隨著再生醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）憑借其多向分化潛能、免疫調(diào)節(jié)功能及組織修復(fù)特性 ，已成為全球醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)。作為一類具有自我更新能力的多能干細(xì)胞，MSCs能夠分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等多種組織細(xì)胞，同時通過分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，為多種難治性疾病提供了全新治療思路。

2024年12月，美國FDA批準(zhǔn)了同種異體骨髓來源的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞療法Ryoncil?（remestemcel-L-rknd），用于治療2個月及以上兒童患者的類固醇難治性急性移植物抗宿主病。這是FDA批準(zhǔn)的首款間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞療法，其關(guān)鍵臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，患者第28天的客觀緩解率高達(dá)70%，其中16例達(dá)到完全緩解，22例為部分緩解。

短短一個月后，全球細(xì)胞治療領(lǐng)域再傳捷報。2025年1月，中國生物醫(yī)藥領(lǐng)域迎來里程碑時刻——國家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評審批程序，附條件批準(zhǔn)鉑生卓越生物科技公司的艾米邁托賽注射液（商品名：睿鉑生）上市。這是我國首款獲批上市的間充質(zhì)干細(xì)胞治療藥物，適應(yīng)癥為“14歲以上消化道受累為主的激素治療失敗的急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）”。

這款源自人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的藥物在關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出顯著療效：治療組第56天客觀緩解率達(dá)50%，明顯高于對照組的34.2%，同時將患者2年生存率提升至71.1%。

2025年2月，呼吸系統(tǒng)重癥治療迎來重大突破。源品生物科技有限公司自主研發(fā)的?“人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞注射液”?獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）的臨床試驗(yàn)批件，成為全球首款人羊膜來源干細(xì)胞藥物，目標(biāo)適應(yīng)癥為中重度急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。研究團(tuán)隊(duì)通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，不同組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞具有不同的轉(zhuǎn)錄組圖譜，其中羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞在呼吸功能障礙治療中更具優(yōu)勢，其分泌的細(xì)胞因子組合在抗炎與組織修復(fù)功能上表現(xiàn)卓越。

間充質(zhì)干細(xì)胞臨床應(yīng)用全景：從疾病克星到產(chǎn)業(yè)化挑戰(zhàn)

然而，MSCs的異質(zhì)性、標(biāo)準(zhǔn)化制備流程 及長期療效評估 仍是當(dāng)前臨床轉(zhuǎn)化的主要挑戰(zhàn)。隨著中國等國家加速推進(jìn)干細(xì)胞藥物審批（如西比曼生物的III期臨床試驗(yàn)），MSCs的臨床價值正從基礎(chǔ)研究向規(guī)模化應(yīng)用邁進(jìn)。本文將從機(jī)制、適應(yīng)癥及最新進(jìn)展等方面，系統(tǒng)探討MSCs的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀與未來方向。

一、間充質(zhì)干細(xì)胞治療疾病的作用機(jī)制

1、組織修復(fù)與再生

多向分化能力：MSCs可分化為骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等多種功能細(xì)胞，直接替代受損細(xì)胞并修復(fù)組織。例如，在骨關(guān)節(jié)損傷中分化為軟骨細(xì)胞促進(jìn)修復(fù)。

旁分泌效應(yīng)：通過分泌生長因子（如VEGF、FGF）和細(xì)胞外基質(zhì)成分，促進(jìn)周圍細(xì)胞增殖、遷移及血管生成，加速組織再生。

歸巢效應(yīng)：MSCs能定向遷移至損傷或炎癥部位，通過趨化因子受體識別病變信號并定位修復(fù)。

2、免疫調(diào)節(jié)作用

調(diào)控免疫細(xì)胞活性：MSCs通過分泌IL-10、TGF-β等因子抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞過度活化，并促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）生成，維持免疫平衡。

抑制炎癥反應(yīng)：通過下調(diào)促炎因子（如TNF-α、IL-6）并上調(diào)抗炎因子（如IL-10），減輕組織炎癥損傷。例如，在漸凍癥中抑制神經(jīng)炎癥。

低免疫原性：MSCs自身不表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體（MHC-II），可降低移植后的免疫排斥風(fēng)險。

3、抗氧化與抗應(yīng)激

清除自由基：MSCs分泌超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）等抗氧化酶，中和自由基，減輕氧化應(yīng)激損傷。

改善線粒體功能：通過捐贈健康線粒體或修復(fù)受損線粒體，恢復(fù)細(xì)胞能量代謝，延緩衰老相關(guān)疾病進(jìn)程。

4、促進(jìn)血管生成

MSCs分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維生長因子（FGF）等，激活內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，促進(jìn)缺血組織的新生血管形成，改善血液供應(yīng)。

5、其他協(xié)同機(jī)制

激活內(nèi)源干細(xì)胞：通過釋放信號分子激活患者自身干細(xì)胞，促進(jìn)組織內(nèi)源性修復(fù)。

外泌體介導(dǎo)的細(xì)胞通訊：MSCs釋放的外泌體攜帶miRNA、蛋白質(zhì)等，調(diào)控靶細(xì)胞功能，抑制凋亡并促進(jìn)修復(fù)。

二、間充質(zhì)干細(xì)胞臨床應(yīng)用范圍

骨關(guān)節(jié)疾病：從軟骨修復(fù)到功能重建

膝骨關(guān)節(jié)炎（OA）?作為最常見的退行性關(guān)節(jié)疾病，全球65歲以上人群患病率高達(dá)10%-15%，傳統(tǒng)治療僅能暫時緩解癥狀，無法逆轉(zhuǎn)軟骨損傷。

2025年發(fā)表于《Cytotherapy》的隨機(jī)對照試驗(yàn)首次證實(shí)：單次關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射5×10?個GMP條件下制備的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，可顯著改善患者疼痛與關(guān)節(jié)功能，且療效持續(xù)至少1年。

該研究納入30例II-III級膝OA患者，結(jié)果顯示：

• 疼痛顯著緩解：UC-MSCs組疼痛評分下降2.66倍，顯著優(yōu)于對照組（曲安奈德注射）的1.01倍
• 功能持久改善：治療后1年，患者體能、情緒健康和社會功能仍保持穩(wěn)定
• 安全性良好：80%患者僅在注射后72小時內(nèi)出現(xiàn)輕度關(guān)節(jié)痛，經(jīng)簡單鎮(zhèn)痛即可緩解

值得注意的是，MRI影像學(xué)分析揭示了一個重要現(xiàn)象：癥狀緩解與結(jié)構(gòu)改善并非同步。盡管兩組在軟骨厚度、骨髓水腫等結(jié)構(gòu)指標(biāo)上無顯著差異，但UC-MSCs治療組患者的癥狀和生活質(zhì)量明顯改善，提示臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞主要通過調(diào)控炎癥微環(huán)境而非直接軟骨再生實(shí)現(xiàn)“功能性治愈”。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病

腦卒中/脊髓損傷：MSCs通過抑制血腦屏障通透性和調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

阿爾茨海默病：臨床研究（NCT04388982）顯示鼻滴給藥的臍帶MSCs可改善認(rèn)知功能，2年內(nèi)無排斥反應(yīng)。

帕金森病：最近，《自然》（Nature）雜志同時刊登了兩項(xiàng)重量級研究，展示了干細(xì)胞療法的巨大潛力：不僅安全有效，還有望真正實(shí)現(xiàn)對多巴胺神經(jīng)元的修復(fù)。

呼吸系統(tǒng)重癥：從ARDS到肺纖維化

呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域正迎來干細(xì)胞治療的突破性進(jìn)展。2025年，源品生物的人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞注射液同時針對ARDS和COPD兩大適應(yīng)癥推進(jìn)臨床研究，為全球第三大死因的COPD提供了逆轉(zhuǎn)肺功能損傷的新希望。

在肺纖維化治療領(lǐng)域，無細(xì)胞策略的創(chuàng)新應(yīng)用尤為引人注目。清華大學(xué)團(tuán)隊(duì)開發(fā)的 霧化型人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體（hUCMSC-EVs）通過嚴(yán)格GMP標(biāo)準(zhǔn)制備，粒徑控制在50-400nm，經(jīng)霧化處理后仍保持完整性和生物活性。在24例肺纖維化患者的I期臨床試驗(yàn)中：

• 患者接受7天霧化治療（2×10?顆粒/次，每日2次）
• 治療組用力肺活量（FVC）和最大自主通氣量（MVV）顯著改善
• 圣喬治呼吸問卷（SGRQ）評分降低，生活質(zhì)量明顯提升
• 兩名晚期患者高分辨率CT（HRCT）顯示病灶顯著消退
• 所有患者耐受良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件

這一創(chuàng)新療法通過 miRNA-486-5p/M2巨噬細(xì)胞軸發(fā)揮作用，顯著抑制肺組織膠原沉積，為肺纖維化提供了高效、安全的無細(xì)胞治療策略。

免疫性疾病：從GVHD到自身免疫病

移植物抗宿主?。℅VHD）?是異基因造血干細(xì)胞移植后的致命并發(fā)癥，傳統(tǒng)激素治療失敗的患者面臨生存危機(jī)。新獲批的間充質(zhì)干細(xì)胞藥物為這類患者帶來轉(zhuǎn)機(jī)。

在自身免疫性疾病領(lǐng)域，間充質(zhì)干細(xì)胞同樣展現(xiàn)出卓越潛力：

1型糖尿病：間充質(zhì)干細(xì)胞通過調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞平衡，降低TNF-α、IL-6等炎癥因子，改善胰島β細(xì)胞功能。

• 2025年干細(xì)胞治療1型糖尿病最新臨床進(jìn)展，治愈已觸手可及（截至5月）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡：臨床研究顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞輸注可顯著降低狼瘡性腎炎患者蛋白尿，改善腎功能指標(biāo)。

• 2025年1-5月干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡進(jìn)展匯總：多項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)全面提速！

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：通過抑制滑膜炎癥和關(guān)節(jié)破壞，間充質(zhì)干細(xì)胞有望改變疾病進(jìn)程。

心血管與代謝疾病

心肌梗死：工程化脂肪MSCs（抑制PRMT1基因）可提升移植后存活率3.2倍，促進(jìn)血管新生。

糖尿病腎病：40例患者接受MSCs輸注后，腎小球?yàn)V過率（eGFR）改善維持12個月。

• 2025年1-5月干細(xì)胞治療糖尿病腎病的最新臨床進(jìn)展匯總

慢性病修復(fù)：從腎病到卵巢早衰

在慢性腎?。–KD） 治療中，間充質(zhì)干細(xì)胞顯示出獨(dú)特的多效性。研究表明：

• 在狼瘡性腎炎患者中，顯著降低蛋白尿，改善腎功能指標(biāo)
• 通過增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs），抑制B細(xì)胞、NKT細(xì)胞過度活化
• 部分患者血清白蛋白上升，腎血流灌注改善，腎臟體積增大

在生殖系統(tǒng)疾病領(lǐng)域，間充質(zhì)干細(xì)胞為卵巢早衰（POF）?患者帶來新希望。臨床案例顯示，接受治療后患者雌激素水平回升，卵巢體積增大，更年期癥狀改善。在動物模型中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療顯著恢復(fù)卵泡發(fā)育，提高排卵數(shù)量。

三、不同來源間充質(zhì)干細(xì)胞的優(yōu)劣對比

不同組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床應(yīng)用上表現(xiàn)出顯著差異，選擇合適的細(xì)胞來源是治療成功的關(guān)鍵：

臍帶來源MSCs（UC-MSCs）：采集無創(chuàng)、增殖能力強(qiáng)、免疫原性低，無倫理爭議。其分泌組中抗炎因子含量豐富，在骨關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎等疾病中表現(xiàn)優(yōu)異。2025年最新臨床數(shù)據(jù)顯示，單次關(guān)節(jié)腔注射5×10?個冷凍保存的臍帶MSCs，可使膝骨關(guān)節(jié)炎患者疼痛評分下降2.66倍，療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)激素治療，且效果維持1年以上。

脂肪來源MSCs（AD-MSCs）：易獲取（可通過吸脂術(shù)獲得）、產(chǎn)量高，但分化能力較弱，且易受供體肥胖等代謝因素影響。通過基因編輯技術(shù)（如抑制PRMT1基因）可增強(qiáng)其在心肌修復(fù)中的效能。

骨髓來源MSCs（BM-MSCs）：研究數(shù)據(jù)最豐富，臨床應(yīng)用歷史悠久，但采集需骨髓穿刺，創(chuàng)傷較大，且細(xì)胞數(shù)量與活性隨供體年齡增長而顯著下降。

羊膜來源MSCs（hAMSCs）：新晉的“明星細(xì)胞”，具有獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄組圖譜，能分泌更高水平的組織修復(fù)相關(guān)因子，在呼吸系統(tǒng)疾病和卵巢功能修復(fù)中展現(xiàn)優(yōu)勢。

表：不同來源間充質(zhì)干細(xì)胞特性比較

特性指標(biāo)	臍帶來源(UC-MSCs)	脂肪來源(AD-MSCs)	骨髓來源(BM-MSCs)	羊膜來源(hAMSCs)
采集便利性	高（無創(chuàng)，醫(yī)療廢棄物）	中（吸脂術(shù)）	低（骨髓穿刺）	高（分娩后組織）
增殖能力	極強(qiáng)	中等	隨年齡下降	強(qiáng)
免疫原性	極低	低	低	極低
主要優(yōu)勢	抗炎、標(biāo)準(zhǔn)化潛力	易獲取、產(chǎn)量高	研究數(shù)據(jù)豐富	獨(dú)特分泌組、組織修復(fù)
優(yōu)勢適應(yīng)癥	骨關(guān)節(jié)炎、GVHD	整形修復(fù)、心肌梗死	血液疾病、早衰癥	ARDS、COPD、卵巢修復(fù)

四、安全警訊：風(fēng)險與挑戰(zhàn)

盡管間充質(zhì)干細(xì)胞治療展現(xiàn)出廣闊前景，其臨床應(yīng)用仍面臨安全性、標(biāo)準(zhǔn)化和產(chǎn)業(yè)化的多重挑戰(zhàn)。

臨床應(yīng)用中的副作用譜系

基于現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)，間充質(zhì)干細(xì)胞治療的主要風(fēng)險包括：

免疫反應(yīng)：異體移植可能引發(fā)短暫發(fā)熱、皮疹或關(guān)節(jié)痛（見于80%關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射患者，72小時內(nèi)緩解）。

血管栓塞風(fēng)險：靜脈輸注高劑量細(xì)胞可能導(dǎo)致肺微血管暫時性阻塞，引發(fā)呼吸困難。

感染風(fēng)險：制備過程若污染，可能引入病原體，需嚴(yán)格執(zhí)行GMP標(biāo)準(zhǔn)。

腫瘤形成隱患：雖然MSCs本身致癌風(fēng)險極低，但其對已存在癌細(xì)胞的影響仍需警惕。

值得注意的是，外泌體療法作為新興的無細(xì)胞策略，可規(guī)避栓塞和成瘤風(fēng)險，成為提高安全性的重要方向。

產(chǎn)業(yè)化瓶頸與標(biāo)準(zhǔn)化困境

間充質(zhì)干細(xì)胞治療從實(shí)驗(yàn)室走向臨床廣泛應(yīng)用，仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)：

生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化難題：不同來源、不同培養(yǎng)條件下制備的細(xì)胞產(chǎn)品存在顯著異質(zhì)性，影響治療效果的可預(yù)測性。外泌體制備工藝（超速離心vs微流控芯片）差異導(dǎo)致的產(chǎn)品不一致性尤為突出。

冷鏈運(yùn)輸與儲存成本：活細(xì)胞產(chǎn)品需嚴(yán)格的冷鏈運(yùn)輸和深低溫儲存條件，導(dǎo)致單次治療費(fèi)用常超萬元，限制可及性。

長期安全性數(shù)據(jù)缺乏：基因修飾細(xì)胞的脫靶效應(yīng)及外泌體miRNA的免疫擾動風(fēng)險需長期隨訪評估。

最佳治療方案未確立：包括最佳細(xì)胞來源、劑量（如骨關(guān)節(jié)炎單次5×10? vs 糖尿病需多次輸注）、給藥途徑（靜脈、局部或霧化）等關(guān)鍵參數(shù)尚需優(yōu)化。

結(jié)語：再生醫(yī)學(xué)的新紀(jì)元

間充質(zhì)干細(xì)胞臨床應(yīng)用正經(jīng)歷從傳統(tǒng)細(xì)胞移植向工程化無細(xì)胞治療的范式轉(zhuǎn)變。隨著全球監(jiān)管路徑的明晰和產(chǎn)業(yè)化瓶頸的突破，這一領(lǐng)域已從“概念驗(yàn)證”邁入“精準(zhǔn)增強(qiáng)”的新階段。未來3-5年，工程化外泌體和基因修飾MSCs將主導(dǎo)創(chuàng)新療法發(fā)展，為骨關(guān)節(jié)炎、肺纖維化、移植物抗宿主病等難治性疾病提供變革性解決方案。

然而，真正的臨床轉(zhuǎn)化成功仍需攻克三大核心挑戰(zhàn)：機(jī)制深度解析（如STAT3、RUNX1通路靶向調(diào)控）、生產(chǎn)工藝標(biāo)準(zhǔn)化（GMP與微流控技術(shù)整合）以及個體化治療方案優(yōu)化（基于疾病分型的精準(zhǔn)匹配）。只有跨學(xué)科協(xié)作，貫通基礎(chǔ)研究、臨床驗(yàn)證與產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的全鏈條，才能讓間充質(zhì)干細(xì)胞治療從實(shí)驗(yàn)室的“希望之星”，真正成為惠及億萬患者的臨床利器，開啟再生醫(yī)學(xué)的新紀(jì)元。

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