未顯著改變促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH） 或多巴胺能神經(jīng)元活性。然而，干細胞是否能夠影響HPA相關基因（如FKBP51和BDNF）的表達，仍是未來研究亟待探索的問題。

干細胞治療抑郁癥的基礎研究試驗

臨床前研究表明，基于干細胞的療法，尤其是涉及間充質干細胞 (MSC) 的療法，在治療抑郁癥方面擁有巨大的潛力。使用各種抑郁癥動物模型（包括慢性應激模型和像Wistar-Kyoto大鼠這樣的難治性品系）進行的研究表明，MSC以及細胞包被和細胞外囊泡 (EV) 等相關方法可以顯著減少抑郁樣行為。

Kin等人進行的一項引人注目的研究表明，將微囊化MSC (eMSC) 植入Wistar-Kyoto大鼠的側腦室后，不僅能減輕抑郁樣行為，還能促進腦室下區(qū)和海馬齒狀回的內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生。這些效應歸因于神經(jīng)營養(yǎng)因子的持續(xù)分泌和相關信號通路的激活。相比之下，植入神經(jīng)源性微環(huán)境外的非微囊化MSC或eMSC則未能產(chǎn)生類似的益處，這凸顯了遞送方式和解剖靶向性的重要性。

此外，Costa-Ferro等人在大鼠身上進行了一項研究，結果表明骨髓單核細胞移植可預防慢性輕度應激誘發(fā)的抑郁和焦慮樣行為。該治療抑制了海馬體中促炎標志物HMGB1和IL-1β的上調(diào)，同時增強了同一區(qū)域抗炎因子BDNF的表達。

圖1展示了該實驗過程的示意圖。表1展示在動物研究的的主要發(fā)現(xiàn)。

干細胞治療抑郁癥的臨床試驗研究

2016年，Smulevich等人進行了一項值得注意的研究，他們研究了臍帶血細胞對難治性抑郁癥女性的治療潛力。參與者每周注射2.5億個濃縮臍帶血細胞，每四周一次。對照組接受安慰劑注射。雖然兩組的抑郁癥狀和低情境化癥狀均有所減輕，但治療組在難治性和抑郁嚴重程度方面顯示出延遲但更明顯的改善。此外，在干細胞治療組中還觀察到長期認知改善。

這些發(fā)現(xiàn)表明臍帶血細胞可能有助于克服抑郁癥的難治性。然而，還需要進一步的臨床前研究來闡明治療效果是否取決于神經(jīng)植入、干細胞分化階段或與同時進行的抗抑郁治療的相互作用。

進一步支持這一方向的是，2024年11月25日，吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院科研中心在《藥理學前沿》雜志發(fā)表了一篇題為“干細胞在重度抑郁癥中的治療潛力和機制：綜合綜述”的研究綜述。

該研究綜述表明：干細胞（SCs）因其抗炎作用和神經(jīng)營養(yǎng)特性，被認為是一種極具潛力的抗抑郁治療策略。

首先，干細胞能夠促進5-羥色胺（5-HT）和多巴胺的合成與分泌，從而增強大腦興奮性，改善抑郁癥狀。與此同時，干細胞還能通過改善線粒體功能障礙，防止受損線粒體釋放過量自由基和氧化產(chǎn)物，減輕氧化應激及其引發(fā)的炎癥反應。

在炎癥調(diào)控方面，干細胞不僅能夠降低IL-6、IL-1、TNF-α等促炎因子的表達水平，還可以上調(diào)抗炎因子，從而有效改善抑郁相關的腦內(nèi)炎癥。同時，干細胞具有 免疫調(diào)節(jié)功能，可誘導小膠質細胞由促炎型向抗炎型轉化，進一步抑制炎癥反應，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

此外，干細胞還能通過旁分泌和營養(yǎng)支持促進神經(jīng)再生，釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子，幫助神經(jīng)元存活、促進生長與分化，并修復受損的神經(jīng)組織。它們還可能通過調(diào)節(jié)其他免疫細胞的激活、增殖和分化，間接改善抑郁癥狀。

值得注意的是，干細胞及其來源的外泌體已在全球范圍內(nèi)的臨床試驗中展現(xiàn)出前景。

截至目前，ClinicalTrials.gov上已注冊了兩項研究使用干細胞或干細胞衍生產(chǎn)品治療抑郁癥的活躍臨床試驗，其中一項因缺乏資金而終止：

• NCT03265808：一項I/II期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，評估同種異體人類間充質干細胞（MSC）輸注對80名合并酒精使用障礙和重度抑郁癥患者（AUD-MD）的安全性。
• NCT03522545：一項雙盲、安慰劑對照試驗，旨在評估同種異體骨髓來源的多能間充質基質細胞對難治性雙相抑郁癥 (TRBD) 患者的療效和耐受性。該研究正在進行中，目前處于招募階段，計劃招募30名參與者。
• NCT02675556：一項評估同種異體MSC輸注治療難治性抑郁癥患者的安全性和潛在有效性的研究。該試驗于2019年因資金不足終止。

盡管這些早期試驗反映出，基于干細胞的抑郁癥療法在臨床上的應用程度尚淺，但臨床前研究的穩(wěn)健一致結果凸顯了持續(xù)研究的必要性。進一步的臨床研究對于驗證療效、確定最佳治療方案并確保長期安全性至關重要。

干細胞治療抑郁癥的給藥策略：鼻腔內(nèi)給藥

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）干細胞治療的主要限制之一是血腦屏障（BBB）的存在，它顯著阻礙了治療因子的通過。雖然立體定向注射和鞘內(nèi)注射常被用于將干細胞輸送至CNS，但其侵入性限制了更廣泛的臨床應用。

近年來，鼻腔內(nèi)給藥（INA）作為一種非侵入性且高效的中樞藥物和干細胞遞送方式，逐漸受到關注。該方法能夠繞過BBB，通過嗅覺和三叉神經(jīng)通路或腦脊液系統(tǒng)直接進入大腦。與靜脈或顱內(nèi)給藥相比，INA具有多方面優(yōu)勢：

• 避免首過代謝；
• 可重復給藥；
• 減少對外周器官的暴露；
• 操作更為簡便。

研究已證實，在膠質瘤、神經(jīng)退行性疾病、腦損傷和慢性炎癥的模型中，INA可成功遞送神經(jīng)干細胞（NSCs）、間充質干細胞（MSCs）和誘導多能干細胞（iPSCs）。其作用機制包括：藥物或細胞在鼻腔上皮聚集后，通過旁細胞途徑和細胞內(nèi)轉運進入CNS。

鑒于其療效與安全性優(yōu)勢，INA被認為是未來干細胞通過非侵入性治療抑郁癥及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種有前景的策略。

結論

干細胞療法，特別是基于間充質干細胞（MSC）及其衍生物的策略，為治療重度抑郁障礙（MDD）提供了具有強大生物學依據(jù)的新方向。其吸引力在于能夠綜合應對MDD的多因素病理機制，包括促進神經(jīng)發(fā)生、調(diào)節(jié)炎癥與氧化應激，從而有望解決現(xiàn)有療法無效的難題。

未來方向：未來的發(fā)展將依賴于干細胞工程與生物技術的創(chuàng)新。研究方向包括開發(fā)能高效歸巢至受損腦區(qū)、耐受炎癥微環(huán)境或攜帶特定治療基因的工程化干細胞，以增強治療效果。同時，基于外泌體等衍生物的無創(chuàng)療法作為一種侵入性更低的替代方案，因其能靶向遞送活性分子并通過血腦屏障而前景廣闊。細胞重編程與遞送技術的進步，將共同推動更有效、個性化的治療策略誕生。

綜上所述，干細胞療法代表了一種令人信服的創(chuàng)新抑郁癥治療方法。然而，該領域仍處于起步階段，需要進一步開展嚴謹?shù)难芯縼碜C實療效、闡明作用機制并確保在不同患者群體中的安全性。

隨著基于干細胞治療抑郁癥的策略逐漸接近臨床應用，同時其倫理監(jiān)督、成本效益和監(jiān)管協(xié)調(diào)也將至關重要。

參考資料：[1]:Jurczenko, L.; Semeniuk, A.; Leszek, J.W. The Therapeutic Potential of Stem Cells in Depression. Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 8306. https://doi.org/10.3390/ijms26178306

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