干細(xì)胞是身體的原材料，所有其他具有特殊功能的細(xì)胞都是由干細(xì)胞產(chǎn)生的。但是什么是間充質(zhì)干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞又來(lái)源于哪里呢？接下來(lái)我將帶您慢慢了解

間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）是一類具有自我更新能力和多向分化潛能的成體干細(xì)胞。它們不僅能夠自我復(fù)制，還可以在特定條件下分化為多種類型的細(xì)胞，如骨骼、軟骨、脂肪等組織細(xì)胞。此外，MSCs還具備獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)功能，能夠在炎癥環(huán)境中發(fā)揮抗炎或促炎的作用，這使得它們成為治療各種疾病的重要候選者。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）可來(lái)源于多種組織，包括脂肪組織（脂肪）、骨髓、臍帶組織、血液、肝臟、牙髓和皮膚。本文將重點(diǎn)關(guān)注源自脂肪組織 (ADSC)、骨髓 (BMSC) 和臍帶組織 (UC-MSC) 的間充質(zhì)干細(xì)胞。

什么是間充質(zhì)干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源于哪里？

01.間充質(zhì)干細(xì)胞的定義與特性

間充質(zhì)干細(xì)胞最早是在骨髓中被發(fā)現(xiàn)，并因此得名。隨著研究的深入，科學(xué)家們逐漸認(rèn)識(shí)到這類細(xì)胞并非局限于骨髓之中，實(shí)際上存在于人體多個(gè)部位。MSCs屬于中胚層起源的細(xì)胞，具有以下幾大特點(diǎn)：

• 自我更新：可以無(wú)限次地分裂而不失去其未分化的狀態(tài)。
• 多向分化：可以在適當(dāng)?shù)臈l件下分化為不同類型的細(xì)胞。
• 免疫調(diào)節(jié)：根據(jù)所在微環(huán)境的不同，MSCs能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的活性，既能在過(guò)度活躍時(shí)抑制免疫反應(yīng)，又能在免疫不足時(shí)增強(qiáng)免疫應(yīng)答。
• 低免疫原性：由于表達(dá)較低水平的主要組織相容性復(fù)合物II類分子（MHC II），使得異體移植時(shí)排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小。

02.間充質(zhì)干細(xì)胞的來(lái)源

間充質(zhì)干細(xì)胞可以從多種組織中獲取，主要包括但不限于以下幾個(gè)方面：

• 骨髓：傳統(tǒng)上被認(rèn)為是MSCs的主要來(lái)源之一。然而，從骨髓中提取MSCs的過(guò)程較為復(fù)雜且對(duì)捐獻(xiàn)者有一定的侵入性風(fēng)險(xiǎn)。隨著年齡增長(zhǎng)，骨髓內(nèi)的MSCs數(shù)量會(huì)減少，質(zhì)量也會(huì)有所下降。
• 脂肪組織：通過(guò)吸脂手術(shù)可大量獲得脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSC）。相比骨髓MSCs，ADSC擁有更高的增殖率和更廣泛的臨床應(yīng)用前景，尤其是在整形美容領(lǐng)域。
• 臍帶：包括沃頓膠在內(nèi)的臍帶部分含有豐富的MSCs資源。采集過(guò)程非侵入性強(qiáng)，且這些細(xì)胞表現(xiàn)出較高的增殖潛力及較低的免疫原性，適合作為新生兒及其親屬未來(lái)的健康儲(chǔ)備。
• 其他來(lái)源：除了上述三種主要來(lái)源外，MSCs還可以從牙髓、皮膚、肝臟等多個(gè)組織中分離出來(lái)。例如，胎盤也是一個(gè)重要的MSCs來(lái)源，特別是對(duì)于那些尋求避免倫理爭(zhēng)議的應(yīng)用場(chǎng)景而言。

03.間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用

間充質(zhì)干細(xì)胞由于其自我更新、分化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等特性而被廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療。體外（在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中進(jìn)行）和體內(nèi)（在活體中進(jìn)行）研究支持了對(duì)MSC治療在臨床應(yīng)用中的機(jī)制、安全性和有效性的理解。^[3]

根據(jù)Crigna等人2018年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。

“間充質(zhì)干細(xì)胞主要通過(guò)旁分泌和內(nèi)分泌作用模式發(fā)揮其再生作用，包括免疫調(diào)節(jié)、抗炎、促有絲分裂、抗凋亡、抗氧化應(yīng)激、抗纖維化和血管生成影響?！?^[1]

3.1脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (ADSC)

脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞是從皮下脂肪組織（脂肪組織）中獲得的，可以通過(guò)吸脂手術(shù)快速大量獲得且具有高細(xì)胞活性?^[2]。??

當(dāng)來(lái)自年輕的捐贈(zèng)者時(shí)，ADSC可能更具有活力。對(duì)于參與自體手術(shù)（使用您的細(xì)胞）的老年患者來(lái)說(shuō)，這可能是一個(gè)問(wèn)題，因?yàn)槔夏昙?xì)胞可能不太適合接受者的長(zhǎng)期生存。與老年供體相比，年輕供體的脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSC）具有更高的增殖率（移植后的存活率），但分化能力隨著年齡的增長(zhǎng)而保持，因此比骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）更具優(yōu)勢(shì)。  

然而，ADSC確實(shí)保持了分化為中胚層（中間細(xì)胞層）來(lái)源細(xì)胞的潛力，并且通常因其低免疫原性和調(diào)節(jié)作用而聞名。其中不到1%在其表面表達(dá)HLA-DR蛋白，從而產(chǎn)生免疫抑制作用，使其適合同種異體移植和治療耐藥性免疫疾病的臨床應(yīng)用。?^[2]

人們普遍認(rèn)為ADSC可用于各種不同的條件。ADSC也可以成為大多數(shù)骨科治療的可行來(lái)源。常見(jiàn)的應(yīng)用可能是脊髓損傷、關(guān)節(jié)炎、局部關(guān)節(jié)炎癥、膝蓋疼痛和其他肌肉骨骼問(wèn)題。

然而，ADSC在臨床環(huán)境中的使用仍然存在一些挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)包括與細(xì)胞年齡有關(guān)的增殖限制、有限的分化能力和方案標(biāo)準(zhǔn)化。  

根據(jù)Mazini等人發(fā)表的一項(xiàng)研究。 

“ADSC在起源、類型和使用方式方面代表了許多治療挑戰(zhàn)，最近的不同研究為其在組織修復(fù)中的成功治療應(yīng)用鋪平了道路。需要對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)使用有更多的見(jiàn)解，以評(píng)估深入的療效干細(xì)胞的有益作用以及組織再生的范式可能不僅限于細(xì)胞修復(fù)，還可能與以下方面有關(guān)：細(xì)胞短暫的旁分泌作用?！?/p>

3.2骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSC)

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）被歸類為多能成體干細(xì)胞，憑借其自我更新、分化和免疫調(diào)節(jié)特性，廣泛應(yīng)用于各種疾病的治療。  

“體外和體內(nèi)研究支持了對(duì) BM-MSC 治療在臨床應(yīng)用中的機(jī)制、安全性和有效性的理解。I/II 期臨床試驗(yàn)的數(shù)量正在加速；然而，它們的規(guī)模有限。 BMSC的制備、運(yùn)輸和管理的主題、法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)存在差異，導(dǎo)致治療的輸入和結(jié)果不一致?！?^[3]

局限性

骨髓采集是一種高度侵入性且痛苦的過(guò)程，需要全身麻醉和多天的醫(yī)院護(hù)理。BM-MSC 構(gòu)成一個(gè)稀有群體，僅占總基質(zhì)（干）細(xì)胞群體的0.002%，其分離取決于患者狀態(tài)和收集的物質(zhì)體積。?^[2]

與ADSC類似，骨髓干細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量隨著年齡的增長(zhǎng)而下降。當(dāng)采用同種異體（細(xì)胞來(lái)自第三方）治療時(shí)，來(lái)自年輕捐贈(zèng)者的BM-MSC可能更具活力。對(duì)于參與自體手術(shù)的老年患者來(lái)說(shuō)，這可能是一個(gè)問(wèn)題，因?yàn)槔夏昙?xì)胞可能不太適合在接受者體內(nèi)長(zhǎng)期生存。Chu等人概述了這個(gè)問(wèn)題。在2020年的一項(xiàng)研究中。  

“從老年人身上分離出的干細(xì)胞，其增殖率和分化成成骨細(xì)胞的能力較低，但它們會(huì)增加凋亡標(biāo)記物和 SA-β-gal 陽(yáng)性細(xì)胞（衰老細(xì)胞指標(biāo)）的表達(dá)”?^[3]

大多數(shù)臨床前和臨床試驗(yàn)都顯示骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在治療各種疾病方面取得了良好的效果，并且在隨訪期間幾乎沒(méi)有不良反應(yīng)。目前，BM-MSCs療法已用于治療骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)退行性疾病和運(yùn)動(dòng)相關(guān)損傷。?^[3]

3.3臍帶組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSC)

UC-MSC 可來(lái)源于多種區(qū)域，包括沃頓膠、臍帶內(nèi)膜和臍帶血管周圍區(qū)域。作為一種常見(jiàn)的廢棄組織，臍帶含有豐富的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞來(lái)源，因此可以通過(guò)非侵入性方式獲得?^[14]。?

“UC-MSC是最原始的MSC類型，其 Oct4、Nanog、Sox2 和 KLF4 標(biāo)記物的較高表達(dá)表明了這一點(diǎn)?！?^[1]

臍帶組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞具有分化成不同細(xì)胞類型的能力，并且在上述三種類型的干細(xì)胞（脂肪、骨髓、臍帶組織）中具有最高的增殖率。?^[2]

與脂肪組織和骨髓來(lái)源的MSC類似，UC-MSC能夠分泌生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子，從而改善不同的細(xì)胞修復(fù)機(jī)制。?^[4]。這些功能都有助于MSC的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性。

非侵入性細(xì)胞產(chǎn)品

UC-MSC的采集過(guò)程是非侵入性的，因?yàn)樗恍枰獜幕颊唧w內(nèi)提取。間充質(zhì)干細(xì)胞直接取自道德捐贈(zèng)的人類臍帶區(qū)域。 

與BMSC和ASC相比，UC-MSC還具有較高的增殖潛力，這意味著它們?cè)隗w外擴(kuò)增更有效，從而在獲得更多細(xì)胞數(shù)量時(shí)效率更高。^[15]

研究發(fā)現(xiàn)，UC-MSCs與細(xì)胞增殖（EGF）、PI3K-NFkB信號(hào)通路（TEK）和神經(jīng)發(fā)生（RTN1、?NPPB和NRP2）相關(guān)的基因在UC-MSCs中上調(diào)（受體數(shù)量增加）。到BM-MSC中。^[15]

下圖顯示了BMSC、ADSC和UC-MSC之間的比較。  

04.間充質(zhì)干細(xì)胞如何在體內(nèi)發(fā)揮作用？

間充質(zhì)干細(xì)胞利用其自我更新、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、信號(hào)傳導(dǎo)和分化特性來(lái)影響體內(nèi)的積極變化。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 還具有通過(guò)分裂和發(fā)育成特定組織或器官中存在的多種專門細(xì)胞類型來(lái)自我更新的能力。間充質(zhì)干細(xì)胞是成體干細(xì)胞，這意味著它們不存在倫理問(wèn)題，間充質(zhì)干細(xì)胞并非源自胚胎材料。

“不存在重大倫理問(wèn)題、免疫原性低、具有免疫調(diào)節(jié)功能的特點(diǎn)使間充質(zhì)干細(xì)胞成為干細(xì)胞治療的有希望的候選者?！?– 江等人。^[6]

4.1免疫調(diào)節(jié)（調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)）

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）可以通過(guò)在免疫系統(tǒng)激活不足時(shí)促進(jìn)炎癥反應(yīng)以及在免疫系統(tǒng)過(guò)度激活時(shí)減少炎癥來(lái)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。間充質(zhì)干細(xì)胞可以在防止免疫系統(tǒng)攻擊自身方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，類似于許多自身免疫性疾病中可能看到的情況。根據(jù)Bernardo等人2013年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。當(dāng)間充質(zhì)干細(xì)胞暴露于足夠水平的促炎標(biāo)記物（細(xì)胞因子）時(shí)，會(huì)通過(guò)促進(jìn)免疫抑制反應(yīng)來(lái)抑制炎癥并促進(jìn)組織穩(wěn)態(tài)。^[7]

根據(jù)Jiang等人2019年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。 

“根據(jù)信號(hào)類型或強(qiáng)度，間充質(zhì)干細(xì)胞分泌細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)或抑制免疫反應(yīng)，以維持免疫平衡?！?/p>

下圖中的同一研究概述了這種平衡。

4.2抗炎（減少有害炎癥）

炎癥是免疫系統(tǒng)的一種反應(yīng)，旨在保護(hù)身體免受有害的外部刺激，并幫助和修復(fù)身體。然而，當(dāng)炎癥失調(diào)時(shí)，會(huì)對(duì)身體產(chǎn)生有害影響。免疫系統(tǒng)長(zhǎng)期失調(diào)會(huì)導(dǎo)致多種自身免疫性疾病，例如多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病、炎癥性腸病或狼瘡。^[7]

間充質(zhì)干細(xì)胞的抗炎特性在其治療能力中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。??

間充質(zhì)干細(xì)胞如何減輕炎癥呢？

“來(lái)自不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)減少腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 和干擾素-γ (IFN-γ) 的產(chǎn)生以及增加前列腺素 (PGE2) 和白介素-6 (IL-6) 的分泌來(lái)減少炎癥?！?sup>[9]

根據(jù)Gugjoo等人2020年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。 

“一般來(lái)說(shuō)，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC) 在維持體內(nèi)平衡（免疫調(diào)節(jié)和抗炎活性）方面的核心作用是通過(guò)與免疫細(xì)胞相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的，并通過(guò)細(xì)胞因子、趨化因子、細(xì)胞表面分子和代謝途徑介導(dǎo)。MSC抑制T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞毒性 ^[9]“

4.3間充質(zhì)干細(xì)胞分泌組和細(xì)胞外囊泡（外泌體信號(hào)傳導(dǎo)）

間充質(zhì)干細(xì)胞的再生作用不僅依賴于其分化潛力和替代受損組織的能力，而且還由其分泌組通過(guò)旁分泌機(jī)制介導(dǎo)。^[5]

MSC分泌組是一組釋放到體內(nèi)的生物活性因子，包括細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外囊泡、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、可溶性蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸。^[5]

釋放的分泌蛋白組在許多生理過(guò)程的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，并且它們作為疾病的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)越來(lái)越受到人們的關(guān)注。^[10]

根據(jù)Arutyunyan等人2016年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。與骨髓來(lái)源的 (BM-MSC) 相比，UC-MSC表現(xiàn)出神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌增加，例如bFGF、神經(jīng)生長(zhǎng)因子 (NGF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白3 (NT3)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白4 (NT4) 和膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (GDNF) MSC）和脂肪組織來(lái)源的（AT-MSC）。^[15]

此外，與BM相比，UC-MSC分泌的多種重要細(xì)胞因子和造血生長(zhǎng)因子的數(shù)量明顯更高，包括G-CSF、GM-CSF、LIF、IL-1α、IL-6、IL-8和IL-11間充質(zhì)干細(xì)胞。這表明UC-MSC可能比其他來(lái)源的MSC更有效。?

4.4歸巢特性（間充質(zhì)干細(xì)胞如何知道去哪里）

間充質(zhì)干細(xì)胞的主要優(yōu)點(diǎn)之一是由于其固有的歸巢能力，它們能夠靶向特定的關(guān)注區(qū)域。當(dāng)全身施用時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢可以定義為退出循環(huán)并遷移到損傷部位。^[11]

根據(jù)Ullah等人2019年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。 

系統(tǒng)歸巢是一個(gè)由特定分子相互作用控制的多步驟過(guò)程?！跋到y(tǒng)歸巢的過(guò)程可以分為五個(gè)步驟：（1）束縛和滾動(dòng)，（2）激活，（3）停滯，（4）輪回或滲出，以及（5）遷移”。 

下圖概述了此過(guò)程。

4.5分化（成為新型細(xì)胞）

間充質(zhì)干細(xì)胞是多能干細(xì)胞，可以自我更新并分化成不同的細(xì)胞類型。換句話說(shuō)，間充質(zhì)干細(xì)胞可以變成多種不同的細(xì)胞類型，包括：脂肪組織、軟骨、肌肉、肌腱/韌帶、骨骼、神經(jīng)元和肝細(xì)胞 (12)

根據(jù) Almalki 等人2016年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。- “MSC分化為特定的成熟細(xì)胞類型是由各種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì)分子和轉(zhuǎn)錄因子 (TF) 控制的。^[12]

間充質(zhì)干細(xì)胞有助于組織再生和分化，包括維持體內(nèi)平衡和功能、適應(yīng)改變的代謝或環(huán)境要求以及修復(fù)受損組織。^[13]

結(jié)論

綜上所述，間充質(zhì)干細(xì)胞作為一種多功能的成體干細(xì)胞，在再生醫(yī)學(xué)、組織工程等領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用價(jià)值。其廣泛存在于人體內(nèi)多種組織中的特性，加上易于體外擴(kuò)增的特點(diǎn)，使其成為了科研工作者探索新型治療方法的理想工具。未來(lái)，隨著對(duì)MSCs生物學(xué)特性的進(jìn)一步理解和技術(shù)手段的進(jìn)步，相信這類神奇的細(xì)胞將在更多疾病的治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

要了解有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床環(huán)境中使用的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)我們的方案頁(yè)面。

參考： 

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