特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者肺泡結(jié)構(gòu)喪失，氣體傳輸功能下降，常規(guī)抗纖維化療法無法挽救。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，P63+肺基底祖細(xì)胞在動物模型中具有修復(fù)受損肺上皮的潛力，這需要在臨床試驗中進(jìn)一步研究。

近期，以中國同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市東方醫(yī)院（以下簡稱我們）為牽頭的機(jī)構(gòu)進(jìn)行了一項自體P63+肺祖細(xì)胞移植治療特發(fā)性肺纖維化：1期臨床試驗。該臨床試驗結(jié)果發(fā)表在期刊雜志《Stem Cells and Regenerative Medicine》上[1]。

這項重要研究描述了首次在患有特發(fā)性肺纖維化的患者身上進(jìn)行自體p63+干細(xì)胞治療的人體試驗，這是一種致命疾病，目前尚無有效治療方法。臨床研究結(jié)果提供了令人信服的證據(jù)，表明P63+祖細(xì)胞療法可以安全地用于ILD患者，值得進(jìn)入第2階段。

首例自體P63+肺祖細(xì)胞移植治療特發(fā)性肺纖維化：臨床試驗開啟再生療法新探索

特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種病因不明、致死性肺部疾病，以不可逆的肺泡損傷和纖維化為特征，患者通常在確診后3-5年內(nèi)因肺功能持續(xù)惡化而死亡。

目前治療手段（如抗纖維化藥物尼達(dá)尼布、吡非尼酮）僅能延緩肺功能下降，但無法逆轉(zhuǎn)病情或修復(fù)受損組織，且存在惡心、腹瀉等副作用導(dǎo)致停藥風(fēng)險。因此，基于干細(xì)胞（如多能干細(xì)胞、成體干細(xì)胞）的再生療法成為研究熱點。

研究發(fā)現(xiàn)，肺損傷后，表達(dá)標(biāo)志物TP63/KRT5的氣道基底祖細(xì)胞（P63+祖細(xì)胞）可遷移至肺泡受損區(qū)域，參與修復(fù)屏障形成，并在特定微環(huán)境下分化為肺泡上皮細(xì)胞。

然而，在IPF中，纖維化灶附近的P63+祖細(xì)胞可能出現(xiàn)功能異常，形成發(fā)育不良細(xì)胞群，可能促進(jìn)纖維化進(jìn)程。這種雙重作用表明，P63+祖細(xì)胞在IPF中的具體機(jī)制仍需深入研究，尤其是其在臨床試驗中的潛在治療價值與風(fēng)險需進(jìn)一步驗證。

在2024年的一份對照1期臨床試驗報告中，自體P63+祖細(xì)胞移植治療了17名患有慢性肺阻塞性疾病 (COPD) 的患者。這些數(shù)據(jù)表明細(xì)胞治療可以顯著改善COPD肺的氣體交換功能 (DLCO)。

總之，這些先前的臨床前和臨床證據(jù)鼓勵我們在臨床階段進(jìn)一步測試細(xì)胞療法在肺纖維化疾病中的應(yīng)用。

“首款干細(xì)胞肺新藥Ⅰ期結(jié)果公布：肺纖維化治療中實現(xiàn)肺功能實質(zhì)性提升”

我們在此報告了首例使用自體P63+肺祖細(xì)胞產(chǎn)品 (REGEND001) 移植治療IPF患者的臨床試驗。

祖細(xì)胞是從通過支氣管鏡刷取的微量健康氣道上皮樣本中分離出來的。經(jīng)過3-5周的細(xì)胞擴(kuò)增，產(chǎn)生了多達(dá)1億個P63+肺祖細(xì)胞，并通過支氣管鏡移植到IPF患者的肺部。該臨床試驗評估了這種新型細(xì)胞療法治療IPF的安全性和潛在療效。

方法：我們克隆并擴(kuò)增了特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 患者的P63+祖細(xì)胞，以制造細(xì)胞產(chǎn)品REGEND001，并通過形態(tài)學(xué)和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析對其進(jìn)行了進(jìn)一步表征。隨后，進(jìn)行了一項開放標(biāo)簽、劑量遞增的自體祖細(xì)胞移植臨床試驗。

我們用遞增劑量的細(xì)胞治療了12名患者：0.6x、1x、2x和3.3×106個細(xì)胞/公斤體重。主要結(jié)果是細(xì)胞治療相關(guān)不良事件 (AE) 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度；次要結(jié)果包括其他安全性和有效性評估。

自體P63+肺祖細(xì)胞產(chǎn)品（REGEND001）制造與移植流程

首先對樣本采集與培養(yǎng)：通過支氣管鏡從IPF患者肺上葉3~5級支氣管（避開纖維化區(qū)域）獲取健康組織樣本，利用藥物級克隆培養(yǎng)體系選擇性擴(kuò)增P63+祖細(xì)胞。

• 污染控制：初代培養(yǎng)加入50μg/mL硫酸慶大霉素，后續(xù)傳代（2~5代）無抗生素，確保無細(xì)菌、內(nèi)毒素及殘留物（圖1A）。? ?
• 純度驗證：免疫熒光/流式分析確認(rèn)KRT5+純度>95%，且無致瘤性（圖1C，圖1補(bǔ)充2A-B）。

(A) 自體P63+肺祖細(xì)胞產(chǎn)品REGEND001的制造、質(zhì)量控制和臨床管理示意圖。(B) IPF患者取樣和受損區(qū)域的代表性肺CT圖像。綠色圓圈：取樣區(qū)域；紅色圓圈：受損區(qū)域。(C) 克隆形成細(xì)胞與基底細(xì)胞標(biāo)志物 KRT5（綠色）和P63（紅色）的免疫染色。比例尺，30μm。( D ) 不同個體患者（以患者編號表示）表現(xiàn)出不同形態(tài)的細(xì)胞克隆的代表性圖像。

其次進(jìn)行細(xì)胞特性分析：

• 形態(tài)與功能關(guān)聯(lián)：細(xì)胞克隆形態(tài)（圓度）與患者年齡負(fù)相關(guān)，與肺功能指標(biāo)（DLCO/FVC/FEV1）正相關(guān)（圖2A）。
• 單細(xì)胞測序揭示培養(yǎng)體系中存在三個功能亞群：維持干細(xì)胞特性的C1（65%）、增殖態(tài)C2（23%）和具有上皮分化潛能的C3（12%），其中C3細(xì)胞與促纖維化基底細(xì)胞存在顯著轉(zhuǎn)錄組差異。

(A) 細(xì)胞集落圓度與患者年齡和肺功能的相關(guān)性分析。每個點代表一個單細(xì)胞集落，每種顏色代表一名患者。(B) 均勻流形近似和投影 (UMAP) 圖顯示從患者克隆的三個細(xì)胞亞群。(C) 代表性細(xì)胞標(biāo)記的特征圖。(D) 在三個亞群中鑒定出的差異表達(dá)基因的基因本體富集分析。(E) 代表性變異祖細(xì)胞標(biāo)記的特征圖。

最后一步丨終產(chǎn)品制備與移植：

• 無飼養(yǎng)層擴(kuò)增：細(xì)胞達(dá)85-100%匯合后，用無異種酶TrypLE收獲，懸浮于保存劑中（圖1補(bǔ)充2D）。
• 冷鏈運輸：48小時內(nèi)2-8°C冷鏈運送至臨床中心。
• 精準(zhǔn)移植：細(xì)胞懸液稀釋后經(jīng)支氣管鏡分次注入中/下葉支氣管段（每段3mL），術(shù)后仰臥位深呼吸2小時以促進(jìn)細(xì)胞定植。

REGEND001的安全性分析

在基線、REGEND001治療后1周、4周、12周和24周對患者進(jìn)行隨訪，以評估安全性。截至移植后24周，共記錄62例I-III級不良事件 (AE)，但未記錄IV級和V級AE（表1）。

通過表格記錄數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，P63+基底祖細(xì)胞在所有劑量下均安全且耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性或細(xì)胞治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

REGEND001治療后肺功能變化

氣體轉(zhuǎn)運功能顯著改善

DLCO/VA（核心療效指標(biāo)）：高劑量組（1.0~3.3 M）7名患者的DLCO/VA預(yù)測值從基線72.06%顯著提升至24周84.10%，且劑量依賴性明顯（高劑量組vs低劑量組）（圖3A、圖3—圖補(bǔ)充1）。DLCO絕對值及百分比變化趨勢一致。

機(jī)制推測：DLCO/VA提升可能與有效肺泡-毛細(xì)血管表面積恢復(fù)相關(guān)，但細(xì)胞形態(tài)（圓度）變化與功能改善無顯著關(guān)聯(lián)。

用力肺活量（FVC）穩(wěn)定或輕微改善

FVC%變化：高劑量組FVC%從基線76.91%微升至24周77.01%，組間差異顯著（圖3C，圖3—圖補(bǔ)充1）；3/7患者達(dá)到最小臨床重要差異（FVC%改善>2%），提示REGEND001可能延緩肺容積下降。

線圖展示了患者接受細(xì)胞治療后各項指標(biāo)的變化情況，每條線代表一位患者，線上標(biāo)注患者編號，黑色三角形表示患者感染SARS-CoV-2的時間。

劑量依賴性與干擾因素

療效呈現(xiàn)劑量依賴性，高劑量組對DLCO/VA和FVC的改善更顯著。

潛在干擾：高劑量組部分患者在隨訪期間感染COVID-19，可能削弱治療效果。

結(jié)論：REGEND001高劑量治療可顯著改善IPF患者氣體交換功能（DLCO/VA），并可能穩(wěn)定肺容積（FVC），需注意COVID-19等混雜因素對療效評估的影響，未來需擴(kuò)大樣本驗證長期效果。

REGEND001治療后運動能力、生活質(zhì)量及肺CT變化

1. 運動能力顯著提升

• 6分鐘步行距離（6MWD）：高劑量組患者6MWD從基線平均424米顯著增至24周482米（p=0.008），改善幅度達(dá)58米，超過臨床意義閾值（≥58米為顯著改善）。
• 機(jī)制關(guān)聯(lián)：與肺功能（DLCO/FVC）改善一致，提示REGEND001可能通過修復(fù)肺泡-毛細(xì)血管功能間接增強(qiáng)患者運動耐力。

2. 生活質(zhì)量明顯改善

• 圣喬治呼吸問卷（SGRQ）：高劑量組SGRQ評分從基線32.3降至24周25.8（降幅6.5分），超過臨床意義閾值（≥6分變化）。評分降低表明患者日?；顒邮芟逌p少、整體健康感知提升。
• 意義：首次在IPF中觀察到再生療法對生活質(zhì)量的直接改善，為功能性康復(fù)提供新證據(jù)。

3. 肺CT結(jié)構(gòu)部分修復(fù)

• 蜂窩狀病變消退：1M劑量組中兩名患者（#303、#305）的HRCT顯示下葉蜂窩狀病變減少（圖4A），三維重建證實下葉病變區(qū)域縮?。▓D4B）。

(A) 患者#305和#303在基線和REGEND001治療后24周的代表性肺部CT圖像。紅色圓圈表示蜂窩狀病變消退。(B) 患者#305連續(xù)CT圖像的三維可視化。紅色區(qū)域表示細(xì)胞治療前后肺部受損區(qū)域（網(wǎng)狀和蜂窩狀）。白色圓圈表示下葉病變消退。

總結(jié)：REGEND001高劑量治療可顯著改善IPF患者運動能力及生活質(zhì)量，并在部分患者中實現(xiàn)肺纖維化結(jié)構(gòu)的可逆性修復(fù)（尤其下葉）。療效呈現(xiàn)劑量依賴性，且與細(xì)胞分布機(jī)制相關(guān)。盡管樣本量有限，但結(jié)果為再生療法逆轉(zhuǎn)肺纖維化提供了首個影像學(xué)證據(jù)，需擴(kuò)大隊列驗證長期效果及機(jī)制。

REGEND001治療的展望與啟示

1.自體P63+肺祖細(xì)胞移植治療特發(fā)性肺纖維化的突破性發(fā)現(xiàn)

• 變異祖細(xì)胞亞群：首次在IPF患者健康肺葉中發(fā)現(xiàn)具有高HOPX（肺泡上皮Ⅰ型標(biāo)志）和低纖維化基因表達(dá)的“變異祖細(xì)胞”亞群（C3）。這些細(xì)胞與健康供體中的少量變異細(xì)胞類似，但顯著區(qū)別于IPF纖維化區(qū)域的促纖維化基底細(xì)胞（無DNA損傷/衰老相關(guān)基因富集），提示其可能參與正常修復(fù)而非纖維化進(jìn)程。
• 細(xì)胞來源安全性：通過精準(zhǔn)取材（避開纖維化區(qū)域）和培養(yǎng)體系，成功富集正常P63+祖細(xì)胞，規(guī)避了促纖維化細(xì)胞污染風(fēng)險，為自體移植提供可靠細(xì)胞來源。

2. 安全性驗證與臨床轉(zhuǎn)化基礎(chǔ)

• 1期試驗安全性：劑量遞增試驗顯示，自體P63+祖細(xì)胞移植（最高3.3M劑量）相關(guān)不良事件均為輕微且短暫，結(jié)合臨床前動物數(shù)據(jù)，證實其肺內(nèi)移植的安全性。
• 療效信號初現(xiàn)：高劑量組DLCO/VA預(yù)測值提升12.0%，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)抗纖維化藥物（如吡非尼酮治療24周DLCO%下降1.6%），提示再生療法可能逆轉(zhuǎn)肺功能衰退趨勢。

3. DLCO改善的潛在治療優(yōu)勢

• 預(yù)后意義：DLCO是IPF患者死亡率的核心預(yù)測指標(biāo)，下降≥15%使死亡風(fēng)險增加3倍。REGEND001治療后DLCO的顯著提升，可能直接關(guān)聯(lián)生存獲益。
• 超越傳統(tǒng)療法：現(xiàn)有抗纖維化藥物僅延緩肺功能下降，而REGEND001首次實現(xiàn)DLCO的統(tǒng)計學(xué)和臨床顯著改善（+5.4%），為IPF治療范式從“延緩”向“修復(fù)”轉(zhuǎn)變提供可能。

4. 未來方向

• 2期試驗推進(jìn)：中國已啟動隨機(jī)、雙盲、多中心2期試驗（NCT06081621），旨在擴(kuò)大樣本、引入對照組，驗證療效并探索生物標(biāo)志物（如細(xì)胞亞群比例、克隆形態(tài)）與療效的關(guān)聯(lián)。

總結(jié)

REGEND001通過靶向肺再生，突破IPF傳統(tǒng)治療的“不可逆”困局，首次在臨床中實現(xiàn)肺功能指標(biāo)的實質(zhì)性改善。

隨著再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞技術(shù)的不斷突破，一種以干細(xì)胞為核心、實現(xiàn)肺組織修復(fù)與再生的新型藥品正迎來重大里程碑——即將啟動的Ⅱ期臨床試驗，為肺部疾病治療帶來全新希望。

• 中國臨床試驗注冊中心：CTR20210349。

盡管需進(jìn)一步驗證，但其安全性和初步療效信號為IPF再生醫(yī)學(xué)開辟了新路徑，未來或可聯(lián)合抗纖維化藥物實現(xiàn)“修復(fù)+延緩”雙重療效。

參考資料：[1]:Shiyu Zhang, Min Zhou, Chi Shao, Yu Zhao, Mingzhe Liu, Lei Ni, Zhiyao Bao, Qiurui Zhang, Ting Zhang, Qun Luo, Jieming Qu, Zuojun Xu, Wei Zuo (2025) Autologous P63+ lung progenitor cell transplantation in idiopathic pulmonary fibrosis: a phase 1 clinical trial eLife 13:RP102451.https://doi.org/10.7554/eLife.102451.3

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