腎臟疾病的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)逐漸增加，并且這種情況已成為一個主要的公共衛(wèi)生問題，因為它是許多其他慢性病的誘因。使用多能間充質(zhì)基質(zhì)細胞、造血干細胞、巨噬細胞和其他細胞類型的細胞療法已被用于誘導(dǎo)再生并在實驗?zāi)Ｐ椭袨榧毙院吐?span id="p5p55jn" class="xintheme_tag_link">腎病提供治療。

再生醫(yī)學(xué)干細胞療法與腎臟疾病的發(fā)展

近日，西班牙巴塞羅那實驗病理學(xué)系研究人員在《國際分子科學(xué)雜志》發(fā)布一篇關(guān)于再生醫(yī)學(xué)干細胞療法與腎臟疾病研究發(fā)展的論文，這篇綜述描述了干細胞療法應(yīng)用于急性和慢性腎損傷的細胞治療方案的進展，以及在臨床環(huán)境中應(yīng)用這些治療的嘗試。

簡介：目前，包括急性腎損傷（AKI）和慢性腎?。–KD）在內(nèi)的腎損傷患者數(shù)量每天都在增加，并且由于其后續(xù)并發(fā)癥，這種情況正在成為一個重大的公共衛(wèi)生問題。AKI的主要特征是腎功能下降，這與CKD的進展有關(guān)，導(dǎo)致炎癥和纖維化引起的膠原蛋白積累。

如今，透析是CKD的唯一替代治療方法。

然而，移植和透析仍然與相當大的發(fā)病率和死亡率有關(guān)。因此，越來越需要開發(fā)治療腎病的新療法。在幾種疾病狀態(tài)下，各種侵入性白細胞和反應(yīng)性實質(zhì)細胞狀態(tài)使細胞景觀進一步復(fù)雜化，使得理解腎臟病理生理學(xué)和確定治療靶點變得困難。

本綜述描述了用于修復(fù)和/或再生受損腎組織的細胞療法開發(fā)的當前和新方法。

細胞療法與急性腎損傷 (AKI)

由于AKI涉及腎臟中的炎癥過程，可導(dǎo)致腎功能完全喪失，并且沒有可用于治療它們的療法，因此細胞療法已被證明是一種有前途的臨床方法，并且可能代表一種新的治療策略來減緩腎臟疾病的進展病。

已經(jīng)在AKI的動物模型中研究了基于細胞的再生療法，并且有一些有益效果的報道。目前研究的細胞包括粒細胞集落刺激因子動員的外周血CD34+細胞和間充質(zhì)干細胞 (MSC) 。

已發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞和單核細胞療法具有強大的免疫調(diào)節(jié)作用。在缺血再灌注損傷期間，T調(diào)節(jié)細胞通過分泌IL-10減少缺血再灌注損傷，從而在缺血和再灌注中發(fā)揮保護作用。最重要的是，大量先天免疫細胞——包括肥大細胞、嗜中性粒細胞、巨噬細胞、骨髓來源的抑制細胞、樹突狀細胞和自然殺傷細胞——參與了缺血再灌注損傷。這些細胞療法已被證明可以逐漸改善患有AKI的動物的腎功能。在圖1，我們總結(jié)了用于治療腎臟疾病的細胞療法的不同候選者。

圖1：開發(fā)針對腎臟疾病的細胞療法的主要選擇和進展。間充質(zhì)干細胞、iPS、巨噬細胞、外周血單核細胞和細胞外囊泡作為腎臟治療的治療用途和新策略的優(yōu)勢。

MSCs：間充質(zhì)干細胞；MAC：巨噬細胞；iPS：誘導(dǎo)多能干細胞；PBMNCs：外周血單個核細胞；EV：細胞外囊泡。間充質(zhì)干細胞療法治療急性腎損傷的臨床研究

自2008年以來對AKI患者進行的三項MSC治療臨床試驗中，僅完成一項研究（NCT00733876，1期），表明MSC給藥對急性腎損傷的保護作用。在完整的研究 (NCT00733876) 中，骨髓間充質(zhì)干細胞 (BM-MSCs) 通過腎上腺主動脈進行動脈內(nèi)給藥，以避免肺部滯留。結(jié)果表明，該療法可防止術(shù)后和晚期腎功能惡化。相比之下，在心臟手術(shù)后 AKI患者中完成的ACT-AKI多中心試驗 (NCT01602328) 中，主動脈內(nèi)MSCs給藥并不成功。

Swaminathan等人在一項多中心研究中使用同種異體間充質(zhì)干細胞治療156名心臟手術(shù)后AKI患者。結(jié)果不是陽性，可能是因為患者已經(jīng)確診為AKI；該療法的目的是縮短恢復(fù)基線腎功能的時間，而細胞療法并未證明這一點。

此外，MSC已被研究用于治療腎臟疾病，例如2008年開始的腎移植 (NCT00658073)，或2011年開始的腎/肝衰竭 (NCT01429038)；兩項臨床試驗分別使用自體和同種異體骨髓等細胞來源。

2013年開始治療糖尿病腎?。∟CT01843387）；細胞來源是同種異體間充質(zhì)前體細胞和骨髓。這些都完成了；盡管沒有副作用并且治療的安全性得到了證明，但沒有報告結(jié)論性的結(jié)果。

細胞療法與慢性腎臟病 (CKD) 的細胞療法

人們普遍認為，纖維化與腎功能下降有關(guān)。盡管最初的演變可能與多種病因有關(guān)，但急性腎病可能會發(fā)展為腎纖維化并最終發(fā)展為腎衰竭。然而，目前還沒有有效的治療方法來預(yù)防腎纖維化的進展。如今，正在研究巨噬細胞或間充質(zhì)干細胞療法。

眾所周知，在腎形成過程中，MSCs會產(chǎn)生成體間質(zhì)周細胞，在纖維化過程中會擴張并分化為平滑肌肌動蛋白肌成纖維細胞，占肌成纖維細胞的絕大多數(shù)。纖維化的特征是肌成纖維細胞在損傷部位的異常產(chǎn)生和積累。這些數(shù)據(jù)表明，正在開發(fā)的減輕纖維化影響的治療策略與通過體內(nèi)技術(shù)避免周細胞分化以避免纖維化的發(fā)展有關(guān)。

單核細胞衍生細胞（巨噬細胞和樹突細胞）參與炎癥和隨后的纖維化發(fā)展。這些細胞可以通過對基質(zhì)重塑的直接影響和對肌成纖維細胞及其前體細胞群的調(diào)節(jié)的間接影響來動態(tài)控制纖維化過程。

巨噬細胞的不同功能亞群（M1，炎癥性；M2a樣，促纖維化；Mreg/M2c樣，調(diào)節(jié)性）及其在損傷期間的濃度可能決定反應(yīng)是否導(dǎo)致有效的再上皮化和愈合或病理性瘢痕形成。

Mreg/M2c型巨噬細胞有助于消退炎癥和纖維化。將巨噬細胞從健康小鼠（無纖維化）轉(zhuǎn)移到病理小鼠（有纖維化）顯示可減少腎和肺損傷模型中的纖維化 。

細胞衍生的細胞外囊泡 (EV) 作為腎臟疾病的新型治療策略

有幾項研究證明了細胞外囊泡在AKI和CKD動物模型中的治療作用。細胞外囊泡 (EV)，例如外泌體（大小為30至160nm）和微囊泡（大小為 100至1000nm），是由細胞組成或誘導(dǎo)分泌的小膜顆粒，包括MSC 和巨噬細胞。釋放的EV自然地充當細胞間信使 。

根據(jù)針對腎損傷開發(fā)治療方法的幾項研究，發(fā)現(xiàn)MSC 會釋放微泡以響應(yīng)組織損傷。這些微泡可能具有調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細胞在缺血性腎損傷模型中的保護作用的能力。盡管關(guān)于AKI中微泡治療特性的臨床前研究證據(jù)越來越多，但尚未對人類AKI中的MSCs進行臨床研究。

在CKD的情況下，已經(jīng)對MSC衍生的EV進行了一些研究。最近，研究表明，MSC衍生的EV促進血管生成和血管恢復(fù)，并且EV還可以改善輸尿管梗阻 (UUO) 模型中的腎纖維化。有趣的是，一項臨床試驗是用臍帶 (UC)-MSC衍生的外泌體進行的，該外泌體改善了CKD患者的炎癥免疫反應(yīng)并改善了腎功能 。

來自巨噬細胞的內(nèi)化EV可能是對腎臟疾病具有治療作用的靶標，因為已知巨噬細胞參與腎臟損傷。Li等人表明當巨噬細胞內(nèi)化管狀上皮細胞 (TEC) 衍生的EV-miR-19b-3p時，它們極化為M1表型并靶向SOCS1/NF-kB通路。因此，這促進了許多導(dǎo)致腎臟疾病的炎癥因子的分泌。EV-miR-19b-3p/SOCS1/NF-kB軸可以為進一步研究抗腎損傷提供新的分子靶點。

另一方面，巨噬細胞已被用作IL-10細胞外囊泡的載體，用于腎損傷治療。

結(jié)論

細胞療法是過去十年中最令人興奮的醫(yī)學(xué)創(chuàng)新之一，有可能為腎臟疾病提供治療方法?？偟膩碚f，有各種臨床前研究證明了不同細胞療法的功效，但很少有臨床試驗證明了不同細胞療法的功效。未來的方向指向細胞療法的臨床試驗，這些細胞療法先前已在臨床前試驗和接近臨床的模型中得到證實，沒有副作用，例如所描述的PBMNC療法或間充質(zhì)干細胞療法。

參考資料：Torrico S, Hotter G, Játiva S. Development of Cell Therapies for Renal Disease and Regenerative Medicine. Int J Mol Sci. 2022 Dec 15;23(24):15943. doi: 10.3390/ijms232415943. PMID: 36555585; PMCID: PMC9783572.

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