面對(duì)如此嚴(yán)峻的現(xiàn)狀，現(xiàn)有的治療方案卻存在諸多局限，不過(guò)值得慶幸的是，干細(xì)胞療法正憑借其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和巨大的潛力，在眾多科研人員的不懈鉆研下，逐步嶄露頭角，為我們?cè)谖磥?lái)幾十年戰(zhàn)勝這些精神疾病帶來(lái)了真正值得期待的希望。

干細(xì)胞療法治療精神疾?。何磥?lái)幾十年的真正希望

近日，《精神病學(xué)前沿》雜志，發(fā)表了一篇“干細(xì)胞療法治療精神疾病：未來(lái)幾十年的真正希望”的文獻(xiàn)綜述。

綜述評(píng)估了干細(xì)胞療法在改善雙相情感障礙、重度抑郁癥、精神分裂癥和自閉癥癥狀方面的應(yīng)用進(jìn)展。這些疾病在臨床醫(yī)學(xué)中非常普遍，是造成患者心理社會(huì)殘疾率高的原因。它們都具有共同的生物醫(yī)學(xué)特征，例如復(fù)雜多變的遺傳基礎(chǔ)、對(duì)環(huán)境變化的顯著敏感性以及對(duì)其發(fā)病機(jī)制的了解不足。此外，患者對(duì)藥物治療的反應(yīng)性各不相同，在某些情況下，沒(méi)有可用的治療方法。

因此，基于干細(xì)胞的再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展及其與促進(jìn)神經(jīng)可塑性的新興治療方法的可能結(jié)合有望在未來(lái)幾十年推動(dòng)神經(jīng)精神病學(xué)的發(fā)展。

鑒定出包括人類在內(nèi)的成體生物體的干細(xì)胞，并設(shè)計(jì)出將成體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為多能干細(xì)胞 (iPSC) 的方法，為醫(yī)學(xué)開(kāi)辟了一個(gè)極其重要的新領(lǐng)域，有助于促進(jìn)不同病理的診斷和生物學(xué)表征，以及治療此前尚無(wú)藥理學(xué)工具的疾病。

干細(xì)胞的特性及獲取方式

1. 特性：干細(xì)胞是未分化細(xì)胞，能自我更新并分化為特定細(xì)胞譜系，在成人的諸多組織和器官中存在，處于維持 “干性” 的微環(huán)境里，正常時(shí)可受鄰近組織吸引替換受損細(xì)胞以維持組織穩(wěn)態(tài)，但再生潛力難以應(yīng)對(duì)病理狀況。
2. 獲取方式：臨床實(shí)踐中，可從骨髓、脂肪組織、臍帶血中分離自體或同種異體干細(xì)胞，并在體外擴(kuò)增獲取足夠數(shù)量用于細(xì)胞治療，還可通過(guò)體外對(duì)成體細(xì)胞進(jìn)行基因重編程開(kāi)發(fā)iPSC，突破細(xì)胞數(shù)量限制。

干細(xì)胞的作用及應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

使用干細(xì)胞藥物的預(yù)期有益效果不僅是由于直接替換受損組織，而且還由于釋放旁分泌因子和細(xì)胞外囊泡（外泌體）與靶組織相互作用（圖1） 。事實(shí)上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞遞送到環(huán)境中的外泌體可以替代活干細(xì)胞的使用。干細(xì)胞還可用作將藥物遞送到受傷器官的載體。后者更受青睞，因?yàn)楦杉?xì)胞對(duì)受損組織的趨向性。在神經(jīng)系統(tǒng)中，干細(xì)胞治療應(yīng)用的一個(gè)限制是難以通過(guò)非侵入性機(jī)制克服血腦屏障。

從左到右：1) 干細(xì)胞的潛在來(lái)源；2) 給藥程序；3) 干細(xì)胞給藥的預(yù)期效果。ST，準(zhǔn)備輸注或植入的干細(xì)胞，EX，干細(xì)胞釋放的外泌體。

細(xì)胞或細(xì)胞產(chǎn)品鼻腔給藥方面的進(jìn)展可能會(huì)避免使用侵入性方法。使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究精神疾病的方法有限，但在不同的培養(yǎng)試驗(yàn)中培養(yǎng)的干細(xì)胞為神經(jīng)精神疾病的病理生理基礎(chǔ)建模提供了有價(jià)值的工具。

因此，干細(xì)胞技術(shù)的一個(gè)補(bǔ)充且同樣重要的醫(yī)學(xué)應(yīng)用是從患者體內(nèi)獲得的iPSC開(kāi)發(fā)三維培養(yǎng)物。這些培養(yǎng)物被稱為“類器官”，可以定向分化成特定的組織結(jié)構(gòu)，并允許監(jiān)測(cè)疾病的致病基礎(chǔ)并測(cè)試其對(duì)藥物治療的反應(yīng)，從而以個(gè)性化的方式預(yù)測(cè)其療效。

干細(xì)胞治療精神疾病的三方面進(jìn)展

一、技術(shù)進(jìn)展方面：近年來(lái)在獲取用于體外模擬精神疾病的神經(jīng)樣細(xì)胞上取得重要進(jìn)展，主要體現(xiàn)在克服諸多方法學(xué)限制，例如提高獲取細(xì)胞的可及性、提升分化效率、縮短分化時(shí)間、降低經(jīng)濟(jì)成本，尤其在重編程過(guò)程中能保留患者細(xì)胞的表觀遺傳特征。并且，神經(jīng)細(xì)胞有多種來(lái)源可供選擇，像嗅覺(jué)神經(jīng)上皮，通過(guò)基因編輯轉(zhuǎn)染譜系決定轉(zhuǎn)錄因子的體細(xì)胞（成纖維細(xì)胞）無(wú)需重編程，間充質(zhì)干細(xì)胞以及在條件培養(yǎng)基中生長(zhǎng)轉(zhuǎn)分化的循環(huán)多能單核細(xì)胞也都能獲得較滿意的結(jié)果。

二、綜述目的方面：本綜述意在總結(jié)當(dāng)下運(yùn)用干細(xì)胞技術(shù)改善雙相情感障礙（BD）、重度抑郁（MD）、精神分裂癥（SQZ）和自閉癥譜系障礙（ASD）癥狀的實(shí)際情況。這些疾病在臨床醫(yī)學(xué)中較為常見(jiàn)，在 “全球疾病、傷害和危險(xiǎn)因素負(fù)擔(dān)研究” 的排名中處于較靠前位置，該研究依據(jù)多種指標(biāo)來(lái)估計(jì)全球疾病負(fù)擔(dān)。

三、前景展望方面：基于干細(xì)胞的再生醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步，其與促進(jìn)神經(jīng)可塑性的新興治療方法存在潛在結(jié)合可能，這為神經(jīng)精神病學(xué)的發(fā)展開(kāi)拓了充滿希望的前景。

干細(xì)胞治療神經(jīng)精神疾病的研究進(jìn)展

干細(xì)胞治療雙相情感障礙

一、疾病概述：雙相情感障礙（BD）是一種高流行疾病，全球超1%人口受影響，多見(jiàn)于年輕人，其特征為躁狂與重度抑郁發(fā)作交替出現(xiàn)。雖環(huán)境因素對(duì)其有影響，但遺傳起源已被認(rèn)可，且涉及復(fù)雜多變的基因修飾。臨床治療上，幾十年來(lái)依靠情緒穩(wěn)定劑（如鋰、丙戊酸和拉莫三嗪）減少躁狂發(fā)作，不過(guò)這些藥物作用機(jī)制不完全明確，且不少患者對(duì)藥物無(wú)反應(yīng)。

二、干細(xì)胞技術(shù)研究治療雙相情感障礙的相關(guān)進(jìn)展

1. 揭示疾病機(jī)制及藥物作用機(jī)制： 利用從BD患者獲取的iPSC制成的類器官，展現(xiàn)出與對(duì)照組相比重要的分子和結(jié)構(gòu)改變，添加鋰可改善這些改變，且能復(fù)制患者對(duì)治療的反應(yīng)性，這對(duì)個(gè)性化醫(yī)療發(fā)展意義重大。

2. 發(fā)病機(jī)制新發(fā)現(xiàn)： 類器官技術(shù)助力理解BD發(fā)病機(jī)制，功能和轉(zhuǎn)錄研究顯示，源自患者iPSC的星形膠質(zhì)細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子（IL-6）表達(dá)及反應(yīng)增加，提示抗炎治療有抑制神經(jīng)炎癥的潛在療效。

調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化和可塑性的基因（如Wnt/β-catenin信號(hào)通路）在BD患者中有所改變，體外試驗(yàn)中Wnt信號(hào)抑制劑的影響為治療開(kāi)辟了新途徑。

微小RNA miR34是BD衍生類器官中受鋰影響的靶點(diǎn)，血漿中檢測(cè)miR34或可作為區(qū)分鋰治療有無(wú)反應(yīng)患者的生物標(biāo)志物。

三、干細(xì)胞療法治療雙相情感障礙的臨床試驗(yàn)情況：相較于在發(fā)病機(jī)制和傳統(tǒng)藥物治療方面通過(guò)干細(xì)胞技術(shù)取得的進(jìn)展，BD的細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)?zāi)壳斑€處于早期階段。雖有研究中心注冊(cè)了干細(xì)胞與傳統(tǒng)情緒穩(wěn)定劑聯(lián)合的臨床試驗(yàn)，但相關(guān)結(jié)果暫未公布。

總體來(lái)看，干細(xì)胞技術(shù)在揭示BD的疾病機(jī)制等方面有諸多成果，但細(xì)胞療法應(yīng)用于臨床實(shí)踐尚在起步階段，有待進(jìn)一步發(fā)展。

干細(xì)胞治療重度抑郁癥

重度抑郁癥（MDD）是一種多因素精神疾病，其特征是持續(xù)悲傷、自尊心低下、對(duì)環(huán)境刺激失去興趣，并伴有各種認(rèn)知和身體癥狀。MDD在西方國(guó)家患病率最高，是社交障礙和自殺行為的罪魁禍?zhǔn)?。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制涉及遺傳、環(huán)境和神經(jīng)生物學(xué)因素的復(fù)雜組合。遺傳易感性起著重要作用，多種基因?qū)е乱钟舭Y易感性，尤其是當(dāng)與環(huán)境誘因（如慢性壓力或創(chuàng)傷）相結(jié)合時(shí)。

• 2024年干細(xì)胞治療抑郁癥最新研究進(jìn)展：邁向精神健康新療法!

從神經(jīng)生物學(xué)角度來(lái)看，MDD與關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)，尤其是5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺，這些物質(zhì)對(duì)于情緒調(diào)節(jié)至關(guān)重要。最近，谷氨酸系統(tǒng)也被認(rèn)為與此有關(guān)。其他致病性改變包括下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào)、腸道菌群改變、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)炎癥刺激的反應(yīng)改變以及神經(jīng)可塑性缺陷。總的來(lái)說(shuō)，這些因素導(dǎo)致了抑郁發(fā)作的發(fā)生、發(fā)展和復(fù)發(fā)。

現(xiàn)有治療手段及局限

選擇性血清素再攝取抑制劑是治療MDD的一線藥物。然而，由于神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制不明，至少30%的患者對(duì)治療有抵抗力（難治性抑郁癥，TRD）?？紤]到疾病的嚴(yán)重性，這種限制使得有必要開(kāi)發(fā)有效的TRD治療方法。結(jié)合不同的療法和開(kāi)發(fā)氯胺酮、精神動(dòng)力藥物或經(jīng)顱磁刺激等新型療法已帶來(lái)有希望的結(jié)果。

干細(xì)胞療法治療重度抑郁癥的研究情況

臨床前動(dòng)物研究：臍帶干細(xì)胞或脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療在小鼠抑郁樣行為模型中有積極效果，作用與免疫調(diào)節(jié)、抗炎特性相關(guān)，還能刺激內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)可塑性、保護(hù)神經(jīng)元。外泌體可取代干細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)作用。

干細(xì)胞治療重度抑郁癥的人體初步研究：對(duì)16名女性TRD患者進(jìn)行臍帶干細(xì)胞靜脈注射的試點(diǎn)研究，顯示可改善認(rèn)知障礙、克服常規(guī)治療耐藥性。

在人類中，2016年，一項(xiàng)“臍帶血細(xì)胞對(duì)難治性抑郁癥患者的治療效果”初步試點(diǎn)研究對(duì)16名女性TRD患者進(jìn)行了4次臍帶干細(xì)胞靜脈注射 (250 x10⁶個(gè)細(xì)胞，間隔1周)，結(jié)果顯示認(rèn)知障礙得到改善，并有助于克服對(duì)常規(guī)治療的耐藥性。

未來(lái)方向：干細(xì)胞與有活性神經(jīng)可塑性的藥物結(jié)合可能為T(mén)RD提供更有效治療，但干細(xì)胞療法在人類中的應(yīng)用還需更多動(dòng)物試驗(yàn)，需評(píng)估細(xì)胞輸注效果、是否需神經(jīng)移植、抗抑郁藥物對(duì)干細(xì)胞治療效率的影響及干細(xì)胞分化階段的重要性。目前有3個(gè)相關(guān)臨床試驗(yàn)在 Clintrial.gov 平臺(tái)處于進(jìn)行中，但結(jié)果大多未公布。

干細(xì)胞治療精神分裂癥

1. 疾病概述：精神分裂癥是嚴(yán)重且普遍的慢性行為和認(rèn)知障礙，癥狀多樣，病理生理復(fù)雜，涉及遺傳和環(huán)境因素相互作用，具有高度遺傳性。當(dāng)前治療方案包括心理社會(huì)干預(yù)和抗精神病藥物，但存在副作用，且近三分之一患者治療基本無(wú)效。

精神分裂癥是一種嚴(yán)重且普遍的慢性行為和認(rèn)知障礙，其臨床癥狀廣泛且多樣，包括幻覺(jué)、妄想、認(rèn)知障礙和社交退縮。其病理生理學(xué)復(fù)雜，涉及遺傳和環(huán)境因素之間的關(guān)鍵相互作用。精神分裂癥具有高度遺傳性，有數(shù)十個(gè)基因組位點(diǎn)與該疾病有關(guān)。

目前的治療方案包括心理社會(huì)干預(yù)和抗精神病藥物，但這些藥物往往會(huì)引起不良副作用；最重要的是，這些治療對(duì)近三分之一的患者仍然基本無(wú)效。

2. 研究進(jìn)展：對(duì)SCZ患者神經(jīng)祖細(xì)胞致病性改變的表征是熱門(mén)研究領(lǐng)域，類器官等體外技術(shù)增進(jìn)了對(duì)其分子基礎(chǔ)的了解。核心生理致病特征包括興奮性和抑制性神經(jīng)元不平衡、線粒體改變致氧化應(yīng)激增加，神經(jīng)元分化失調(diào)可能源于Wnt信號(hào)傳導(dǎo)缺陷，且首次精神病發(fā)作的患者中存在顯示神經(jīng)譜系標(biāo)記的循環(huán)干細(xì)胞失調(diào)，或可作為生物學(xué)標(biāo)志物。

3. 干細(xì)胞療法治療精神分裂癥的探索：

臨床前研究：單胺類抗精神病藥物副作用多且對(duì)部分癥狀療效有限，促使人們關(guān)注干細(xì)胞作為潛在新療法。臨床前研究顯示，人臍帶干細(xì)胞單次血管內(nèi)輸注對(duì)小鼠安非他明誘導(dǎo)的SCZ相關(guān)行為有益，可歸因于干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的顱內(nèi)移植和MSC衍生的細(xì)胞外囊泡的鼻內(nèi)遞送，也能減輕藥物誘導(dǎo)的SCZ小鼠模型中的行為和生化缺陷。

人體研究：目前人體研究?jī)H一項(xiàng)無(wú)對(duì)照患者的試點(diǎn)研究，2020年，期刊雜志《精神分裂癥研究》發(fā)表了一篇“功能磁共振成像證實(shí)臍帶血細(xì)胞治療精神分裂癥患者的安全性和有效性”的研究表明。

對(duì)15名SCZ患者進(jìn)行4次臍帶血細(xì)胞靜脈注射，最后一次注射三個(gè)月后，fMRI分析顯示言語(yǔ)工作記憶環(huán)路的前后部大腦皮層活動(dòng)增加，被認(rèn)為是誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性的結(jié)果。

干細(xì)胞治療自閉癥

ASD是一種異質(zhì)性神經(jīng)發(fā)育疾病，始于兒童早期，并持續(xù)終生。ASD的癥狀包括社交和溝通障礙，以及經(jīng)常與其他神經(jīng)精神和非精神疾病相關(guān)的重復(fù)性刻板行為。

疾病特點(diǎn)

• 發(fā)病與病程：始于兒童早期，持續(xù)終生，是一種異質(zhì)性神經(jīng)發(fā)育疾病。
• 癥狀表現(xiàn)：主要包括社交和溝通障礙，以及重復(fù)性刻板行為，且常與其他神經(jīng)精神和非精神疾病相關(guān)。

致病因素

• 遺傳因素：遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素復(fù)雜，涉及點(diǎn)突變、大拷貝數(shù)變異等各種變異，這些變異可以是遺傳的，也可以是自發(fā)的。
• 環(huán)境因素：腸道菌群失調(diào)被認(rèn)為是該疾病的環(huán)境因素之一。

發(fā)病機(jī)制

• ASD的因果異質(zhì)性加上臨床表型的多變性阻礙了確切發(fā)病基礎(chǔ)的確定，但其發(fā)病機(jī)制包括免疫失調(diào)、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激增加。

治療現(xiàn)狀與研究

藥物治療：盡管在基礎(chǔ)和臨床研究方面投入巨大，但針對(duì)ASD核心癥狀的有效藥物治療設(shè)計(jì)仍然難以實(shí)現(xiàn)。

干細(xì)胞治療自閉癥的臨床研究：臨床前研究與人體試驗(yàn)：過(guò)去十年，在動(dòng)物模型中進(jìn)行了許多臨床前研究，也開(kāi)展了一些人體臨床試驗(yàn)。

干細(xì)胞治療自閉癥的效果：除個(gè)別研究報(bào)告治療效果不佳外，使用不同方案（鞘內(nèi)/靜脈內(nèi)）輸注臍帶血細(xì)胞或自體骨髓干細(xì)胞可以改善自閉癥癥狀，且沒(méi)有重大不良事件。在部分研究中，該治療還改變了腦電圖的頻譜特征，并改善了白質(zhì)纖維束成像可檢測(cè)到的腦結(jié)構(gòu)連接。

2021年，一例“自體骨髓鞘內(nèi)干細(xì)胞移植治療自閉癥兒童的-四例病例報(bào)告”的文獻(xiàn)綜述表明：在4-14歲時(shí)，孩子們接受了干細(xì)胞移植，沒(méi)有報(bào)告任何即時(shí)或晚期不良事件。父母在接下來(lái)的一年中觀察到癥狀消失，因此報(bào)告自閉癥治療評(píng)估清單 (ATEC) 分?jǐn)?shù)有所提高。對(duì)于對(duì)傳統(tǒng)治療反應(yīng)不佳的自閉癥兒童，在訓(xùn)練有素的醫(yī)生手中，SCT 手術(shù)是一種安全且有前景的治療選擇。

作用機(jī)制：上述積極發(fā)現(xiàn)很大程度上可以通過(guò)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性來(lái)解釋，但這是否是唯一的作用方式受到了質(zhì)疑。

結(jié)論和倫理考慮

干細(xì)胞治療神經(jīng)精神疾病的技術(shù)進(jìn)展與作用機(jī)制

干細(xì)胞技術(shù)通過(guò)體外建模雖有局限，但在理解神經(jīng)精神疾病病理生理學(xué)方面成果顯著。理論上其使精神疾病受益有兩種機(jī)制，一是整合到目標(biāo)神經(jīng)區(qū)域替代缺陷神經(jīng)元，不過(guò)該方法處于初始臨床前階段；二是以治療為目的的干細(xì)胞輸注處于更高級(jí)研究階段。

干細(xì)胞療法治療精神疾病的相關(guān)研究情況

多項(xiàng)已發(fā)表的試點(diǎn)研究對(duì)干細(xì)胞療法改善重度抑郁癥（MDD）、精神分裂癥（SCZ）和自閉癥譜系障礙（ASD）癥狀的有效性進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)論顯示該方法安全且無(wú)嚴(yán)重不良事件。

干細(xì)胞療法治療精神疾病的作用效果及關(guān)聯(lián)因素

多數(shù)研究認(rèn)為干細(xì)胞療法的效果與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，能保護(hù)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞免受神經(jīng)炎癥損傷，進(jìn)而改善神經(jīng)元功能，此外還存在可促進(jìn)神經(jīng)元可塑性的營(yíng)養(yǎng)作用。并且部分報(bào)告指出，源自干細(xì)胞的外泌體可替代細(xì)胞療法。

倫理考慮方面

在精神病學(xué)中運(yùn)用干細(xì)胞治療時(shí)，關(guān)鍵在于向患者或其法定監(jiān)護(hù)人提供充足的風(fēng)險(xiǎn)/益處信息以獲取充分同意，特別是針對(duì)缺乏決策能力的患者。

面臨的問(wèn)題與前景展望

目前還沒(méi)有確定最合適細(xì)胞類型或給藥方法的可行方案，但回顧的數(shù)據(jù)令人鼓舞，表明再生療法單獨(dú)或與其他治療方法結(jié)合，有望在未來(lái)幾十年為尚無(wú)有效療法的神經(jīng)精神病理學(xué)問(wèn)題提供解決方案。

主要參考資料：Villanueva R (2025) Stem cell therapy for the treatment of psychiatric disorders: a real hope for the next decades. Front. Psychiatry 15:1492415. doi: 10.3389/fpsyt.2024.1492415

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