出生前后缺氧會導致嬰兒腦損傷，并帶來深遠的影響。一種通過滴鼻劑給藥的新型干細胞療法正在展現(xiàn)出良好的效果。
經(jīng)鼻給藥干細胞療法突破：新生兒卒中后腦癱風險直降50%！2年安全追蹤
2025年，在荷蘭烏得勒支大學醫(yī)學中心開展的一項名為“PASSIoN”的安全性研究中，10名新生兒在出生后不久接受了這種“鼻內(nèi)干細胞療法”。大多數(shù)患兒表現(xiàn)出顯著的積極發(fā)育：他們平均比未接受治療且腦損傷程度相當?shù)幕純焊玳_始行走，沒有運動障礙，也沒有患上癲癇或視力問題。該研究結果發(fā)表在《中風》雜志上。
研究中所有十名嬰兒均患有圍產(chǎn)期中風：這是一種在出生前、出生時或出生后不久發(fā)生的腦損傷，會損害發(fā)育中的大腦。這種損傷可能導致長期的神經(jīng)系統(tǒng)問題，例如腦癱（CP），這是一種因早期腦損傷而影響運動能力的疾病。
間充質干細胞治療腦損傷的再生潛力與現(xiàn)有證據(jù)
動物研究和人體試驗均證實，MSC療法（尤其是臍帶血來源）可促進圍產(chǎn)期腦損傷后的神經(jīng)修復。在腦癱患兒中，該療法能改善運動功能（輸注6個月后）和神經(jīng)通路結構（鞘內(nèi)治療12個月后DTI檢測），但臨床前證據(jù)提示：損傷后早期干預效果更優(yōu)——新生兒大腦再生能力強，且MSC能高效靶向急性損傷區(qū)域。
干細胞早期干預治療新生兒腦卒中的突破性嘗試
基于“早干預更有效”的理論，PASSIoN試驗首次對10名圍產(chǎn)期卒中新生兒開展出生1周內(nèi)的鼻內(nèi)MSC治療。在I期PASSIoN試驗（NCT03356821）中，10名PAIS新生兒出生1周內(nèi)接受鼻內(nèi)MSCs治療，3月齡內(nèi)安全性及可行性得到驗證。更令人振奮的是：通過早期MRI和運動評估，70%原判定“高風險腦癱”的嬰兒轉為低風險，提示該療法或能顯著改善預后。
當前研究目標：評估鼻內(nèi)給藥干細胞治療早期新生兒腦卒中的長期安全性與療效探索
為明確鼻內(nèi)MSC治療的遠期影響，本研究追蹤10名受試者至2歲齡，系統(tǒng)評估其神經(jīng)發(fā)育結局。同時利用連續(xù)MRI定量分析腦組織損失變化，并通過與非MSC治療隊列的對比，初步探索該療法的潛在長期效益與安全性風險。
方法：在本次事后分析中，我們通過評估PASSIoN參與者（n=10）的腦組織丟失、不良事件和神經(jīng)發(fā)育結局，評估了 MSC 治療的安全性。組織丟失率采用基于新生兒和3個月齡磁共振成像的半自動分割技術計算得出。在2歲時，我們評估了腦癱、運動和認知發(fā)育遲緩（Z值 <-1SD）、行為和語言問題、視野缺損以及癲癇的發(fā)生率。我們選取了一個未接受 MSC 治療的注冊隊列（n=39），該隊列出生于1994年至2022年之間，符合PASSIoN試驗的納入標準，以比較磁共振成像和結局特征。
結果
發(fā)展比預期更好
研究中，十名嬰兒在出生一周內(nèi)接受了單劑量間充質干細胞滴鼻劑治療。治療兩年后，所有兒童均未出現(xiàn)副作用（表1）。其中有兩名兒童入院，但與治療無關。出院后，所有兒童均無需藥物治療。
表1. 10名接受鼻腔內(nèi)間充質基質細胞治療的嬰兒的基線和神經(jīng)發(fā)育結果特征
| PASSIoN (n=10) | |
|---|---|
| 新生兒特征 | |
| ?性別 | |
| ??男性 | 4（40） |
| ??女性 | 6（60） |
| ?孕周，周 | 40.3（1.4） |
| ?出生體重，克 | 3415（830） |
| ?MSC治療日，d | 6.1（1.2） |
| 神經(jīng)發(fā)育隨訪 | |
| ?最后一次隨訪時的年齡，月 | 24.3（0.9） |
| ?CP，n（％） | 2（20） |
| ?HINE 總分 | 78（1） |
| ?HINE不對稱數(shù) | 0.5（2） |
| ?開始獨立行走的年齡，月 | 14（3） |
| ?患側手偏好，n (%) | 6（60） |
| ?Bayley-III精細運動Z評分 | 0.83（1.08） |
| ?Bayley-III粗大運動Z評分 | ?0.33 (1) |
| ?Bayley-III運動綜合評分 | 104（13） |
| ?行動延遲，n（%） | 0 (0) |
| ?Bayley-III認知綜合評分 | 106（3） |
| ?認知延遲，n（%） | 1（10） |
| ?語言延遲，n（%） | 2（20） |
| ?癲癇，n（%） | 0 (0) |
| ?行為問題，n（％） | 1（10） |
| ?視野缺損，n (%) | 0 (0) |
| ?產(chǎn)生不良結果的領域數(shù)量，n（%） | 1（2） |
| ?有≥1個不良結果的兒童，n（%） | 5（50） |
考慮到中風的嚴重程度，腦組織損失的量也比預期要小。大多數(shù)兒童發(fā)育良好。一名兒童認知能力輕微遲緩，兩名兒童語言能力遲緩，一名兒童出現(xiàn)嚴重的睡眠問題。
與注冊隊列的比較
作為探索性分析，我們將PASSIoN隊列的MRI特征和神經(jīng)發(fā)育結局與出生于1994年至2022年間的注冊系統(tǒng)中39名患者的一個子集進行了比較（見表2和表3）。除出生年份外，我們未觀察到兩個隊列在新生兒特征方面存在統(tǒng)計學差異（見表S1）。在注冊隊列中，6名圍產(chǎn)期窒息（PA）嬰兒中有2人接受了治療性低溫（TH）處理（其余4名兒童出生時尚未引入TH）；而PASSIoN隊列中有1名嬰兒出現(xiàn)輕度PA，但無需接受TH治療。
表2.參與PASSIoN試驗的嬰兒和符合PASSIoN試驗納入和排除標準的注冊隊列的MRI特征
| PASSIoN (n=10) | Registry（n=39） | P值 | |
|---|---|---|---|
| 新生兒MRI | |||
| MRI檢查時的年齡，d | 4.5（3） | 4（3） | .84 |
| ?中風側，n (%) | 0.19 | ||
| ?左側 | 7（70） | 19（49） | |
| ?右側 | 2（20） | 19（49） | |
| ?雙側中風 | 1（10） | 1（3） | |
| ?中風區(qū)域，n（％） | 0.06 | ||
| ?大腦中動脈前支 | 1（10） | 4（10） | |
| ?主MCA | 1（10） | 18（46） | |
| ?大腦中動脈中支 | 4（40） | 6（15） | |
| ?大腦中動脈后支 | 3（30） | 11（28） | |
| 大腦中動脈區(qū)域皮質卒中 | 1（10） | 0 (0) | |
| Perirolandic area, n (%) | 7（70） | 35（90） | 0.14 |
| CST involvement, n (%) | 10（100） | 39（100） | 1.0 |
| PLIC | 10（100） | 38（97） | 1.0 |
| Cerebral peduncle | 8（80） | 34（87） | 0.62 |
| 基底神經(jīng)節(jié)，n（％） | 5（50） | 25（64） | 0.48 |
| 丘腦，n（%） | 9（90） | 34（87） | 1 |
| 基底神經(jīng)節(jié)和丘腦，n（％） | 4（40） | 22（56） | 0.48 |
| 多發(fā)性缺血性病變，n（%） | 8（80） | 20（51） | 0.16 |
| 每搏輸出量，占腦總容量的百分比 | 8.3（7.8） | 10.2（16.6） | 0.22 |
| 后續(xù)MRI檢查 | |||
| MRI檢查時的年齡，d | 87（11） | 96（14） | 0.13 |
| 佩里羅蘭迪克地區(qū)，n (%) | 5（50） | 33（92） | 0.007§? |
| CST不對稱性,?n (%) | 5（50） | 30（83） | 0.04§? |
| PLIC | 4（40） | 29（81） | 0.02 § |
| 大腦腳 | 1（10） | 22（61） | 0.01? |
| 基底神經(jīng)節(jié)，n (%) | 4（40） | 16（44） | 1.0 |
| 丘腦，n (%) | 3（30） | 20（56） | 0.28 |
| 基底神經(jīng)節(jié)+丘腦，n（％） | 2（20） | 15（42） | 0.28 |
| PASSIoN (n=10) | Registry（n=39） | P值 | |
|---|---|---|---|
| 最后一次隨訪時的年齡，月 | 24.3（0.9） | 23.7（4.9） | 0.20 |
| CP，n（％） | 2（20） | 19（49） | 0.16 |
| GMFCS I? | 2（20） | 12（32） | 1.0 |
| 運動表現(xiàn)（Z分數(shù)） | 0.27（0.83） | ?0.42（1.50） | 0.003 |
| 運動延遲，n（%） | 0 (0) | 13（33） | 0.045 |
| 開始獨立行走的年齡，月 | 14.3（3.0） | 17.0（8.0） | 0.006 |
| 患側手偏好，n (%) | 6（60） | 29（74） | 0.44 |
| 認知表現(xiàn)（Z分數(shù)） | 0.37（1.67） | ?0.42（1.19） | 0.12 |
| 認知延遲，n（%） | 1（10） | 8（21） | 0.66 |
| 語言延遲，n（%） | 2（20） | 10（26） | 1.0 |
| 癲癇，n（%） | 0 (0) | 5（13） | 0.57 |
| 行為問題，（％） | 1（10） | 4（10） | 1.0 |
| 視野缺損（%） | 0 (0) | 14（41） | 0.02 |
| 偏盲 | 8（21） | ||
| 產(chǎn)生不良結果的領域數(shù)量，n（%） | 1（2） | 0.5 (1) | 0.11 |
| 有≥1個不良結果的兒童，n（%） | 5（50） | 26（67） | 0.47 |
在MRI成像比較中，PASSIoN隊列和注冊隊列的新生兒期卒中部位分布略有不同，但差異未達統(tǒng)計學顯著性。在隨訪MRI中，PASSIoN隊列表現(xiàn)出更少的組織缺失和結構不對稱，尤其是在與運動發(fā)育密切相關的區(qū)域，如圍中央溝區(qū)、大腦腳和內(nèi)囊后肢，顯示出更好的腦結構保留情況。
在兩歲神經(jīng)發(fā)育隨訪中，PASSIoN隊列兒童的運動功能顯著優(yōu)于注冊隊列，腦癱和運動遲緩發(fā)生率更低，且步行時間更早。盡管一些差異未達到統(tǒng)計學顯著性，如認知遲緩和癲癇發(fā)生率，但整體趨勢顯示PASSIoN隊列預后更好，尤其在視覺功能和運動表現(xiàn)方面。
核心安全性與療效發(fā)現(xiàn)
本研究首次證實，圍產(chǎn)期卒中新生兒接受鼻內(nèi)MSC治療后，安全性可持續(xù)至2歲齡，10名患兒均未出現(xiàn)長期不良反應。關鍵療效證據(jù)包括：卒中后腦組織保留率達89%（提示潛在神經(jīng)保護作用），僅20%患兒發(fā)展為輕度腦癱（GMFCS I級），且所有患兒運動發(fā)育均處于正常范圍。與非MSC治療隊列對比顯示，接受MSC治療的患兒皮質脊髓束結構更對稱、2歲齡運動功能更優(yōu)，佐證了治療益處。
研究定位與未來方向
臨床前研究表明，MSC療法是治療圍產(chǎn)期腦損傷的潛在神經(jīng)再生策略。由于患兒對有效療法的迫切需求，過去十年多項研究探索了新生兒MSC治療的安全性與可行性。迄今已有4項研究證實，靜脈輸注臍帶細胞/MSC對因圍產(chǎn)期窒息接受低溫治療的缺氧缺血性腦病嬰兒安全可行。在成人卒中及腦癱兒童（中位年齡43個月）中，經(jīng)不同侵入性途徑給予MSC/臍帶治療可改善運動功能。該研究領域當前需優(yōu)先開展評估療效的隨機對照試驗。
與注冊隊列的比較
核心對比發(fā)現(xiàn)：運動功能突破性改善
與未接受MSC治療的注冊隊列相比，鼻內(nèi)MSC治療的卒中新生兒展現(xiàn)出兩大優(yōu)勢：①3月齡時大腦運動神經(jīng)通路（CST）發(fā)育更對稱（MRI檢測）；②2歲時運動能力明顯更強，腦癱發(fā)生率僅20%（顯著低于常規(guī)的40%-66%），且所有患兒運動評分均達正常水平。這提示MSC可能通過神經(jīng)再生機制保護了運動功能。
非運動功能獲益趨勢與獨特優(yōu)勢
PASSIoN組在認知缺陷和癲癇發(fā)生率上呈下降趨勢（需更大樣本驗證），但最突出的差異是視野缺損顯著減少。研究者指出，這種優(yōu)勢可能與治療組卒中部位避開視輻射區(qū)有關，而非MSC直接作用——強調治療獲益存在選擇性。
臨床價值的謹慎解讀
盡管統(tǒng)計顯著性未達標，但將腦癱風險降低50%以上（從40%-66%降至20%）具有重大現(xiàn)實意義。該結果為后續(xù)療效試驗的樣本量設計提供了關鍵基準數(shù)據(jù)，同時揭示：神經(jīng)再生療法對非運動障礙（如認知缺陷）的影響需通過更長期隨訪驗證。
研究結果的廣泛佐證
這一發(fā)現(xiàn)并非孤立：其他研究同樣報告了MSC治療的安全性及神經(jīng)保護潛力。例如，靜脈輸注臍帶MSC的窒息患兒不僅MRI損傷減輕，1歲后運動/認知評分也全部達標——與動物實驗中40%-50%的改善幅度高度吻合，共同支持MSC療法的轉化價值。
影響干細胞治療（MSC）效果的因素主要包括以下幾點：
腦損傷類型和位置：不同類型或不同腦區(qū)的卒中或缺血性損傷，對MSC的吸引力及修復反應不同，可能導致療效差異。
MSC來源：MSC可來源于骨髓、臍帶等組織，不同來源的細胞其生物活性和分泌特性可能不同，影響其治療潛力。
給藥時間：干細胞介入的時間窗口很關鍵。越早干預（如出生后不久），可能越有利于引導修復過程；延遲可能錯過最佳修復時機。
給藥途徑：包括靜脈、鼻內(nèi)、鞘內(nèi)注射等。不同路徑影響細胞是否能有效遷移到目標區(qū)域，進而影響療效。
炎癥和趨化因子環(huán)境：炎癥信號和趨化因子引導MSC到達損傷部位，是其發(fā)揮作用的前提。信號強度取決于損傷的嚴重程度和個體差異。
神經(jīng)修復能力（與年齡相關）：大腦在不同發(fā)育階段對干細胞修復的反應能力不同。嬰兒和成人的大腦具有不同的再生潛力。
神經(jīng)干細胞龕的完整性：如果MSC作用的關鍵區(qū)域（如神經(jīng)干細胞聚集區(qū)）已被損傷，其修復功能可能被削弱。
病灶量化和評估工具的缺乏：目前尚缺乏統(tǒng)一標準去量化損傷和評價治療反應，限制了療效判斷的準確性。
綜上，干細胞治療的效果是多因素交織的結果，個體化評估與精準干預將是提升MSC療效的關鍵方向。
結論
本研究表明，對于2歲以下的PAIS嬰兒，經(jīng)鼻間充質干細胞療法是安全的。越來越多的研究已證明，通過各種給藥途徑進行MSC療法治療圍產(chǎn)期腦損傷是安全的。在我們的微創(chuàng)安全性可行性研究中，探索性分析顯示，經(jīng)鼻MSC治療患者的運動功能恢復結果良好，優(yōu)于注冊隊列研究和文獻報道的療效。
由于目前尚無有效療法，開發(fā)針對PAIS嬰兒的神經(jīng)再生療法對于改善患兒及其家人的生活質量至關重要。未來的研究應優(yōu)先開展隨機對照試驗，以確定經(jīng)鼻MSC療法治療圍產(chǎn)期腦損傷的療效。
參考資料：Nienke Wagenaar 等人，PASSIoN 試驗（經(jīng)鼻基質細胞治療圍產(chǎn)期動脈卒中）：2 年安全性和神經(jīng)發(fā)育，
卒中(2025)。DOI：10.1161/STROKEAHA.125.050786期刊信息：?中風?
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