導讀：近年來，干細胞療法在卵巢早衰治療中展現(xiàn)出了革新性的潛力。通過利用干細胞的再生和分化能力，能夠有效修復受損的卵巢組織，恢復卵泡功能，從而改善激素水平和卵巢儲備，為患者帶來了重獲生育能力和緩解更年期癥狀的新希望。這一療法正逐漸成為卵巢早衰治療領域的前沿探索方向。

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指卵巢功能衰竭所導致的，40歲之前的閉經(jīng)現(xiàn)象。它在臨床上并不少見，通常伴有不孕和低雌激素。

由于雌激素水平低下的緣故，卵巢早衰患者通常都會出現(xiàn)情緒不穩(wěn)定、心情煩躁、月經(jīng)失調(diào)、性欲減退等相關癥狀。

這種疾病成因復雜，涉及心理、遺傳、免疫、酶代謝、感染、環(huán)境及醫(yī)源性因素等方面。除此之外，大多數(shù)卵巢早衰的病因還具有特發(fā)性，發(fā)病機制尚不明確，傳統(tǒng)治療方法基本無效。

因此，尋找更高效、更安全的新療法成為醫(yī)學界持續(xù)努力的方向。

2020-2024年干細胞治療卵巢早衰患者臨床研究進展

近年來，隨著干細胞研究的深入發(fā)展，干細胞療法備受矚目，成為科學家們攻克難治性疾病的新希望，它為人類揭示了疾病發(fā)生與進展的新視角，同時也開辟了一種前所未有的治療方法。在年輕女性卵巢早衰的治療領域，多項臨床研究也已證實了干細胞療法的顯著效果。

2020年干細胞治療卵巢早衰的臨床案例

2020年7月18日，伊利諾伊大學芝加哥分校在期刊《J Med Case Rep》上發(fā)表了一篇關于‘卵巢內(nèi)注射自體人間充質(zhì)干細胞可增加雌激素的產(chǎn)生并減輕卵巢早衰女性的更年期癥狀：兩項病例報告和一項文獻綜述’的臨床研究案例。^【1】

本篇文章介紹了2例卵巢早衰的白人女性，她們在自體骨髓來源的間充質(zhì)干細胞注射到卵巢后7個月恢復了卵巢雌激素的產(chǎn)生和月經(jīng)。

自體骨髓干細胞植入卵巢導致接受治療的卵巢早衰患者有幾項改善。在經(jīng)陰道超聲測量中，與持續(xù)到研究結(jié)束的對側(cè)對照卵巢相比，治療卵巢的體積增加了約50%。血清雌激素水平與術前水平相比增加了約150%。兩名患者均有一次月經(jīng)發(fā)作，并且他們都報告了更年期癥狀的顯著改善，這些癥狀也持續(xù)到研究結(jié)束 （1年）。骨髓來源的間充質(zhì)干細胞植入手術耐受性非常好，沒有不良事件報告。

2020年10月29日，廣州醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院牽頭在行業(yè)期刊《細胞增殖》上發(fā)表了一篇關于‘人臍帶間充質(zhì)干細胞異體移植治療卵巢功能不全早產(chǎn)臨床分析’的臨床研究案例。^【2】

本研究共納入61例確診為卵巢功能不全的患者。人臍帶間充質(zhì)干細胞移植挽救了卵巢功能不全患者的卵巢功能，表現(xiàn)為卵泡發(fā)育增加和卵子收集增加。閉經(jīng)時間較短（<1年）的卵巢功能不全患者在干細胞治療后似乎更容易獲得成熟卵泡，卵巢狀況較好（術前竇卵泡）的患者更有可能通過人臍帶間充質(zhì)干細胞注射獲得更好的結(jié)果。人臍帶間充質(zhì)干細胞移植后，卵巢功能不全患者成功臨床分娩四例，這些嬰兒均發(fā)育正常。

2021年干細胞治療卵巢早衰的臨床案例

2021年1月6日，伊朗德黑蘭生殖生物醫(yī)學研究所在行業(yè)期刊《卵巢研究雜志》上發(fā)表了一篇關于‘評估自體脂肪來源的間充質(zhì)干細胞卵巢內(nèi)移植治療特發(fā)性卵巢早衰患者的安全性、可行性和有效性’的I期非隨機臨床試驗。^【3】

本研究共納入了9名患者參加此次I期非隨機臨床試驗。分成三組（?每組3人），分別在一側(cè)卵巢接受5×10⁶ 、10×10⁶或15×10⁶自體脂肪來源的間充質(zhì)干細胞懸浮液移植。

研究表示，4名患者月經(jīng)恢復，并持續(xù)數(shù)月。在15×10⁶組中，兩名卵巢早衰患者在干預后第二個月月經(jīng)恢復。5×10⁶和10×10⁶細胞組中的另外兩名卵巢早衰患者在干預后1個月報告月經(jīng)恢復。觀察到4名患者血清 FSH水平降低至低于25IU/l。受試者在隨訪中未出現(xiàn)任何早發(fā)性副作用和繼發(fā)并發(fā)癥。

結(jié)論：證明了卵巢內(nèi)植入自體脂肪來源的間充質(zhì)干細胞是安全可行的，并且與血清FSH的不一致下降有關。

2022年干細胞治療卵巢早衰的臨床案例

2022年3月23日，約旦大學牽頭在《Research Souare》上發(fā)表了一篇關于‘骨髓來源干細胞治療卵巢早衰的方案——治療后成功自然妊娠和分娩’的案例研究。^【4】

報道了一個32歲女性的病例，她在28歲時被診斷出患有特發(fā)性POF，已婚并嘗試懷孕一年。

本研究表明，自體骨髓干細胞卵巢移植可改善卵巢儲備生物標志物和生殖結(jié)果，從而導致卵巢刺激后產(chǎn)生更多的卵泡和卵母細胞。該技術可使卵巢功能受損的女性成功懷孕。并且術后診斷性激素水平有所改善；FSH降低，AMH和雌二醇水平升高。

2023年干細胞治療卵巢早衰的臨床案例

2023年1月16日，孟加拉國達卡BSMMU生殖內(nèi)分泌與不孕癥科牽頭在國際期刊《International Journal of Reproduction, Contraception, Obstetrics and Gynecology》上發(fā)表了一篇關于‘自體干細胞治療對卵巢功能早衰患者生育能力的提高作用’的臨床研究結(jié)果。^【5】

本前瞻性觀察研究共納入50名符合納入和排除標準的患者。

結(jié)果顯示，干細胞治療后，AMH平均增加0.48±0.306，F(xiàn)SH平均增加2.73±3.98。

• 干細胞治療后第1個周期AFC值顯著降低1.33±0.625。
• 第2個周期AMH和AFC分別增加0.110±0.051和4.63±1.49，F(xiàn)SH降低7.4±2.78。
• 第3個周期AMH和FSH顯著增加0.820±0.44和4.120±0.470，F(xiàn)SH降低2.150±3.625。

本研究結(jié)論顯示：自體干細胞治療對女性卵巢功能及生育能力有明顯改善，結(jié)果表明自體干細胞卵巢移植治療卵巢功能不全患者可提高AMH、AFC、降低FSH，隨訪第3周期后總?cè)焉锫蕿?%。

2023年6月8日晚21:11，浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院錢塘院區(qū)的產(chǎn)房里，在一群醫(yī)生的翹首期盼中，浙江省首例接受干細胞卵巢原位注射治療患者自然受孕至足月孕育的女寶寶健康誕生啦！

李女士與王先生（均為化名）2019年結(jié)婚，一眨眼到了2021年，卻還沒懷上孩子。便來到浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院生殖醫(yī)學中心檢查。

不曾想，年紀輕輕的她被診斷為“卵巢儲備不良”，隨著時間推移，卵巢功能只會越來越差?？上?，她努力了快一年，取了3次卵，不是未獲卵就是未受精，希望來了又去。

到了2021年底，促卵泡激素（FSH）已經(jīng)升到了41.20U/L，屬于卵巢早衰（POF），相當于女性到50歲左右的絕經(jīng)狀態(tài)。

• 李女士2021年12月29日正式入組，2022年3月11日接受了干細胞卵巢原位注射治療。
• 2022年4月6日是李女士接受干細胞治療后的第三周，FSH水平直接降到了13.70U/L，當天就按照張松英教授制定的促排卵方案進入治療周期。
• 2022年10月17日，李女士的人類絨毛促性腺激素（HCG）達到了37040IU/L，超聲檢查發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)胚胎發(fā)育良好、著床的位置也很好。并于2023年6月8日晚21:11分成功誕下一位健康寶寶。

研究表明干細胞卵巢局部注射可以通過分泌細胞因子和免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)等多種途徑改善卵泡發(fā)育微環(huán)境，這也是李女士在接受干細胞治療前無可利用胚胎，卻在接受干細胞治療六周后的那次促排喜獲一個優(yōu)胚以及后續(xù)自然受孕的原因。

2024年干細胞治療卵巢早衰的臨床案例

2024年7月30日，上海交通大學醫(yī)學院國際和平婦幼保健院在國際知名期刊《柳葉刀》上發(fā)表了一篇關于‘卵巢動脈同種異體人羊膜上皮細胞移植治療卵巢早衰患者的安全性和有效性’的一項單組1期臨床試驗。^【6】

人羊膜上皮細胞（hAECs）是一種具有多能干性的干細胞類型，它們來自胎盤的羊膜組織。

本次研究共有35名患者通過卵巢動脈接受了6×10⁷人類羊膜上皮細胞（hAEC），并于2020年12月30日至 2022年1月31日完成了為期5個月的隨訪。

hAECs移植（hAECT）后，在5個月的隨訪期間，所有患者的子宮內(nèi)膜厚度、左側(cè)卵巢體積、性激素[促卵泡激素（FSH）和雌二醇（E2）]和MENQOL評分均有顯著改善。其中，13名參與者（37.14%）出現(xiàn)自發(fā)性月經(jīng)出血，20.00%（7/35）在hAECT后報告了一次以上的規(guī)律月經(jīng)出血。

在該反應組中，與hAECT前相比，hAECT一個月后，子宮內(nèi)膜厚度、左卵巢體積、FSH、E2、抗苗勒氏管激素 (AMH) 水平和MENQOL評分均有顯著改善。并且在整個5個月的隨訪期間未觀察到嚴重不良反應。

結(jié)論：卵巢動脈hAEC安全、耐受性良好，可改善卵巢早衰患者的子宮內(nèi)膜厚度、卵巢大小、激素水平和更年期癥狀。

2024年8月26日，伊朗德黑蘭Shahid Beheshti大學產(chǎn)科在期刊《JBRA Assist Reprod》上發(fā)表了一篇關于‘外周血中非常小的干細胞治療卵巢早衰治療效果評價’的一項初步臨床研究。^【7】

目前的研究是一項針對40歲以下患有卵巢早衰的女性進行的試點研究。

研究顯示：

1. 基線時FSH的平均血清水平為45.0（12.1）mIU/mL，并在研究期間持續(xù)下降，并在第 4 個月達到33.2（12.4）mIU/mL。
2. 干預前平均AMH水平為0.10ng/mL，第2個月增加到0.13ng/mL，第4個月增加到0.15ng/mL。
3. 基線時E2水平平均為85.7（23.6）pg/ml，而平均E2水平在第四個月降至77.2（25.6）pg/ml。
4. 基線時AFC的平均數(shù)量為2.0（0.8）。觀察到第二個月逐漸增加 （平均 AFC=2.2），四個月后增加到 3.1 （1.8），因為我們的研究參與者觀察到最高的月經(jīng)恢復和懷孕率。

結(jié)論：干細胞可顯著改善卵巢早衰女性的激素分泌。植入MSCs的卵巢早衰女性能夠使AMH和AFC的增加，同時降低血清E2和FSH水平。MSC還可能導致POF女性的月經(jīng)恢復和懷孕。

干細胞治療卵巢早衰臨床研究進展

截止2024年10月24日，中國知網(wǎng)cnki.net網(wǎng)站上關于干細胞治療卵巢早衰的臨床研究項目達到103項。

結(jié)論

總而言之，研究表明，干細胞在治療卵巢早衰上前景廣闊，有望成為治療卵巢早衰的醫(yī)學發(fā)展新途徑，不過未來仍然需要開展更多的研究來克服其中的挑戰(zhàn)，包括干細胞的長期效果等方面。隨著進一步的研究和臨床試驗，我們有望看到干細胞治療在卵巢早衰領域帶來了的更多成果與希望。

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【1】Igboeli P, El Andaloussi A, Sheikh U, Takala H, ElSharoud A, McHugh A, Gavrilova-Jordan L, Levy S, Al-Hendy A. Intraovarian injection of autologous human mesenchymal stem cells increases estrogen production and reduces menopausal symptoms in women with premature ovarian failure: two case reports and a review of the literature. J Med Case Rep. 2020 Jul 18;14(1):108. doi: 10.1186/s13256-020-02426-5. PMID: 32680541; PMCID: PMC7368722.

【2】Yan L, Wu Y, Li L, et al. Clinical analysis of human umbilical cord mesenchymal stem cell allotransplantation in patients with premature ovarian insufficiency. Cell Prolif. 2020; 53:e12938. https://doi.org/10.1111/cpr.12938

【3】Mashayekhi, M., Mirzadeh, E., Chekini, Z. et al. Evaluation of safety, feasibility and efficacy of intra-ovarian transplantation of autologous adipose derived mesenchymal stromal cells in idiopathic premature ovarian failure patients: non-randomized clinical trial, phase I, first in human. J Ovarian Res 14, 5 (2021). https://doi.org/10.1186/s13048-020-00743-3

【4】Ihsan Naimat, Salma Alaomar, Majed Aljarrah et al. Bone-Marrow Derived Stem Cells Protocol for Premature Ovarian Failure – A case study with successful spontaneous pregnancy and delivery after treatment., 23 March 2022, PREPRINT (Version 1) available at Research Square [https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1453767/v1]

【5】Cite this article as: Banu J, Jahan N, Anwary SA,Tarique M, Aziz I, Laskar N, et al. Effects of autologous stem cell therapy for fertility enhancement among women with premature ovarian insufficiency. Int J Reprod Contracept Obstet Gynecol 2023;12:310-6.

【6】Safety and efficacy of allogenic human amniotic epithelial cells transplantation via ovarian artery in patients with premature ovarian failure: a single-arm, phase 1 clinical trialWeng, Lichun et al.eClinicalMedicine, Volume 74, 102744

【7】Saharkhiz N, Hajizadeh N, Alkhafaji JS, Mohammadi MH. Evaluation of the therapeutic effect of very small stem cells from peripheral blood on the treatment of Premature Ovarian Failure: A pilot study. JBRA Assist Reprod. 2024 Aug 26;28(3):424-429. doi: 10.5935/1518-0557.20240021. PMID: 38640352; PMCID: PMC11349254.

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