間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）療法作為治療各種肺部疾病的潛在方式引起了廣泛關(guān)注，包括急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、慢性阻塞性肺病（COPD）、特發(fā)性肺纖維化（IPF），以及COVID-19相關(guān)呼吸衰竭。MSCs的治療吸引力在于其獨(dú)特的特性：免疫調(diào)節(jié)、抗炎作用和促進(jìn)組織再生的能力。

1期和2期臨床試驗(yàn)已經(jīng)探索了這些益處，證明了足夠的安全性和有希望的療效證據(jù)。然而，盡管有這些最新進(jìn)展，但仍存在一些挑戰(zhàn)和限制，阻礙了MSC療法在肺部疾病臨床環(huán)境中的廣泛應(yīng)用和持續(xù)成功。一些正在進(jìn)行的研究正在評估MSCs在肺部疾病中的作用（表1）[1]。

表1：ClinicalTrials.gov上列出的正在進(jìn)行和當(dāng)前正在招募的研究，研究使用MSCs治療肺部疾病。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療4大類肺部疾病的臨床試驗(yàn)

01、間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）

2024年9月，國際期刊雜志《胸腔疾病雜志》刊發(fā)了一篇“間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性呼吸窘迫綜合征的療效和安全性——系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析”臨床研究文獻(xiàn)綜述。

結(jié)果表明：MSC療法具有可靠的安全性，對降低死亡率和改善某些臨床癥狀有顯著影響。此外，在某些方面，它可以緩解ARDS中的炎癥反應(yīng)。

02、間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺?。–OPD）

2024年，左為、鐘南山、李時(shí)悅?cè)会t(yī)學(xué)權(quán)威教授在頂級期刊《Science》上公布了P63+ LPC增活移植治療慢阻肺的一期臨床試驗(yàn)成果。此項(xiàng)研究堪稱全球首個(gè)正式發(fā)表的基于肺臟再生機(jī)制的細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)，在慢阻肺治療史上具有里程碑式的意義。

該研究報(bào)告了一項(xiàng)對28名患有II至IV期慢性阻塞性肺病 (COPD) 的患者進(jìn)行肺內(nèi)P63+祖細(xì)胞移植的臨床試驗(yàn)。通過支氣管鏡刷洗從干預(yù)組參與者的氣道基底層分離自體P63+祖細(xì)胞，培養(yǎng)3至5周，然后通過支氣管鏡以每公斤體重0.7×106至5.2×106個(gè)細(xì)胞的速度移植回肺部。研究結(jié)束時(shí)有20名患者可評估（干預(yù)組，n=17；對照組，n=3）。未發(fā)生3至5級不良事件 (AE) 或嚴(yán)重AE。

雖然干預(yù)組參與者記錄了支氣管鏡檢查相關(guān)不良事件，但各組之間的其他不良事件并無顯著差異。移植24周后，干預(yù)組參與者的氣體交換能力有所改善[肺一氧化碳彌散能力 (DLCO) 與基線相比的變化：+18.2%]，而對照組的氣體交換能力有所下降。此外，干預(yù)組參與者在6分鐘內(nèi)步行距離增加了30米以上。對干預(yù)組中有反應(yīng)和無反應(yīng)個(gè)體分離的祖細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析表明，P63表達(dá)水平較高與治療效果相關(guān)。

總之，移植培養(yǎng)的P63+肺祖細(xì)胞是安全的，可能代表COPD的潛在治療策略。

03、間充質(zhì)干細(xì)胞治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）

2024年，期刊雜志《Cureus》發(fā)表了一項(xiàng)“間充質(zhì)干細(xì)胞治療肺纖維化的應(yīng)用：范圍綜述?！?/p>

本綜述旨在確定MSC在治療成人PF中的當(dāng)前用途。該綜述納入了29篇文章，其中四項(xiàng)研究使用了骨髓來源的MSC，兩項(xiàng)研究使用了臍帶來源的MSC，一項(xiàng)研究使用了胎盤來源的MSC，一項(xiàng)研究使用了脂肪來源的MSC。在這些研究中，五項(xiàng)通過靜脈輸注進(jìn)行治療，兩項(xiàng)使用支氣管內(nèi)輸注，最后一項(xiàng)使用氣管內(nèi)方法。

研究發(fā)現(xiàn)，使用MSC治療成人PF是安全的，最常見的不良反應(yīng)是發(fā)燒和發(fā)冷，給藥后數(shù)小時(shí)即可緩解。

2025年3月，中國同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市東方醫(yī)院（以下簡稱我們）為牽頭的機(jī)構(gòu)進(jìn)行了一項(xiàng)自體P63+肺祖細(xì)胞移植治療特發(fā)性肺纖維化：1期臨床試驗(yàn)。該臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在期刊雜志《Stem Cells and Regenerative Medicine》上。

結(jié)果表明：P63+基底祖細(xì)胞在所有劑量下均安全且耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性或細(xì)胞治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。三個(gè)較高劑量組的患者肺氣體傳輸功能和運(yùn)動能力均有顯著改善。在較高劑量組患者中觀察到蜂窩狀病變消退。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療COVID-19相關(guān)呼吸衰竭

2022年11月22日發(fā)表在《Medicina》雜志上的一篇題為“Effectiveness of Mesenchymal Stem Cell Therapy for COVID-19-Induced ARDS Patients: A Case Report”文章中，來自韓國元洲醫(yī)學(xué)院的研究者，完整的報(bào)道了一例高齡的新冠病毒感染者接受間充質(zhì)干細(xì)胞移植的過程。

本研究的主要結(jié)果是評估COVID-19誘發(fā)的ARDS患者移植hBMSC后的安全性、不良事件和療效。

根據(jù)肺炎改善情況、PaO2/FiO2和O2飽和度的變化通過放射學(xué)方法評估療效。

結(jié)果：一名73歲的男性因發(fā)燒和疲勞就診于原州塞弗倫斯基督教醫(yī)院。患者咽拭子經(jīng)實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)確診為COVID-19，結(jié)果為陽性?；颊哂诘?天出現(xiàn)ARDS。當(dāng)天進(jìn)行MSC移植，并于第29天注射。MSC移植后未觀察到過敏反應(yīng)等早期不良事件。隨后，臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（包括PaO2/FiO 2和O2飽和度）均有所改善。

結(jié)論：本病例報(bào)告的結(jié)果表明，靜脈注射來自骨髓的MSC是安全且可接受的，并且可以為重癥COVID-19患者帶來良好的結(jié)果。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肺部疾病在臨床試驗(yàn)中的挑戰(zhàn)與局限性

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療肺部疾病面臨以下關(guān)鍵挑戰(zhàn)與局限：

第一，MSC來源的異質(zhì)性導(dǎo)致生物變異性顯著。MSC可從骨髓、脂肪、臍帶等多種組織獲取，但不同來源的細(xì)胞在增殖能力、分化潛力和分泌活性分子方面差異明顯。這種異質(zhì)性不僅使臨床試驗(yàn)結(jié)果難以橫向比較，還因供體間及供體內(nèi)部的差異影響治療方案的普適性。例如，同一干預(yù)可能因供體特性不同而療效不一，阻礙了效果的可重復(fù)性。

第二，細(xì)胞處理和培養(yǎng)條件缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。分離、擴(kuò)增及儲存方法直接影響MSC的治療效果，而傳代次數(shù)、培養(yǎng)基成分和冷凍技術(shù)等變量會改變細(xì)胞表型與功能。當(dāng)前，實(shí)驗(yàn)室與臨床環(huán)境均未形成統(tǒng)一方案，導(dǎo)致臨床前與臨床研究結(jié)果不一致，進(jìn)一步引發(fā)監(jiān)管難題，影響療法質(zhì)量和安全性評估。

第三，作用機(jī)制不明確限制了精準(zhǔn)應(yīng)用。MSC主要通過旁分泌信號、外泌體及可溶性因子調(diào)節(jié)免疫和組織修復(fù)，但具體機(jī)制仍不清晰。對宿主免疫系統(tǒng)互動的理解不足，阻礙了給藥方案優(yōu)化和療效預(yù)測。

第四，安全性隱憂及生產(chǎn)監(jiān)管的復(fù)雜性。盡管多數(shù)臨床試驗(yàn)顯示MSC安全性良好，但免疫反應(yīng)、微栓塞風(fēng)險(xiǎn)及免疫抑制導(dǎo)致的感染風(fēng)險(xiǎn)仍需警惕。同時(shí)，規(guī)?；a(chǎn)需保證批次間一致性，而嚴(yán)格的監(jiān)管要求推高了臨床試驗(yàn)成本與周期。儲存、運(yùn)輸?shù)任锪鳝h(huán)節(jié)也需精細(xì)管理以維持細(xì)胞活性，這些因素共同制約了MSC療法的臨床轉(zhuǎn)化。

盡管仍存在挑戰(zhàn)，但最近的創(chuàng)新正在幫助克服MSC治療肺部疾病的一些關(guān)鍵限制。MSC衍生EV的開發(fā)提供了一種有希望的替代方案，有可能減輕與全細(xì)胞療法相關(guān)的一些風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)保持治療效果。

此外，人們正在探索生物工程方法，例如對MSCs進(jìn)行基因改造以增強(qiáng)其歸巢能力或免疫調(diào)節(jié)功能，以改善治療效果。個(gè)性化醫(yī)療方法利用患者特定的MSCs并根據(jù)個(gè)人生物標(biāo)志物量身定制治療方案，也有望提高M(jìn)SC療法的療效和安全性。

結(jié)論

MSC療法在治療各種肺部疾病方面具有重要前景，可通過免疫調(diào)節(jié)、抗炎作用和組織再生提供潛在益處。然而，MSC療法的臨床轉(zhuǎn)化面臨諸多挑戰(zhàn)，包括生物變異性、細(xì)胞處理不一致、作用機(jī)制不明確、安全問題以及監(jiān)管和物流障礙。

應(yīng)對這些挑戰(zhàn)需要采取多方面的方法，包括MSC制劑的標(biāo)準(zhǔn)化、更深入的機(jī)制研究、輸送和給藥策略的優(yōu)化以及成本效益高的制造工藝的開發(fā)。

生物工程和個(gè)性化醫(yī)療的進(jìn)步，以及建立標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)議和監(jiān)管框架的合作努力，對于克服這些障礙至關(guān)重要。為了評估細(xì)胞療法的治療潛力和臨床療效，仍然需要進(jìn)行嚴(yán)格的雙盲、安慰劑對照的2b/3期試驗(yàn)。隨著研究的進(jìn)展，MSC療法可能成為肺部疾病再生醫(yī)學(xué)的基石，改善這些使人衰弱的疾病患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

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主要參考資料：

[1]:da Silva, M. M. A., Rocco, P. R. M., & Cruz, F. F. (2025). Challenges and limitations of mesenchymal stem cell therapy for lung diseases in clinical trials. Expert Opinion on Emerging Drugs, 1–4. https://doi.org/10.1080/14728214.2025.2489700