概述：本文通過分析總結4項關于干細胞在狼瘡性腎炎中的應用的文獻，從而評估干細胞移植作為狼瘡性腎炎患者的潛在治療方法的安全性和有效性，重點介紹了干細胞治療狼瘡性腎炎的臨床效果有哪些。

狼瘡性腎炎（Lupus Nephritis, LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）的一種嚴重并發(fā)癥，它是由于自身免疫反應導致免疫復合物在腎臟中沉積，引起的炎癥和損傷。這種炎癥可以影響腎小球、腎小管和腎間質(zhì)，導致腎功能逐漸下降，甚至發(fā)展為終末期腎病（ESKD）。

狼瘡性腎炎的臨床表現(xiàn)多樣，可以表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、高血壓、腎病綜合征等，嚴重時可進展為尿毒癥。

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狼瘡性腎炎治療方法

目前治療狼瘡性腎炎的方法主要是藥物治療、生物制劑治療、透析和新興的干細胞治療。遺憾的是，這些方法并非對每個患者都有效，更重要的是：

傳統(tǒng)藥物方法治療狼瘡性腎炎雖然在一定程度上能夠控制病情，但藥物副作用很大，會引起包括高血壓、骨質(zhì)疏松、感染風險增加、胃腸道不適等疾病。并且即使在藥物治療下，狼瘡性腎炎的病情可能會反復發(fā)作。每次復發(fā)都可能導致腎臟功能的進一步損害，增加終末期腎病的風險。

4項研究215例患者，證明干細胞治療狼瘡性腎炎的安全性和有效性

近年來，隨著再生醫(yī)學的發(fā)展，干細胞治療狼瘡性腎炎作為一種新興的治療方法，利用干細胞的自我更新和分化潛能，為狼瘡性腎炎患者提供新的修復策略。

①臨床試驗一：間充質(zhì)干細胞治療對常規(guī)療法無效的狼瘡性腎炎患者

2014年8月14日，南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院在行業(yè)期刊《Clinical Rheumatology》上發(fā)表了一篇關于《異基因間充質(zhì)干細胞移植治療對常規(guī)療法無效的狼瘡性腎炎患者》的研究成果。^【1】

于2007年至2010年進行，共招募了81名中國活動性和難治性狼瘡性腎炎患者。

主要結果是每次隨訪中的完全腎臟緩解 (CR) 和部分緩解 (PR) 以及腎臟復發(fā)。次要結果包括腎臟活動評分、總疾病活動評分、腎功能和血清學指數(shù)。

有效性

• 在12個月的隨訪中，總生存率為95% (77/81)。
• 總共有60.5% (49/81) 的患者在12個月隨訪期間通過MSCT達到腎臟緩解。49名患者中有11名 (22.4 %) 在先前緩解后于12個月末出現(xiàn)腎臟發(fā)作。
• 同種異體間充質(zhì)干細胞移植（MSCT）后，根據(jù)不列顛群島狼瘡評估組 (BILAG) 評分評估的腎臟活動性顯著下降（平均值±SD，從基線時的4.48±2.60下降到12個月時的1.09±0.83），同時腎功能明顯改善。
• 治療后，系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù) (SLEDAI) 評分評估的總體疾病活動度也下降（平均值±SD，從基線時的13.11±4.20到12個月時的5.48±2.77）。 
• 此外，同時服用的潑尼松和免疫抑制藥物的劑量逐漸減少。

安全性：未觀察到移植相關不良事件。

綜上所述，在12個月隨訪中，異基因MSCT治療活動性狼瘡性腎炎展現(xiàn)了高效與安全性：總生存率95%，60.5%患者實現(xiàn)腎臟緩解，腎功能及疾病活動度顯著改善（BILAG評分下降，GFR提升，SLEDAI評分降低），潑尼松與免疫抑制劑用量減少，無嚴重不良事件報道。

②臨床試驗二：干細胞聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療狼瘡性腎炎的臨床效果

2017年4月22日，貴州省人民醫(yī)院在第十二屆全國免疫學學術大會上發(fā)表了一篇關于《間充質(zhì)干細胞聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療狼瘡性腎炎的臨床效果觀察》的研究成果。^【2】

選取2012年6月-2013年12月貴州省人民醫(yī)院診治的經(jīng)腎穿證實為狼瘡性腎炎Ⅱ型-Ⅳ型,腎功能輕度受損的患者22例,分為對照組、MSCs聯(lián)合治療組、MMF組。

有效性

• 隨訪12個月，治療3個月后三組患者尿蛋白、血清肌酐、尿素氮及疾病活動指數(shù)明顯下降、血清白蛋白、補體C3較前升高，且MSCs聯(lián)合治療組及對照組尿蛋白下降,血清白蛋白上升較MMF組明顯。
• 治療后12個月，三組患者尿蛋白及疾病活動指數(shù)明顯下降、血清白蛋白、補體C4較前升高，三組無明顯差異，但MSCs聯(lián)合治療組及MMF組肌酐及尿素氮水平低于對照組，且結果具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。
• 間充質(zhì)干細胞聯(lián)合嗎替麥考酚治療狼瘡性腎炎在短期內(nèi)能快速降低尿蛋白，且對腎功能有一定保護作用，能明顯改善病情，復發(fā)率低。

安全性：到目前為止未發(fā)現(xiàn)不良反應?。

結論，間充質(zhì)干細胞聯(lián)合嗎替麥考酚治療狼瘡性腎炎在短期內(nèi)能快速降低尿蛋白，且對腎功能有一定保護作用，能明顯改善病情，復發(fā)率低，到目前為止未發(fā)現(xiàn)不良反應 。

③臨床試驗三：自體外周血造血干細胞移植治療難治性狼瘡性腎炎

2022年9月17日，南京大學醫(yī)學院金陵醫(yī)院國家腎臟病臨床研究中心在行業(yè)期刊《Lupus》上發(fā)表了一篇關于《自體外周血造血干細胞移植治療難治性狼瘡性腎炎的長期隨訪——20例患者系列研究》的研究成果。^【3】

 共招募了22例接受自體造血細胞移植（ASCT）治療的難治性狼瘡性腎炎患者。20名患者接受了仔細檢查，其中2例在ASCT后100天內(nèi)死亡。

有效性

• 20例長期隨訪患者，平均隨訪時間為92個月（63.25–109.5）。
• 18例患者獲得完全緩解，1例患者獲得部分緩解，1例未緩解患者于12個月開始腹膜透析，1例患者在ASCT 前接受短期腎臟替代治療，于移植后84個月開始血液透析。
• 9例患者在隨訪期間復發(fā)10次，3例患者接受了利妥昔單抗治療。2例患者完全緩解后在妊娠期間復發(fā)，嬰兒Apgar評分分別為9分和10分。 9例患者復發(fā)后均接受糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療并再次起效。
• 研究證明自體造血細胞移植治療難治性狼瘡性腎炎安全、有效，有利于改善其長期療效。

安全性：10年總生存率、10年無病生存率和10年腎臟生存率分別為100%、35%和90%。復發(fā)率為45%。

結論： 本研究表示自體造血細胞移植治療難治性LN安全、有效，有利于改善其長期療效。

④臨床試驗四：臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療難治性狼瘡性腎炎分析

2023年5月23日，南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院在行業(yè)期刊《實用臨床醫(yī)藥雜志》上發(fā)表了一篇關于《臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療難治性狼瘡性腎炎的遠期預后分析》的研究成果。^【4】

選取接受臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）治療的92例難治性狼瘡性腎炎患者為研究對象。

有效性評估

1.總生存率、腎臟緩解率及復發(fā)率評估

• 有患者隨訪3年，4例患者死亡，13例患者需透析維持，總生存率為95.7%(88/92)。
• 治療3個月后為23.9%(22/92)患者達到腎臟緩解；治療6個月后為37.0%(34/92)；治療12個月后為40.2%(37/92)；治療24個月后為47.8%(44/92)；治療36個月后為48.9%(45/92)患者達腎臟緩解(圖A)。
• 在治療6個月后的隨訪中4例患者復發(fā)；12 個月后8例患者復發(fā)；24個月后9例患者復發(fā)；36個月后10例患者復發(fā)（見圖B）。

2.SIE疾病活動度緩解及腎臟緩解評估

• 難治性LN患者經(jīng)UC-MSC治療前SLEDA評分為(16.4±4.8)分，
  • 經(jīng)UC-MSC治療3個月后為(7.1+4.2)分，
  • 治療6個月后為(6.9±4.6)分，
  • 治療12個月后為(6.5 ±4.6)分，
  • 治療24個月后為(6.1±4.6)分。（見圖A）。
• 難治性LN患者治療前BIAG腎臟評分為(9.3 +2.3)分，
  • 治療3個月后為(6.5 ±2.5)分
  • 治療6個月后為(5.8±2.6)分,
  • 治療12個月后為(5.2 ±2.8)分，
  • 治療24個月后為(4.5±2.9)分，
  • 治療36個月后為(4.3±2.9)分。（見圖B）
• 難治性LN患者治療前24h尿蛋白為4 672(4 738,4 605)mg，
  • 治療3個月后為2 940(2 161.3 218)mg，
  • 治療6個月后為2691(2 539,2 824)mg，
  • 治療12個月后為2 632(2 563.2 701)mg，
  • 治療24個月后為2 545(2 559,2 531)mg，
  • 治療36個月后為2 465(2 317，2 614)mg。（見圖c）
• 39例SCr>106umol/l患者治療前SCr水平為(254+129)wmol/L，
  • 治療后3個月后為(228 ±133)wmol/L，
  • 治療6個月后為(224±134)mmol/L，
  • 治療12個月后為(219±136)μmol/L，
  • 治療24個月后為(214±138)mmol/L，
  • 治療36個月后為(208+140)umol/L。（見圖d）

3.預后影響因素分析

COX多因素回歸分析顯示，基線eGFR水平是預后的影響因素(P<0.05)。

安全性評估：所有患者UC-MSC輸注過程中均無不適。發(fā)生的不良反應事件均與UC-MSCT治療無關。

綜上所述，本次臨床研究92例難治性LN患者隨訪3年，共45例患者獲得持續(xù)腎臟緩解。有效組和無效組患者基線血肌酐(SCr)、腎小球濾過率(eGFR)、英國狼瘡評定組(BILAG)腎臟評分比較，差異有統(tǒng)計學意義。COX多因素回歸分析顯示，基線eGFR水平是預后的影響因素(P<0.05)。

結論：UC-MSC治療難治性LN具有良好的療效及遠期預后，其中基線eGFR水平低是影響療效的危險因素。 

干細胞治療狼瘡性腎炎的臨床研究進展

截止2024年8月29日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關干細胞治療狼瘡性腎炎的臨床研究項目有15項，已完成的有3項。

國內(nèi)項目包括：

	研究標題	NCT 編號	地位	干預措施	贊助	學習類型
1	同種異體羊膜間充質(zhì)干細胞治療狼瘡腎炎	NCT04318600	完全的	藥品：人羊膜間充質(zhì)干細胞	昆明醫(yī)科大學延安附屬醫(yī)院	介入
2	間充質(zhì)干細胞輸血治療難治性狼瘡腎炎	NCT06485648	尚未招募	生物：臍帶間充質(zhì)干細胞 藥品：生理鹽水	中國人民解放軍總醫(yī)院	介入
3	人臍帶間充質(zhì)干單元格治療狼瘡腎炎（法律公告）	NCT03580291	未知狀態(tài)	其他：間充質(zhì)干細胞 藥品:霉酚酸酯 其他:間充質(zhì)干細胞安慰劑 更多 1	孫凌云	介入
4	間充質(zhì)作用干細胞移植治療狼瘡腎炎	NCT00659217	未知狀態(tài)	生物：間充質(zhì)干細胞	中國器官移植研究所	介入
5	臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療狼瘡腎炎	NCT03458156	未知狀態(tài)	生物：SLE 組生物: LN 集團其他：對照組	大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院	介入
6	自體造血干細胞難治性狼瘡腎炎	NCT03828071	完全的	程序：自體造血干細胞移植	南京大學醫(yī)學院	介入
7	人臍帶MSCs與低劑量IL-2治療狼瘡性腎炎的療效及安全性比較研究	NCT05631717	招聘	生物：人臍帶間充質(zhì)干細胞 藥品：白細胞介素-2	南京大學醫(yī)學院附屬南京鼓樓醫(yī)院	介入
8	間充質(zhì)干 單元格難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的移植狼瘡紅斑狼瘡（SLE）	NCT00698191	未知狀態(tài)	生物:同種異體 MSC (AlloMSC)	南京醫(yī)科大學	介入

結論

臨床研究結果顯示干細胞治療狼瘡性腎炎是具有臨床價值的，可以通過抑制T細胞和B細胞的活性、減少炎癥因子的產(chǎn)生、促進調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的分化和功能，以及減少免疫復合物的形成，從而減輕腎臟炎癥和腎臟損傷。

盡管干細胞治療總體上安全，仍存在一些潛在風險，例如，低熱和頭暈和輕微不適反應。因此，患者在接受干細胞治療前需要進行詳細的檢查和評估，并在專業(yè)醫(yī)生的指導下進行治療。

隨著研究的深入和技術的成熟，我們期待干細胞治療能夠在狼瘡性腎炎治療中發(fā)揮更大的作用。

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【1】Gu, F., Wang, D., Zhang, H. et al. Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation for lupus nephritis patients refractory to conventional therapy. Clin Rheumatol 33, 1611–1619 (2014). https://doi.org/10.1007/s10067-014-2754-4

【2】曾雯,胡英,楊霞,等.間充質(zhì)干細胞聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療狼瘡性腎炎的臨床效果觀察[C]//中國免疫學會.第十二屆全國免疫學學術大會摘要匯編.貴州省人民醫(yī)院;,2017:1.

【3】Yang L, Ren G, Chen W, et al. Long-term follow-up of autologous peripheral blood hematopoietic stem cell transplantation for refractory lupus nephritis—a series study of 20 patients. Lupus. 2022;31(13):1586-1594. doi:10.1177/09612033221126848

【4】鮑星蘭, 王丹丹, 靳子義, 賈婕婷, 孫凌云. 臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療難治性狼瘡性腎炎的遠期預后分析[J]. 實用臨床醫(yī)藥雜志, 2023, 27(10): 1-5, 20. DOI: 10.7619/jcmp.20230609

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