腎臟病是全球性的公共衛(wèi)生問題，目前，全世界有約8.5億人患有腎臟疾病，而我國慢性腎病（CKD）患者達1.2億多人，我國成人慢性腎臟病患病率高達10.8%，且致殘致死率增速位居慢性病之首，而知曉率僅為12.5%。

腎病是一種不可逆轉的疾病，大部分腎病患者需要依賴和接受長期藥物治療來控制和延緩病情。因此，臨床上急需尋找更有效地干預腎病，促進腎組織修復的治療手段。

干細胞是目前再生醫(yī)學領域的研究熱點，是當今生物醫(yī)學研究中最激動人心的研究領域，是最具應用前景的前沿學科。干細胞在腎病領域中也越來越受到醫(yī)學界重視。

上期內(nèi)容我們講到干細胞和細胞外囊泡在原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球腎炎中的治療作用。

這期內(nèi)容我們主要闡述什么是原發(fā)性腎小球腎炎、繼發(fā)性腎炎，干細胞移植技術在腎小球腎炎中的臨床研究進展。

如何區(qū)分原發(fā)、繼發(fā)性腎炎？干細胞移植治療腎病的新策略

腎小球腎炎又稱為腎炎綜合癥，是常見的腎臟病。

由于各種不同原因，發(fā)生于雙側腎臟腎小球的臨床表現(xiàn)，往往會比較重，腎小球腎炎共同的表現(xiàn)，就是水腫，蛋白尿，血尿，高血壓，尿量減少或者無尿，腎功能正?；蛘呦陆?。

腎小球腎炎，實際上是一組疾病，病因各有不同，部分病因不清楚，一般來說可能是跟遺傳，感染，免疫代謝，腫瘤等因素有關的。

針對病因進行分類，可以分為繼發(fā)性以及原發(fā)性腎球腎炎。

哪些腎病屬于原發(fā)性腎小球腎炎

原發(fā)性的主要就是原發(fā)性腎小球腎炎。除了一些繼發(fā)性因素。臨床分類分為急性腎炎綜合征，慢性腎炎綜合癥，激進型腎炎綜合征，還有隱性腎炎。另外還可以結合病理來進行分類。臨床表現(xiàn)主要就是水腫，蛋白尿，管型尿，高血壓，貧血，腎功能不全以及尿毒癥的表現(xiàn)。

• 系膜增生性腎小球腎炎和IgA腎病
• 局灶節(jié)段性腎小球硬化
• 特發(fā)性膜性腎病

哪些腎病屬于繼發(fā)性腎小球腎炎

繼發(fā)性的腎小球腎炎，主要是糖尿病腎病，高血壓病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，過敏性紫癲，血管炎等。

繼發(fā)性腎小球腎炎無一定的共同癥狀，除常規(guī)腎炎癥狀外，還有其原有癥狀。常規(guī)腎炎有水腫、蛋白尿、血尿、高血壓、腎功能損害等癥狀。其原發(fā)病癥狀，如常見過敏性紫癜性腎炎、過敏性皮膚紫癜、關節(jié)痛、腹痛等表現(xiàn)；狼瘡性腎炎可有發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛、胸膜炎等多種器官損害。

在繼發(fā)性腎小球腎炎方面我們著重講述狼瘡性腎炎、糖尿病腎病。

狼瘡性腎炎

大約50%的SLE患者出現(xiàn)狼瘡性腎炎，并顯著增加疾病的發(fā)病率和死亡率。腎小球損傷是LN的主要特征，盡管進行了治療，但仍有10-30%的患者進展為終末期腎病。由于遺傳因素、非免疫調節(jié)劑慢性腎病程度之間的相互作用導致臨床反應的異質性，整體狼瘡性腎炎治療仍然具有挑戰(zhàn)性。在這種情況下，干細胞治療腎病似乎是一種有前途的替代策略。

間充質干細胞治療狼瘡性腎炎

間充質干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的基本原理很復雜。除了上一節(jié)討論的腎臟修復和免疫調節(jié)的一般機制外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡似乎是一種間充質干細胞介導的疾病，其特征是具有特殊缺陷的間充質干細胞，具有改變的表型和異常的細胞因子產(chǎn)生和免疫調節(jié)功能，可能與三級淋巴結構的形成有關在狼瘡性腎炎中。

因此，間充質干細胞療法似乎提供了一種多層次的工具，能夠在LN環(huán)境中在全身和局部水平上干擾疾病的發(fā)病機制。

最初在目前間充質干細胞移植治療嚴重難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡中臨床研究（表2)，表明間充質干細胞輸注總體安全且耐受性良好，可在30-75%的病例中實現(xiàn)完全或部分緩解，長達4年的F/U復發(fā)率為22-23%，全球生存率為92 –95%的患者。

在2010年發(fā)表的首批試點研究之一中，Liang等人證明靜脈輸注同種異體BM-MSCs（1×10⁶每公斤）在11/13pts的第12個月實現(xiàn)了SLEDAI評分和自身抗體的降低。此外，還首次顯示蛋白尿減少。

Sun等人在同年發(fā)表了類似的結果，采用相同劑量的同種異體臍帶間充質干細胞靜脈輸注。在第3個月時已檢測到腎小球濾過率 (GFR) 增加和蛋白尿減少。

2018年，王等人發(fā)表了一項對間充質干細胞移植對81例耐藥系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進行的研究，表明5年生存率為84%，總體緩解率為34%（完全緩解：27%；部分緩解：7% ) 和24%的復發(fā)率。

此外，幾乎所有的研究都是由中國的一個中心進行的，因此需要大型隨機對照試驗來就MSC在SLE中的有效性得出強有力的結論（如上一段中進一步分析的那樣）。至于安全性，這些研究（包括80名患者）均未報告嚴重的治療相關不良事件。

西班牙藥品管理局批準的異基因間充質干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的安全性和有效性的II期RCT將提供新數(shù)據(jù)（EudraCT編號：2017-000391-28）。

西班牙的一份報告描述了在疾病惡化時用同種異體骨髓間充質干細胞（9 ×10⁷個細胞iv）治療的三名嚴重IV級狼瘡性腎炎患者。最終獲得成功治療。

間充質干細胞外囊泡治療狼瘡性腎炎

間充質干細胞衍生的細胞外囊泡已被提議作為AID的無細胞替代療法。

糖尿病腎病

糖尿病腎病是西方國家終末期腎病的主要原因之一。在過去十年中，干細胞療法已被用作糖尿病的治療，總體上取得了可喜的結果，盡管僅在臨床前模型中 (表3）。除了BM-MSC，還有幾項研究使用了其他類型的SC，如EPC、iPSC 和尿源性SC(USC)，將在以下小段中單獨分析。

間充質干細胞治療糖尿病腎病的臨床研究進展

間充質干細胞治療糖尿病腎病進行了廣泛研究，并被證明能夠分化為腎細胞并修復/再生受損的腎小管和腎小球結構。缺氧、炎癥和高血糖可誘導糖尿病間質干細胞的遷移和增殖；另一方面，高血糖和高胰島素血癥會損害MSC功能并限制其潛力。

干細胞治療糖尿病腎病的臨床案例

2016年4月福州某醫(yī)院泌尿外科對15DN患者，男8例，女7例 ；年齡（46.40 ± 8.91）歲，經(jīng)胰背動脈、雙腎動脈介入及外周靜脈移植臍帶間充質干細胞治療糖尿病腎病的患者為實驗組，另外腎內(nèi)科收治的15例單純采用口服纈沙坦，皮下注射胰島素治療糖尿病腎病的患者為對照組。

監(jiān)測兩組患者治療前及治療后3個月的血壓、血糖、C肽值以及腎功能指標的變化情況來分析比較兩組患者的治療效果。

療效評估：經(jīng)治療后，兩組患者的收縮壓、舒張壓、空腹血糖、餐后2h血糖、尿素氮、血清肌酐、24h尿白蛋白定量均較治療前下降，空腹C肽、餐后2hC肽值均較治療前升高。

對兩組患者治療前及治療后3個月的各項指標差值進行比較，在舒張壓、尿素氮、血清肌酐、24h尿白蛋白定量這4個指標方面，實驗組患者下降程度較對照組明顯。

結論

干細胞移植可能會在未來幾十年成為提供治療腎小球腎炎的新工具。越來越多的證據(jù)表明，干細胞可有效改善腎小球腎炎實驗模型的臨床和組織學結果，尤其是狼瘡腎炎和糖尿病腎病，發(fā)揮多種細胞保護、再生和免疫調節(jié)活性。初步證據(jù)表明，在繼發(fā)于血管炎的原發(fā)性新月體腎小球腎炎和Ig腎炎等原發(fā)性腎炎中具有相似的有益效果。

細胞外囊泡代表了一種安全、無細胞的替代療法，它可以模擬親代細胞的效果，并具有相當?shù)挠行??；蚬こ毯腿毖鯒l件下的間充質干細胞和細胞外囊泡是可以增強特定治療特性的新領域。

參考資料：Quaglia M, Merlotti G, Fornara L, Colombatto A, Cantaluppi V. Extracellular Vesicles Released from Stem Cells as a New Therapeutic Strategy for Primary and Secondary Glomerulonephritis. Int J Mol Sci. 2022 May 20;23(10):5760. doi: 10.3390/ijms23105760. PMID: 35628570; PMCID: PMC9142886.

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