在腎病治療領(lǐng)域，約30%患者對(duì)現(xiàn)有藥物（如RAS抑制劑、免疫抑制劑）反應(yīng)不佳，這些難治性患者5年內(nèi)進(jìn)展至尿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)65%。當(dāng)傳統(tǒng)治療手段失效時(shí)，干細(xì)胞療法憑借其獨(dú)特的再生修復(fù)機(jī)制，正在成為破解治療困局的新選擇。

本文將探討干細(xì)胞療法在常規(guī)藥物治療無(wú)效情況下的應(yīng)用效果，展示它如何為難治性腎病患者提供新的希望。通過(guò)分析其作用機(jī)制、臨床試驗(yàn)結(jié)果及未來(lái)前景，我們將揭示這一創(chuàng)新療法的巨大潛力。

常規(guī)藥物治療腎病的困境

復(fù)雜病理機(jī)制導(dǎo)致療效受限

• 腎臟疾病，如腎小球腎炎、糖尿病腎病和腎衰竭，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。以糖尿病腎病為例，高血糖導(dǎo)致的代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)變化及炎癥反應(yīng)共同作用，損害腎臟結(jié)構(gòu)。
• 常規(guī)藥物通常只能針對(duì)特定環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)，例如降壓藥控制血壓，降糖藥調(diào)節(jié)血糖，但難以全面阻止病情進(jìn)展。當(dāng)疾病進(jìn)入中后期，腎臟損傷嚴(yán)重，傳統(tǒng)藥物難以逆轉(zhuǎn)。

藥物抵抗現(xiàn)象普遍

• 長(zhǎng)期使用常規(guī)藥物易引發(fā)抗藥性。在腎小球腎炎治療中，免疫抑制劑雖能抑制免疫系統(tǒng)對(duì)腎臟的攻擊，但長(zhǎng)期使用可使患者對(duì)藥物敏感度下降。
• 例如，環(huán)磷酰胺使用一段時(shí)間后，部分患者的癥狀未改善甚至惡化，表明出現(xiàn)藥物抵抗，使得治療陷入困境。

個(gè)體差異影響療效

• 不同患者對(duì)常規(guī)藥物的反應(yīng)存在顯著差異，受遺傳背景、生活方式及基礎(chǔ)疾病等因素的影響。
• 某些患者由于遺傳因素，體內(nèi)藥物代謝酶活性異常，影響藥物效果或增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。老年患者因身體機(jī)能衰退，對(duì)藥物耐受性差，調(diào)整劑量以確保療效同時(shí)避免毒性成為一個(gè)挑戰(zhàn)。

干細(xì)胞療法：為藥物治療無(wú)效的腎病患者點(diǎn)亮希望之光

01.干細(xì)胞療法的作用機(jī)制

• 精準(zhǔn)修復(fù)受損腎臟：干細(xì)胞能自我更新并分化為腎細(xì)胞，如腎小球系膜細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞，替代受損細(xì)胞，促進(jìn)腎臟結(jié)構(gòu)的修復(fù)。間充質(zhì)干細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為腎小管上皮樣細(xì)胞，恢復(fù)其功能，從根本上改善腎臟健康。
• 調(diào)節(jié)免疫平衡：干細(xì)胞，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞，能夠抑制T、B淋巴細(xì)胞過(guò)度活化，減少炎癥因子釋放，并促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞生成，維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)定。在狼瘡性腎炎中，干細(xì)胞療法可以調(diào)整免疫狀態(tài)，減輕腎臟炎癥，降低對(duì)免疫抑制劑的需求。
• 促進(jìn)血管再生：干細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子（如VEGF和FGF）刺激新血管形成，改善腎臟血液循環(huán)。實(shí)驗(yàn)表明，干細(xì)胞移植后新生血管增加，腎功能顯著提升。

詳情請(qǐng)瀏覽：干細(xì)胞治療腎臟疾病的6大原理機(jī)制，您都了解嗎？

02.臨床進(jìn)展揭示干細(xì)胞療法的潛力

2020年，妙佑醫(yī)療國(guó)際Textor博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《J Am Soc Nephrol》雜志的一項(xiàng)臨床研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化性腎血管?。≧VD）是由于腎臟血流量和腎小球過(guò)濾率降低，從而導(dǎo)致腎臟損傷。

研究中，患有ARVD的患者接受了間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療。經(jīng)過(guò)三個(gè)月的觀察期，結(jié)果顯示這些患者的腎臟血液灌注、氧含量以及GFR均得到了顯著改善。

• 具體而言，MSCs不僅能夠通過(guò)直接分化為受損的腎細(xì)胞來(lái)修復(fù)組織，還能夠分泌多種生長(zhǎng)因子和抗炎介質(zhì)，促進(jìn)新生血管形成，增加局部血流量，減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而恢復(fù)腎臟的功能。
• 此外，間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性也對(duì)緩解由自身免疫反應(yīng)引發(fā)的腎臟損傷具有積極作用。它們能夠抑制過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)，減少炎癥因子的釋放，同時(shí)促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成，維持體內(nèi)免疫平衡。

綜上所述，這項(xiàng)研究表明，對(duì)于那些傳統(tǒng)治療方法效果不佳的難治性腎病患者來(lái)說(shuō)，間充質(zhì)干細(xì)胞療法提供了一種新的、有效的治療選擇。它不僅有助于恢復(fù)腎臟的生理功能，還可能延緩或阻止病情向更嚴(yán)重的階段進(jìn)展，如腎衰竭的發(fā)展。

2023年，印度尼西亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科系風(fēng)濕病科決定進(jìn)行一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在嚴(yán)格評(píng)估有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)難治性狼瘡性腎炎患者有效性的當(dāng)前證據(jù)。

該系統(tǒng)評(píng)價(jià)“間充質(zhì)干細(xì)胞移植作為難治性狼瘡性腎炎的潛在治療方法：系統(tǒng)評(píng)價(jià)”結(jié)果發(fā)表在國(guó)際期刊《Rheumatology & Autoimmunity》上。

研究方法與受試者情況

1. 研究設(shè)計(jì)：四項(xiàng)研究均招募嚴(yán)重或難治性狼瘡性腎炎患者，其中一項(xiàng)研究設(shè)置了由六名接受安慰劑的受試者組成的對(duì)照組。
2. 干細(xì)胞來(lái)源與劑量：受試者接受來(lái)自脂肪組織、骨髓和/或臍帶的MSC，劑量根據(jù)MSC來(lái)源不同而有所差異。
3. 隨訪時(shí)間：隨訪時(shí)間從6個(gè)月到12個(gè)月不等。
4. 評(píng)估指標(biāo)：通過(guò)檢測(cè)尿蛋白、SLEDAI 或 SLEDAI – 2K 評(píng)分以及血清肌酐來(lái)評(píng)估治療效果，兩項(xiàng)研究還增加了抗 dsDNA 水平作為治療結(jié)果。

研究結(jié)果

1. 尿蛋白情況：所有研究均顯示與MSCT前相比，尿蛋白水平顯著下降。兩項(xiàng)研究評(píng)估了長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的隨訪期間的尿蛋白，Gu等人研究顯示尿蛋白從第一個(gè)月到第12個(gè)月呈下降趨勢(shì)且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2. 腎功能指標(biāo)：所有研究均評(píng)估肌酐清除率，與MSCT之前相比，所有研究中肌酐清除率都有顯著改善。但1個(gè)月隨訪后，腎功能改善在研究間不一致，一項(xiàng)研究顯示3個(gè)月后估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率惡化，另一項(xiàng)研究顯示6個(gè)月和9個(gè)月時(shí)血清肌酐增加。
3. 抗dsDNA水平：四分之三的研究測(cè)量了間充質(zhì)干細(xì)胞移植前后的抗dsDNA水平，所有研究中抗dsDNA水平均持續(xù)降低。Gu等人研究中直到第12個(gè)月都能看到逐漸下降；Ranjbar等人研究則顯示抗dsDNA水平從第3個(gè)月開(kāi)始出現(xiàn)波動(dòng)，但統(tǒng)計(jì)上不顯著。
4. 疾病活動(dòng)度：所有四項(xiàng)研究均測(cè)量SLEDAI-2K 來(lái)評(píng)估疾病活動(dòng)性，所有研究均顯示間充質(zhì)干細(xì)胞移植后疾病活動(dòng)度顯著改善，直到第12個(gè)月都能看到持續(xù)的逐步改善。

綜上所述，間充質(zhì)干細(xì)胞移植在減少狼瘡性腎炎疾病活動(dòng)方面具有潛在作用，特別是在標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療難治的病例中。

03.技術(shù)進(jìn)化：提升難治病例療效的新策略

1. 靶向遞送技術(shù)突破

• 磁性導(dǎo)航：超順磁性氧化鐵納米顆粒標(biāo)記干細(xì)胞，MRI引導(dǎo)下聚集效率提升8倍。
• 局部注射：腎動(dòng)脈介入注射使靶區(qū)細(xì)胞滯留量達(dá)靜脈輸注的22倍。

2. 基因工程改造

• 過(guò)表達(dá)HGF基因：增強(qiáng)抗纖維化能力，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示纖維化面積減少83%。
• 敲除MHC-II分子：降低免疫排斥，異體干細(xì)胞存活時(shí)間延長(zhǎng)至21天。

3. 聯(lián)合治療模式

“干細(xì)胞+外泌體”序貫療法在膜性腎病中的嘗試：

• 第1周輸注干細(xì)胞重建微環(huán)境
• 第4周注射工程化外泌體（載有miR-29c）
• 6個(gè)月后抗PLA2R抗體轉(zhuǎn)陰率提升至58%（單用利妥昔單抗僅33%）

04.現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)：療效天花板與風(fēng)險(xiǎn)管控

1.療效限制因素

• 腎臟瘢痕化程度：當(dāng)腎小球硬化比例>40%時(shí)，修復(fù)效率下降至早期的1/3
• 代謝記憶效應(yīng)：糖尿病腎病患者血糖控制不良會(huì)削弱干細(xì)胞功能

2.安全性爭(zhēng)議

• 致瘤風(fēng)險(xiǎn)：長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)腫瘤發(fā)生率0.17%（與普通人群無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）
• 促纖維化悖論：少數(shù)患者出現(xiàn)促炎因子風(fēng)暴，需開(kāi)發(fā)智能響應(yīng)型干細(xì)胞

結(jié)語(yǔ)

干細(xì)胞療法在腎病治療領(lǐng)域，尤其是針對(duì)常規(guī)藥物治療無(wú)效的患者，已然展現(xiàn)出令人矚目的潛力。從修復(fù)受損腎臟組織、調(diào)節(jié)免疫平衡到促進(jìn)血管再生，其獨(dú)特的作用機(jī)制為腎病治療提供了全新的路徑。臨床研究中，無(wú)論是妙佑醫(yī)療國(guó)際在動(dòng)脈粥樣硬化性腎血管病的探索，還是印度尼西亞大學(xué)針對(duì)難治性狼瘡性腎炎的研究，都為干細(xì)胞療法的有效性提供了有力證據(jù)。

展望未來(lái)，隨著研究的不斷深入與技術(shù)的迭代升級(jí)，干細(xì)胞療法極有可能打破腎病治療的困局，為廣大難治性腎病患者帶來(lái)切實(shí)的康復(fù)希望，成為腎病治療領(lǐng)域的中流砥柱，引領(lǐng)一場(chǎng)治療理念與手段的革新。

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參考資料：

https://mednexus.org/doi/full/10.1002/rai2.12082

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