全球約1-3%的女性受卵巢早衰（POI）困擾，干細(xì)胞治療為這些患者帶來(lái)了新的生育希望。

干細(xì)胞治療卵巢早衰不孕：2024年最新研究現(xiàn)狀與未來(lái)展望

日前，韓國(guó)CHA大學(xué)團(tuán)隊(duì)在《Biomolecules》期刊發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于干細(xì)胞治療卵巢早衰（POI）不孕患者的權(quán)威綜述，全面探討了干細(xì)胞治療POI的現(xiàn)狀、臨床實(shí)施的局限性及未來(lái)前景。

卵巢早衰指女性40歲前卵巢功能衰退，全球發(fā)病率約1-3%，表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、雌激素缺乏和促卵泡激素（FSH）升高。傳統(tǒng)激素替代療法僅能緩解癥狀，而間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）?因其自我更新、多向分化和免疫調(diào)節(jié)特性，成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

01 POI的傳統(tǒng)治療瓶頸

POI患者通常面臨月經(jīng)不調(diào)和不孕問(wèn)題，這些問(wèn)題常在確診前數(shù)年就會(huì)出現(xiàn)。對(duì)于大多數(shù)POI患者來(lái)說(shuō)，生育能力至關(guān)重要，許多患者渴望擁有遺傳學(xué)上的后代。

目前POI患者的自然受孕率僅為5-10%?，F(xiàn)有治療方法包括：

• 雌激素治療
• 促性腺激素
• 皮質(zhì)類固醇
• 免疫抑制劑

但這些方法主要旨在提高排卵率和妊娠率，既不能真正改善卵巢功能，也不能顯著提高妊娠率。

2021年國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道，POI患者通過(guò)體外受精(IVF)和冷凍胚胎移植獲得了與年齡匹配正常對(duì)照組相當(dāng)?shù)睦鄯e臨床妊娠率和活產(chǎn)率。但需要注意的是，這種積極結(jié)果僅限于有大量卵泡的POI女性，通常見(jiàn)于自身免疫引起的病例或早期診斷的病例。

02 干細(xì)胞治療：POI的新希望

近年來(lái)，多種間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)被應(yīng)用于POI的研究，如骨髓(BM)、經(jīng)血、臍帶(UC)、羊水、羊膜、胎盤和子宮內(nèi)膜等來(lái)源的MSCs，也稱為干細(xì)胞療法(SCT)，其獨(dú)特的機(jī)制能促進(jìn)POI患者卵巢功能恢復(fù)和卵母細(xì)胞的再生（見(jiàn)下圖）。

干細(xì)胞治療的多重機(jī)制

干細(xì)胞治療POI通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮作用：

卵泡發(fā)育調(diào)控：

• 通過(guò)miR-146a-5p等外泌體改善線粒體功能，激活PI3K/mTOR通路
• 外泌體攜帶miR-644-5p下調(diào)P53，抑制顆粒細(xì)胞凋亡
• 通過(guò)circBRCA1/FOXO1軸減輕氧化損傷
• 調(diào)控NR4A1通路恢復(fù)線粒體動(dòng)力學(xué)平衡，促進(jìn)睪酮合成

微環(huán)境改善：

• 促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化，抑制NLRP3炎癥小體
• 上調(diào)NRF2/HO-1通路，降低活性氧(ROS)
• 抑制TGF-β1/Smad3信號(hào)，抗纖維化
• 分泌VEGF、IGF-1等生長(zhǎng)因子，促進(jìn)血管生成

03 臨床研究顯著成果

骨髓來(lái)源干細(xì)胞研究

2018年，Herraiz等人研究了卵巢內(nèi)移植自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BM-MSCs)治療卵巢反應(yīng)不良患者的效果。治療2周后，患者竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)明顯改善，抗苗勒管激素水平連續(xù)兩次增加，81.3%的患者卵巢功能改善，并報(bào)告了5次成功受孕。

經(jīng)血來(lái)源干細(xì)胞突破

2020年，Zafardoust等進(jìn)行了一項(xiàng)自體經(jīng)血來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞(MenSC)治療卵巢反應(yīng)不良的I/II期臨床試驗(yàn)。移植后3個(gè)月，MSCs組15名女性中有4名自然懷孕，對(duì)照組在同一時(shí)期沒(méi)有懷孕。直至隨訪結(jié)束，MSCs組15例中有7例臨床妊娠，5名成功分娩，對(duì)照組16例中僅有2例臨床妊娠，1例名成功分娩。

臍帶來(lái)源干細(xì)胞進(jìn)展

2020年，國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)在一項(xiàng)研究中，利用臍帶來(lái)源的MSCs (UC-MSCs)治療了61名POI患者。UC-MSCs移植后成功挽救了POI患者的卵巢功能，表現(xiàn)為卵泡發(fā)育增加，卵子收集改善，并獲得了四次臨床分娩，所有出生的嬰兒都發(fā)育正常。

04 不同干細(xì)胞來(lái)源的比較

各種來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞在治療POI方面各有優(yōu)勢(shì)：

來(lái)源類型	優(yōu)勢(shì)	臨床效果
臍帶來(lái)源(UC-MSCs)	增殖能力強(qiáng)，免疫原性低	可使FSH下降40%
脂肪來(lái)源(AD-MSCs)	取材便捷	促AMH分泌作用
經(jīng)血來(lái)源(MenSCs)	具有卵巢趨向性	上調(diào)卵巢中FOXL2表達(dá)
骨髓來(lái)源(BM-MSCs)	研究歷史悠久	改善卵巢功能，提高妊娠率

胎兒附屬組織（臍帶、羊膜、胎盤）來(lái)源的MSCs具有顯著優(yōu)勢(shì)：增殖能力強(qiáng)（群體倍增次數(shù)比成人來(lái)源高3-5倍）、免疫原性低（HLA-DR陰性率>95%）、倫理爭(zhēng)議少。

05 涉及干細(xì)胞移植治療卵巢早衰的臨床試驗(yàn)

ClinicalTrials.gov記錄了多項(xiàng)SCT治療POI的臨床試驗(yàn)，截至2023年12月15日，共有28項(xiàng)注冊(cè)研究。

在該隊(duì)列中，2項(xiàng)研究被暫停，1項(xiàng)被撤回，1項(xiàng)被終止，10項(xiàng)試驗(yàn)的狀態(tài)未知，其中2項(xiàng)被認(rèn)為不重要。在明確的12項(xiàng)SCT治療POI試驗(yàn)中，7項(xiàng)已經(jīng)結(jié)束，2項(xiàng)正在積極招募參與者，2項(xiàng)處于預(yù)招募階段，1項(xiàng)試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但目前尚未招募。

06 結(jié)論與展望

雖然過(guò)去幾十年輔助生殖技術(shù)取得了快速進(jìn)步，但POI問(wèn)題仍未得到解決。干細(xì)胞具有多能性、自我更新能力和分化成各種細(xì)胞類型的能力，已成為治療POI的有希望的途徑，它能調(diào)節(jié)卵巢內(nèi)分泌功能并恢復(fù)女性生育能力。

未來(lái)需要：

• 全面了解干細(xì)胞的治療機(jī)制
• 開(kāi)發(fā)耗時(shí)較少的培養(yǎng)方案
• 減少免疫反應(yīng)和腫瘤變化的風(fēng)險(xiǎn)
• 實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞的規(guī)范化生產(chǎn)
• 開(kāi)展更大規(guī)模、長(zhǎng)期隨訪的臨床研究

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，建立包含優(yōu)選細(xì)胞來(lái)源(胎兒附屬組織MSCs)、3D低氧培養(yǎng)、原位多次移植(1×10?細(xì)胞/次)的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，結(jié)合靶向修飾技術(shù)，將推動(dòng)POI治療進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新時(shí)代。

參考資料：

【1】Zhu, X.; Ye, J.; Fu, Y. Premature ovarian insufficiency patients with viable embryos derived from autologous oocytes through repeated oocyte retrievals could obtain reasonable cumulative pregnancy outcomes following frozen-embryo transfer.

【2】Herraiz, S.; Romeu, M.; Buigues, A.; Martinez, S.; Diaz-Garcia, C.; Gomez-Segui, I.; Martinez, J.; Pellicer, N.; Pellicer, A.Autologous stem cell ovarian transplantation to increase reproductive potential in patients who are poor responders.

【3】Zafardoust, S.; Kazemnejad, S.; Darzi, M.; Fathi-Kazerooni, M.; Rastegari, H.; Mohammadzadeh, A. Improvement of Pregnancy Rate and Live Birth Rate in Poor Ovarian Responders by Intraovarian Administration of Autologous Menstrual Blood DerivedMesenchymal Stromal Cells: Phase I/II Clinical Trial. Stem Cell Rev.

【4】Long Yan | Yixuan| Wu Li Li | Jun Wu | Feiyan Zhao | Zheng Gao | Wenjing Liu | Tianda Li | Yong Fan | Jie Hao | Jianqiao Liu | Hongmei Wang. Clinical analysis of human umbilical cord mesenchymal stem cell allotransplantation in patients with premature ovarian insufficiency. DOI: 10.1111/cpr.12938.

【5】Hye Kyeong Kim and Tae Jin Kim. Current Status and Future Prospects of Stem Cell Therapy for Infertile Patients with Premature Ovarian Insufficiency. DOI:10.3390/biom14020242.

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