當(dāng)傳統(tǒng)抗TNF藥物在克羅恩病肛瘺治療中屢屢折戟（失敗率超50%），同種異體脂肪干細(xì)胞（AASC）?以革命性的免疫調(diào)節(jié)能力撕開(kāi)裂口。全球首個(gè)獲批的干細(xì)胞藥物Alofisel（Cx601）通過(guò)局部注射精準(zhǔn)調(diào)控瘺管微環(huán)境：持續(xù)釋放抗炎因子（IL-10、TGF-β）抑制Th1/Th17過(guò)度活化，并招募宿主修復(fù)細(xì)胞重建上皮屏障。這一機(jī)制的臨床價(jià)值在關(guān)鍵III期ADMIRE試驗(yàn)中得到確證——單次注射AASC使難治性肛瘺閉合率突破65%，且療效持續(xù)104周以上，為抗TNF無(wú)效患者提供了根治新路徑。

干細(xì)胞治療克羅恩病的臨床案例一

2016年，Panés等人進(jìn)行了一項(xiàng)多中心（49家醫(yī)院，歐洲七國(guó)及以色列）、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步夯實(shí)了這一結(jié)論。

該研究納入了212名患有克羅恩病并伴有難治性復(fù)雜性肛周瘺管的成年患者（≥18歲），評(píng)估單次病灶內(nèi)注射1.2億個(gè)脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（AASC，產(chǎn)品代號(hào)Cx601）對(duì)比安慰劑（生理鹽水）的療效和安全性。治療由非設(shè)盲外科醫(yī)生操作，療效由設(shè)盲的放射科醫(yī)生和胃腸病學(xué)家評(píng)估（2012年7月-2015年7月）。

主要終點(diǎn)與結(jié)果 (Panés等)： 研究的主要終點(diǎn)是第24周時(shí)的綜合緩解（定義為臨床評(píng)估所有治療過(guò)的引流瘺管外部開(kāi)口閉合，且經(jīng)設(shè)盲的中央MRI評(píng)估確認(rèn)治療瘺管內(nèi)無(wú)>2厘米的積液）。在意向治療（ITT）人群中，Cx601組（107例患者）的綜合緩解率顯著高于安慰劑組（105例患者），分別為50%（53/107）和34%（36/105），絕對(duì)差異為15.2%（97.5% CI 0.2-30.3; p=0.024）。

安全性結(jié)果 (Panés等： 在安全性方面，Cx601組（103例可評(píng)估）治療相關(guān)不良事件發(fā)生率（17%）低于安慰劑組（29%）。最常見(jiàn)的不良事件是肛門膿腫（Cx601組6例vs安慰劑組9例）和直腸痛（5例vs9例）。研究結(jié)論認(rèn)為Cx601是治療對(duì)常規(guī)或生物療法無(wú)效的克羅恩病復(fù)雜肛周瘺管的一種有效且安全的療法。

干細(xì)胞治療克羅恩病的臨床案例二

2022年，Garcia-Olmo等人的ADMIRE-CD研究評(píng)估了另一種AASC產(chǎn)品 darvadstrocel 治療克羅恩病復(fù)雜性肛瘺在104周內(nèi)的長(zhǎng)期有效性和安全性。該報(bào)告描述了初始52周研究后的延長(zhǎng)隨訪階段，共有40名完成52周隨訪的患者參與（25名接受darvadstrocel治療，15名接受安慰劑治療）。darvadstrocel組患者更年輕（平均38.6歲vs42.7歲），且出現(xiàn)更復(fù)雜瘺管（多個(gè)開(kāi)口）的比例更高（60%vs33%）。

長(zhǎng)期療效結(jié)果 (Garcia-Olmo等)： 在長(zhǎng)期療效方面，darvadstrocel 組在第24周（64% vs 47%）、第52周（80% vs 47%）和第104周（56% vs 40%）的臨床緩解率（定義為所有治療過(guò)的外部開(kāi)口閉合且無(wú)需引流）始終高于安慰劑組。特別是在同時(shí)接受抗TNF藥物治療的患者中，darvadstrocel 組在104周的緩解率（59%）顯著高于安慰劑組（30%）。然而，在未使用抗TNF的患者中，darvadstrocel 組的緩解率（50%）略低于安慰劑組（60%）。

長(zhǎng)期安全性結(jié)果 (Garcia-Olmo等)： 在104周的隨訪期間，共報(bào)告了4起嚴(yán)重不良事件（SAE）：darvadstrocel 組3起（12%），安慰劑組1起（6.7%）。這些SAE（darvadstrocel組：肛門膿腫、肛瘺、瘺管溢液；安慰劑組：瘺管溢液）均被評(píng)估為與治療無(wú)關(guān)。值得注意的是，darvadstrocel 組治療中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件（TESAE）發(fā)生率從52周時(shí)的24%下降到了104周時(shí)的12%（圖2）。

綜上所述，darvadstrocel取得了顯著的臨床緩解率，在52周時(shí)達(dá)到80%，并在104周時(shí)仍保持56%的高水平。其安全性與安慰劑相當(dāng)，未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。這些結(jié)果凸顯了darvadstrocel為克羅恩病患者提供復(fù)雜性肛周瘺管持久緩解的潛力，代表著在治療這一棘手疾病方面取得了重大進(jìn)展。

干細(xì)胞治療克羅恩病的臨床案例三

2021年，Maciel等人進(jìn)行了一項(xiàng)“同種異體脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療與克羅恩病無(wú)關(guān)的復(fù)雜性肛周瘺的安全性：I期臨床試驗(yàn)的研究”，旨在評(píng)估同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 治療非克羅恩病患者的復(fù)雜性肛瘺的安全性。

該研究為一項(xiàng)前瞻性、非隨機(jī)I期臨床試驗(yàn)，在一家二級(jí)醫(yī)院開(kāi)展，納入了20例確診為復(fù)雜性肛瘺的連續(xù)患者。每位患者共接受40×10⁶個(gè)同種異體MSCs，對(duì)于存在兩個(gè)瘺管的病例，每個(gè)瘺管應(yīng)用20×10⁶個(gè)細(xì)胞。

患者術(shù)后24小時(shí)住院，并于第1、2、4、8、16和24周進(jìn)行評(píng)估，治療一年后進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。2016年10月1日至2017年10月31日期間，共有20例患者接受了干預(yù)，但有1例患者被排除在最終分析之外。

治療后24小時(shí)內(nèi)未報(bào)告任何不良反應(yīng)，所有患者均無(wú)癥狀出院。3例患者（15%）出現(xiàn)肛周膿腫，1例發(fā)生于第4周，2例發(fā)生于第8周。13例患者（69%）瘺管完全閉合。

盡管這項(xiàng)研究具有非隨機(jī)性的局限性，但它證明了使用同種異體 MSCs 是治療與克羅恩病無(wú)關(guān)的復(fù)雜肛瘺的安全選擇。

這些研究和臨床試驗(yàn)展示了干細(xì)胞治療在克羅恩病管理中的潛力。然而，盡管取得了一定的進(jìn)展，干細(xì)胞治療仍處于實(shí)驗(yàn)階段，尚需更多的研究來(lái)驗(yàn)證其長(zhǎng)期安全性和有效性。如果你對(duì)此感興趣，建議關(guān)注相關(guān)醫(yī)院和研究機(jī)構(gòu)的最新進(jìn)展和公告。

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