2025年7月16日，西北工業(yè)大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院聯(lián)合西安市干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在國際權(quán)威期刊雜志《Stem Cell Res Ther》發(fā)表了一篇“利用間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：機(jī)制、臨床應(yīng)用和微環(huán)境相互作用”的文獻(xiàn)綜述[1]。

本綜述全面探討了間充質(zhì)干細(xì)胞及其與微環(huán)境的相互作用在RA治療中的作用。我們分析了已完成和正在進(jìn)行的基于間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)，并提出了優(yōu)化臨床應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)化參數(shù)。通過解決這些關(guān)鍵方面，本綜述旨在推動(dòng)基于MSC的RA療法的發(fā)展。

疾病背景與治療困境

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (RA) 是一種自身免疫性疾病，患者的免疫系統(tǒng)會(huì)攻擊全身的關(guān)節(jié)內(nèi)膜。RA的一般特征如圖1所示。RA的主要病理特征是滑膜增生、基質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤、血管生成、血管翳形成以及軟骨和骨組織的破壞。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種無法治愈的自身免疫性疾病，女性患者較多，通常發(fā)生在手、腕和足的小關(guān)節(jié)，反復(fù)發(fā)作，呈對(duì)稱性分布，并伴有全身并發(fā)癥，最終導(dǎo)致殘疾。

RA的診斷依靠體格檢查、血清學(xué)標(biāo)志物、影像學(xué)檢查以及以美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì) (ACR) 和歐洲風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)盟 (EULAR) 分類標(biāo)準(zhǔn)為指導(dǎo)的鑒別診斷。全球RA的患病率為0.25–1%，女性發(fā)病率是男性的3到5倍。《全球類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎流行病學(xué)2017年數(shù)據(jù)》報(bào)告顯示，全球類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患病率、發(fā)病率、發(fā)病年齡均有所上升，但病情嚴(yán)重程度和死亡率卻呈下降趨勢(shì)。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因與發(fā)病機(jī)制

RA病因未明，但風(fēng)險(xiǎn)因素包括遺傳、表觀遺傳和環(huán)境因素。已發(fā)現(xiàn)100多個(gè)易感基因（如HLA-DRB1、PTPN22），多與免疫通路相關(guān)；表觀遺傳修飾（如DNA甲基化）可整合遺傳與環(huán)境效應(yīng)。環(huán)境因素（如呼吸道暴露、口腔/腸道健康、激素、生活方式）能直接或間接（通過表觀遺傳）影響基因表達(dá)。

目前普遍接受的假說是，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）源于高危遺傳背景，該背景與表觀遺傳標(biāo)記和環(huán)境因素相結(jié)合，產(chǎn)生了新的表位。它引發(fā)一系列級(jí)聯(lián)事件，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞浸潤滑膜、滑膜細(xì)胞增殖和侵襲，導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子、趨化因子、基質(zhì)降解酶和核因子κB受體活化因子配體（RANKL）水平升高，最終導(dǎo)致慢性破壞性關(guān)節(jié)炎（圖2）。

當(dāng)前核心治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的策略與藥物

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的現(xiàn)代治療遵循“達(dá)標(biāo)治療”（T2T）原則，強(qiáng)調(diào)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)度并及時(shí)調(diào)整方案以達(dá)成治療目標(biāo)（緩解或低疾病活動(dòng)度）。這一策略得到國際權(quán)威指南（如ACR2021、EULAR2022）的支撐。

主要治療藥物包括：緩解癥狀的非甾體抗炎藥（NSAIDs）和糖皮質(zhì)激素（GCs），以及能延緩疾病進(jìn)展的改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）。DMARDs細(xì)分為：傳統(tǒng)合成類（csDMARDs，如甲氨蝶呤）、生物制劑類（bDMARDs，靶向特定免疫分子/細(xì)胞）及其生物類似藥、以及靶向合成類（tsDMARDs，主要為JAK抑制劑）。表1列出了主要批準(zhǔn)用于RA治療的藥物。

現(xiàn)有治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的局限性與挑戰(zhàn)

盡管bDMARDs和tsDMARDs的出現(xiàn)顯著提高了RA緩解率，使其成為可及目標(biāo)，但該病目前仍無法根治。

現(xiàn)有療法面臨顯著挑戰(zhàn)：約20%-30%的中重度患者對(duì)治療反應(yīng)不足；長期使用（尤其傳統(tǒng)藥物）可能導(dǎo)致嚴(yán)重副作用（如代謝紊亂、感染風(fēng)險(xiǎn)增加）及耐藥性；許多患者即使達(dá)到臨床緩解，仍飽受殘留疼痛困擾。因此，開發(fā)能糾正免疫失衡的新型療法成為迫切需求。

治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新興希望：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）療法

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）作為一種具有自我更新和多向分化潛能的多能祖細(xì)胞，被視為治療自身免疫性疾?。ㄈ鏡A）的潛力來源。它們可從多種組織（如骨髓、脂肪、臍帶、胎盤等）中分離獲得。

MSC的核心價(jià)值在于其強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)與抑制能力，能夠與多種免疫細(xì)胞相互作用，抑制過度活躍的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，從而有望糾正RA中的免疫失衡狀態(tài)。

間充質(zhì)干細(xì)胞在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的治療機(jī)制

MSC具有強(qiáng)大的組織和器官再生能力以及免疫調(diào)節(jié)特性。MSC通過多種途徑發(fā)揮作用：

• (1) MSC可以分化并整合到靶組織中。
• (2) MSC分泌多種因子，包括細(xì)胞因子、血管生成因子和抗凋亡因子，作為旁分泌作用。
• (3) 它們分泌細(xì)胞外囊泡 (EV)，被靶細(xì)胞吸收并影響細(xì)胞功能。
• (4) MSC 會(huì)發(fā)生細(xì)胞凋亡，并被組織巨噬細(xì)胞吞噬，從而改變巨噬細(xì)胞功能。
• (5) MSC可以通過細(xì)胞間受體相互作用或通過線粒體轉(zhuǎn)移進(jìn)行細(xì)胞間接觸發(fā)揮作用。

總體而言，MSCs在RA治療中的作用機(jī)制在于兩點(diǎn)：一是抑制免疫反應(yīng)，消除炎癥，恢復(fù)機(jī)體免疫平衡；二是在免疫調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)上，促進(jìn)軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞增殖，抑制破骨細(xì)胞活性，從而促進(jìn)骨和軟骨的修復(fù)（圖3）。

間充質(zhì)干細(xì)胞在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中的臨床應(yīng)用

臨床研究現(xiàn)狀與數(shù)據(jù)基礎(chǔ)

截至2024年1月，全球注冊(cè)的MSC治療RA臨床試驗(yàn)共17項(xiàng)（圖4），主要處于早期階段（I/II期居多，僅1項(xiàng)II/III期）。其中8項(xiàng)完成，7項(xiàng)公布了結(jié)果，其余狀態(tài)多為未知、未招募、招募中或終止。

現(xiàn)有數(shù)據(jù)有限，因此研究主要參考了12篇已發(fā)表的臨床試驗(yàn)文章（與完成且有結(jié)果的試驗(yàn)有重疊），這些文獻(xiàn)聚焦于MSC在RA的應(yīng)用（表2重點(diǎn)列出）。

治療方案特征

這12項(xiàng)研究同樣集中于I/II期試驗(yàn)，入組患者中約83.33%為難治性RA（圖5A, B）。

治療方案上：給藥次數(shù)以單次為主，多次給藥多為2-4劑，間隔1周至3個(gè)月（圖5C）；細(xì)胞劑量多按體重計(jì)算（1–4×10?/kg），部分按固定細(xì)胞數(shù)（2.5×10?–3×10?）（圖5D）；使用細(xì)胞來源包括臍帶(UC)、骨髓(BM)、脂肪(AD)和臍帶血(UCB)-MSCs（圖5E），其中UC-MSC多用于異體移植，BM/AD-MSC多用于自體移植（但BM-MSC獲取有創(chuàng)且效率較低）（圖5F）；主要給藥途徑為靜脈注射(IV)，關(guān)節(jié)內(nèi)注射(IA)次之，僅1項(xiàng)研究聯(lián)合使用（圖5G）。

圖5：已發(fā)表的基于MSCs應(yīng)用的RA臨床試驗(yàn)

安全性與不良事件

大多數(shù)臨床試驗(yàn)報(bào)告MSC治療未觀察到毒性或嚴(yán)重不良事件（表2）?？傮w而言，MSC輸注被認(rèn)為是治療RA患者的一種安全方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效與安全性

基于12篇臨床研究文獻(xiàn)的綜合分析，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）移植對(duì)難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者展現(xiàn)出顯著療效：

• 癥狀改善：患者步行距離增加、站立時(shí)間延長、疼痛緩解，關(guān)節(jié)功能（如DAS28評(píng)分）和疾病活動(dòng)性指標(biāo)（ACR20/50/70）明顯提升；
• 血清學(xué)指標(biāo)下降：包括紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸抗體（anti-CCP）及促炎因子（IL-6、TNF-α）水平顯著降低；
• 安全性驗(yàn)證：多數(shù)研究隨訪≥3個(gè)月，未報(bào)告嚴(yán)重不良反應(yīng)，證實(shí)自體和異體MSCs移植均具有較高安全性。

IFN-γ聯(lián)合療法的突破性進(jìn)展

徐建軍團(tuán)隊(duì)的研究揭示了免疫微環(huán)境對(duì)療效的關(guān)鍵影響：

• 機(jī)制創(chuàng)新：干擾素（IFN-γ）是激活MSCs免疫調(diào)節(jié)功能的必需因子，其缺失會(huì)導(dǎo)致滑膜炎和關(guān)節(jié)損傷加劇；
• 臨床增效：與單用MSCs相比，臍帶MSCs（UC-MSCs）聯(lián)合IFN-γ治療使臨床有效率從53.3%提升至93.3%，疾病活動(dòng)度顯著改善。該研究因大樣本、長隨訪及微環(huán)境調(diào)控策略，為優(yōu)化MSCs療法提供了新方向。

綜上所述，已發(fā)表的12項(xiàng)臨床研究表明，自體和異體MSC移植對(duì)于治療難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者均安全有效。在這些臨床試驗(yàn)中，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者幾乎沒有報(bào)告出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。接受MSC移植的患者血清炎癥標(biāo)志物水平降低、癥狀改善，病情顯著緩解。然而，目前的臨床研究缺乏大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。大多數(shù)研究僅針對(duì)單一中心入組的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行，有時(shí)甚至未納入安慰劑對(duì)照。

此外，一些用于評(píng)估安全性和有效性的臨床試驗(yàn)入組患者數(shù)量較低。在某些情況下，MSC治療組僅包含三到四名患者。因此，為了確認(rèn)MSC治療對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床療效，應(yīng)開展一項(xiàng)多中心、納入大量類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的對(duì)照試驗(yàn)。

既然干細(xì)胞治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有巨大的潛力，為什么現(xiàn)在沒有此類干細(xì)胞新藥上市？

在過去的幾十年里，基于MSC的研究和治療因其諸多優(yōu)勢(shì)（包括免疫逃避、組織來源多樣、易于分離、快速擴(kuò)增以及具有組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)功能）取得了巨大的進(jìn)步。MSC產(chǎn)品開發(fā)進(jìn)展緩慢的原因可能是缺乏一些精確的標(biāo)準(zhǔn)。

如圖6所示，影響MSC療效的關(guān)鍵參數(shù)有很多，包括細(xì)胞質(zhì)量、劑量、途徑和患者病情，必須將這些參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化才能促進(jìn)MSC的臨床應(yīng)用。其主要障礙有四大：

一、細(xì)胞制備與標(biāo)準(zhǔn)化難題

為確保MSC產(chǎn)品的質(zhì)量，需要選擇合適的細(xì)胞來源，優(yōu)化細(xì)胞制備工藝，包括分離方法、培養(yǎng)條件（培養(yǎng)基成分、O2水平、匯合度、培養(yǎng)表面和培養(yǎng)體系、傳代次數(shù)、改造）、凍存和復(fù)蘇方法，以及建立標(biāo)準(zhǔn)的MSC質(zhì)量檢測(cè)方法。所有這些都會(huì)影響MSC的活力、異質(zhì)性和生物學(xué)效力。許多報(bào)道分析了細(xì)胞來源和制備工藝對(duì)細(xì)胞質(zhì)量和異質(zhì)性的影響。

總之，需要根據(jù)疾病的病理特點(diǎn)確定MSC需要發(fā)揮的治療作用，然后選擇合適的培養(yǎng)基和培養(yǎng)體系，以降低MSC的異質(zhì)性，確保MSC的活力和生物學(xué)效力。MSC需要存活并完成肺清除才能最大限度地發(fā)揮其治療作用。

在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）治療中，從已注冊(cè)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，源自UC、BM、AD和UCB的MSC已被廣泛使用，其中UC-MSC最為常用（圖3C）。這可能是因?yàn)閁C-MSC相對(duì)容易獲得，且不受倫理限制，可大量獲取，且具有較高的增殖和分化能力。此外，同種異體移植比自體移植更常見（圖3D）。因此，UC-MSC移植似乎是治療RA最合適的選擇。

二、給藥途徑問題

在注冊(cè)的臨床試驗(yàn)中，MSC移植選擇的給藥途徑是靜脈注射和體內(nèi)注射，主要為靜脈注射（圖3E）。靜脈注射因其給藥簡便、侵襲性低和可重復(fù)性而最常用于治療，但大多數(shù)輸注的MSC會(huì)在肺部積聚并被免疫系統(tǒng)清除。

據(jù)報(bào)道，只有約28%的MSC在一天后存活，不到1%的MSC能存活超過一周。體內(nèi)注射可以更快地輸送MSC并避免脫靶效應(yīng)。然而，氧化應(yīng)激微環(huán)境和過量的ROS（主要來自RA患者發(fā)炎關(guān)節(jié)部位的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）顯著降低了MSC的存活率。因此，很難確定哪種給藥方式最佳，需要根據(jù)患者的綜合狀況來確定。

三、給藥劑量問題

在MSC臨床應(yīng)用中，給藥劑量標(biāo)準(zhǔn)混亂且缺乏科學(xué)依據(jù)，范圍從四千至數(shù)億個(gè)細(xì)胞不等。多數(shù)試驗(yàn)按體重（1–4×10?/kg）或總量（2.5×10?–5×10?個(gè)細(xì)胞）給藥，部分未公開數(shù)據(jù)。三項(xiàng)劑量對(duì)比試驗(yàn)（NCT01663116等）僅證實(shí)無劑量毒性，未明確劑量與療效關(guān)系；其中NCT01663116顯示RA患者用AD-MSCs后3個(gè)月療效減弱或波動(dòng)。

給藥頻次：多數(shù)臨床試驗(yàn)采用單次移植，少數(shù)為多次（2-5次）。唯一完成的多次給藥試驗(yàn)（NCT01547091）未明確頻次療效差異。

動(dòng)物研究顯示：長間隔多次輸注hUCB-MSCs（如每2周1次×3）可劑量依賴性改善RA癥狀，但高頻高劑量注射（如每周5×10?個(gè)×3周）會(huì)加重滑膜炎和肌肉惡病質(zhì)，故長間隔多次給藥可能是提升療效的關(guān)鍵。

四、患者情況

細(xì)胞藥物與傳統(tǒng)化學(xué)藥物的一個(gè)顯著區(qū)別在于，細(xì)胞是活的，而化學(xué)藥物是死的。MSCs作為活細(xì)胞進(jìn)入生物體后，必然會(huì)與生物體內(nèi)部的微環(huán)境發(fā)生相互作用?；颊叩难装Y狀態(tài)以及組織微環(huán)境的變化，例如缺氧和細(xì)胞外基質(zhì)狀態(tài)，都是影響MSCs療效的重要因素。

微環(huán)境的關(guān)鍵影響：患者體內(nèi)微環(huán)境狀態(tài)是決定MSC療效的核心因素。MSCs作為活細(xì)胞，其遷移、分化及免疫調(diào)節(jié)功能受炎癥狀態(tài)、缺氧、細(xì)胞外基質(zhì)等微環(huán)境條件直接影響。徐建軍團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：血清干擾素(IFN)-γ水平是預(yù)測(cè)MSC治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)療效的關(guān)鍵生物標(biāo)志物。

一項(xiàng)1/2期隨機(jī)對(duì)照研究，3個(gè)月隨訪結(jié)果顯示，MSC移植聯(lián)合IFN-γ聯(lián)合治療的有效率為93.3%，ACR20緩解率為53.3%。與MSC移植單藥治療相比，MSC聯(lián)合IFN-γ聯(lián)合治療可顯著改善小鼠的臨床癥狀和疾病活動(dòng)性，包括DAS28-ESR、健康評(píng)估問卷-殘疾指數(shù)、ESR和CRP值以及RF水平。

此外，MSC聯(lián)合IFN-γ聯(lián)合治療可迅速提高類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者體內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）/輔助性T細(xì)胞（Th）17的比例，提示Tregs活性增強(qiáng)，有利于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。該研究明確了循環(huán)IFN-γ的關(guān)鍵作用，提高了MSC移植治療RA的臨床療效。

未來有望調(diào)控MSC的促炎和抗炎能力，從而達(dá)到更好、更精準(zhǔn)的治療效果。因此，如何調(diào)控和評(píng)估MSC的免疫調(diào)節(jié)能力是研究MSC免疫調(diào)節(jié)機(jī)制時(shí)需要關(guān)注的重要問題。

氧化應(yīng)激的負(fù)面作用：RA患者滑膜腔內(nèi)高活性氧(ROS)環(huán)境會(huì)顯著降低移植MSCs的存活率。研究表明，聯(lián)合抗氧化劑（如HSD）或具抗氧化活性的中藥成分（脫氫姜油酮、黃根醇、川芎嗪等）可改善關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度。

因此，聯(lián)合使用抗炎和抗氧化劑，特別是中藥，來改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥和氧化應(yīng)激環(huán)境，似乎是提高類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療效果的有效方法。

免疫抑制劑的干擾風(fēng)險(xiǎn)：免疫抑制劑可能破壞MSC的免疫調(diào)節(jié)可塑性。典型案例顯示：同種異體BM-MSC產(chǎn)品Prochymal聯(lián)合類固醇治療移植物抗宿主病(GvHD)時(shí)完全失效；地塞米松則通過抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和IDO表達(dá)削弱MSC功能。這些證據(jù)提示應(yīng)避免MSC療法與免疫抑制劑聯(lián)用。

總體而言，我們可以結(jié)合患者的綜合狀況和MSC的治療作用，在MSC移植前評(píng)估患者是否適合接受MSC治療。同時(shí)，我們可以采取適當(dāng)?shù)姆桨?，消除患者自身?duì)MSC治療的影響。

例如，根據(jù)病情嚴(yán)重程度/發(fā)展階段對(duì)患者進(jìn)行分組，縮小適應(yīng)癥范圍，精準(zhǔn)招募能夠從MSC治療中獲益的患者?；蛘?，可以對(duì)患者進(jìn)行預(yù)處理，改變患者體內(nèi)的組織微環(huán)境，以提高M(jìn)SC的療效和反應(yīng)性。又或者，可以通過生物工程方案，例如工程改造和預(yù)活化，來增強(qiáng)MSC的“天然屬性”。

結(jié)論

MSCs因其諸多優(yōu)勢(shì)，成為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）治療最有前景的候選對(duì)象。臨床試驗(yàn)中已觀察到一些治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的令人滿意的療效，并提出了多種增強(qiáng)MSCs療效的策略，包括生物工程、預(yù)激活、聯(lián)合給藥策略以及無細(xì)胞療法。這些策略的有效性和安全性仍需進(jìn)一步研究，以決定其是否可用于臨床。

此外，從細(xì)胞到受體，各種參數(shù)都需要優(yōu)化，包括MSCs的質(zhì)量、MSCs的給藥途徑和劑量以及患者病情。患者病情往往容易被忽視，但卻是影響MSCs療效的重要因素。因此，未來需要開展更多研究，以推進(jìn)MSCs療法的發(fā)展。

參考資料：[1]:Gao, YF., Zhao, N. & Hu, CH. Harnessing mesenchymal stem/stromal cells-based therapies for rheumatoid arthritis: mechanisms, clinical applications, and microenvironmental interactions. Stem Cell Res Ther 16, 379 (2025). https://doi.org/10.1186/s13287-025-04495-z

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