中風是全球第二大死因（約550萬），也是全球傷殘調(diào)整生命年（約1.164億）的第二大常見死因。在美國，成人中風的患病率為2.9%，每年約有795,000人新發(fā)或復發(fā)中風。盡管目前推薦的藥物溶栓、血管內(nèi)介入和康復策略等療法已被證明是有益的，但許多中風患者盡管接受了治療，但仍存在殘余缺陷。

干細胞（神經(jīng)干細胞、造血干細胞和間充質(zhì)干細胞）形式的再生療法正在成為一種很有前途的治療策略，可預防中風相關組織損傷、促進受損組織修復和增強功能恢復。

干細胞 (SC) 通過以下機制發(fā)揮作用，這些機制涉及整合到宿主大腦中以替換受損的宿主組織，神經(jīng)保護涉及炎癥和免疫反應的下調(diào)，抑制移植宿主的細胞凋亡以及通過血管再生增加內(nèi)源性修復過程，宿主腦可塑性的誘導和內(nèi)源性祖細胞的募集。由于中風涉及多種細胞類型的損失，包括血管、星形膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞，干細胞療法的神經(jīng)保護和恢復特性預示著中風治療的前景廣闊。由于相似的病理生理學和治療策略，包括心肌梗死 (MI) 和卒中的溶栓治療，我們也可以將MI中基于細胞的治療經(jīng)驗作為卒中管理的指南。

干細胞治療缺血性中風患者的安全性和有效性

已經(jīng)有多項臨床前和臨床研究來確定在中風患者中使用干細胞的安全性和有效性。然而，有多種因素可能與干細胞的安全性和有效性相關，包括宿主因素、干細胞的類型和來源、劑量和遞送途徑、距離中風的時間以及安全性和結果的測量。

本研究的目的是強調(diào)過去六年發(fā)表的近期臨床試驗的結果，以進一步確定干細胞療法在缺血性中風患者中的安全性和有效性，并為未來的研究提供信息。

方法

我們使用PubMed數(shù)據(jù)庫手動搜索了2014年至2020年間發(fā)表的臨床試驗，搜索策略為：“干細胞或干細胞療法”和“中風或大腦中動脈或MCA或大腦前動脈或ACA或缺血性中風”以及“人類”和“臨床試驗”。我們還搜索了 http://clinicaltrials.gov以獲取有關這些研究的一些額外信息。

結果

我們從數(shù)據(jù)庫搜索中確定了237篇文章。通過閱讀摘要進行篩選，最終納入了71項研究。排除是因為不同的研究領域、不同的情況、不相關和不同的研究設計。我們僅找到61篇文章的全文。最終選擇符合納入標準的13篇文章進行綜述。選擇過程詳見圖1。13項研究中有7項有對照組，其中一項是歷史對照。

干細胞治療缺血性腦卒中的臨床試驗詳細數(shù)據(jù)

研究成果

第一作者年份	國家及地區(qū)	臨床試驗	基線神經(jīng)狀態(tài)	參加人數(shù)（對照）	年齡	性別（男/女）
征收2019[1]	美國	I/II期多中心、開放標簽	平均 NIHSS（范圍）：8[6.5至10]平均BI±SD：65±29平均老年抑郁量表評分±SD：5.1±3.5	36	平均值（范圍）61.1 [39–84]	27/9
薩維茨 2019[2]	美國	II期隨機、假對照、平行組、多中心盲法評估，ITT	平均 NIHSS：11mRS ≥3。	29(19)	平均值 (SD)：59.3 (10.03)	20/9
拉斯科維茨 2018[3]	美國	I期、多站點、開放標簽、前瞻性	NIHSS中位數(shù)：11mRS中位數(shù)：4 BI中位數(shù)：17.4	10	中位數(shù)（范圍）：65.5 (45–79)	10M
巴蒂亞 2018[4]	印度	II期前瞻性、隨機、對照、開放標簽、盲終點	NIHSS：>7，平均值：10.6	10(10)	平均值±SD：57±12.2	8/2
赫斯2017[5]	美國/英國	II期、隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增試驗	NIHSS：8至20，平均值 (SD)：13·4 (3·6)	65(61)	平均值 (SD)：61·8 (11·4)	35/30
卡拉德卡 2016[6]	英國	I期開放標簽、單中心、劑量遞增研究	中位數(shù) (IQR)：NIHSS：7(6–8) mRS：3(3–4) BI：12(11–14)	11	中位數(shù) (IQR)：68 (61–75)	不可用
小枝2016[7]	英國	單中心、試點2×2因子隨機化 (1:1) 安慰劑對照試驗、前瞻性、盲法結果	NIHSS（平均值 (SD)）：6.7(4.7) mRS：>1	30(30)	平均值 (SD)：66.8 (8.4)	17/13
斯坦伯格 2016[8]	美國	I/IIa期2年，開放標簽，單臂	平均值 (SD)：NIHSS 9.44 (1.89) mRS：3.22 (0.43) ESS 58.44 (6.27) 平均每搏輸出量：42cm3。	18	平均值 (SD) 61.3 (10.29)	7/11
田口2015[9]	日本	具有歷史對照的I/IIa 期非隨機開放標簽研究設計	平均值±標準差：NIHSS：16.6±4.7	12(59)	平均值±標準差：67.4±5.4	11/1
普拉薩德 2014[10]	印度	II期、多中心、平行組、隨機試驗和盲法結果評估	中位數(shù) (IQR)：NIHSS 11 (6) BI：25 (28.7)	60(60)	平均值±SD：50.7±11.6	41/19
巧2014[11]	中國	非隨機、開放標簽單中心單臂臨床試驗	平均值：NIHSS：15.5 mRS：5 BI：5	2個	平均值：83	2F
巧2014[12]	中國	非隨機、開放標簽單中心單臂	平均值：NIHSS：4.5 mRS：4.25 BI：58.75	4個	平均值：42.75	3/1
班納吉 2014[13]	英國	I期前瞻性、非隨機、開放標簽	NIHSS：≥8	5個	平均值：58.2	3/2
陳2014[14]	中國臺灣	II期隨機、單盲對照	美國國立衛(wèi)生研究院：9至20	15(15)	平均值（范圍）：50.1 (42-66)	12/3

中風的性質(zhì)與干細胞移植的方式

第一作者年份	卒中類型和干預時間	干細胞類型	路線和劑量（米=百萬）
征收2019	>6個月的缺血性中風	同種異體間充質(zhì)干細胞	IV/0.5-1.5m個細胞/kg
薩維茨2019	MCA皮質(zhì)和非皮質(zhì)缺血性卒中后11-17天	自體BM衍生的ALD-401	IA(ICA)/ 平均3.08m個細胞
拉斯科維茨2018	MCA皮質(zhì)缺血性卒中后3-9天	非 HLA 匹配、ABO 匹配、不相關的同種異體 UCB	IV/單劑量 8.3 至 33.4 m TNCC/kg UCB
巴蒂亞2018	MCA缺血性中風后8-15天	骨髓來源的單核細胞	IA/ 最大 500 m 單元格
赫斯2017	半球皮質(zhì)ACA梗死后24-48小時	多能成體祖細胞	IV/（400 或 1200 m 細胞細胞）
卡拉德卡 2016	MCA、ACA或PCA皮質(zhì)和皮質(zhì)下缺血性卒中后 32 (14–44) 個月的中位 (IQR)	同種異體永生化人神經(jīng)干細胞	腦內(nèi)植入/單劑量 2、5、10 或 20 m hNSCs
小枝2016	TACS、PACS、LACS、TIA后平均（范圍）為22.0 (7–36) 個月	腦脊液	SC/非格司亭，1 m iu/kg
斯坦伯格 2016	MCA或LSA皮質(zhì)或皮質(zhì)下缺血性卒中后平均（范圍）為22.0 (7–36) 個月	改良的骨髓間充質(zhì)干細胞	外科移植/2.5、5.0 或 10 m SB623 細胞。
田口2015	MCA、ICA、PCA、ACA中風后7-10天	自體骨髓單個核細胞	IV/ 25000 和 34000 m 細胞
普拉薩德 2014	缺血性中風后18.5(9.2) 天的中位數(shù) (IQR)	自體骨髓干細胞	IV/ 280.75 m 單核細胞，含 2.9 m CD34+ 細胞
巧2014	ACA、MCA缺血性卒中后平均2.5個月	源自 UC 的 MSC	IV/MSCs（0.5 m/kg 體重）4 劑
巧2014	ACA、MCA缺血性卒中后平均9.25個月	MSCs+ NSPCs	IV MSCs（0.5 m/kg，隨后植入小腦延髓池：MSCs（5 m/患者）和 NSPCs（6 m/患者）
班納吉2014	<7天的嚴重ACA缺血性卒中	自體、免疫選擇的 CD34+ 干/祖細胞	IA/ 1.2-2.79米細胞
陳2014	MCA缺血性卒中后平均 ±SD（范圍）為2.7±1.4(0.6-5) 年	G-CSF 和 CD34(+) 免疫分選的 PBSC	SC G-CSF 注射（15 μg/kg/天）和植入 3-8 m CD34(+) 免疫分選的 PBSC

表4總結了納入研究中報告的治療結果（不良事件和療效）。對于對照研究，治療組的結果指標與對照組的結果指標進行了比較。 

第一作者年份	不良事件（AE）	功效
征收2019	2例死亡 (CAD) 和 15 例嚴重 AE（均與治療無關）：感染、血管疾病和疼痛綜合征。	12 個月時：所有行為終點均顯著增加：BI 增加 10.8±15.5 點（P<0.001）；實現(xiàn)良好功能結果 (BI ≥ 95) 的患者比例從基線時的 11.4% 增加到 35.5%。NIHSS 下降了 ?2 [?3.5 至 ?0.5]。老年抑郁量表評分變化了 -1.4±3.8。
薩維茨 2019	沒有嚴重的治療相關 AE，除了癲癇發(fā)作（治療組的頻率是治療組的 4 倍，所以可能與治療相關）	1 年時：平均 mRS、BI、NIHSS 無統(tǒng)計學顯著差異。給藥劑量與 mRS 結果之間無相關性
拉斯科維茨2018	只有一種 AE（中度嚴重性瘙癢癥）可能與研究性治療相關。	3 個月時：相對于基線，所有參與者的 mRS（平均 ±SD 2.8 ± 0.9）和 NIHSS（平均 5.9 ± 1.4）至少提高了 1 級。BI 增加平均值±標準差 52.0 ± 24.7；范圍 10–80
巴蒂亞 2018	所有患者均未見手術相關并發(fā)癥。死亡率：2（對??照）/1（處理）（0.53）；1（治療）中的新梗死（0.305）；都微不足道	6 個月時：治療組 80% 的患者與對照組的 40% 患者有良好的臨床結果（mRS 評分 < 2）（p=0.068）。兩組的 mRS 均有改善，但僅在治療組具有統(tǒng)計學意義 (P = .009)。僅干預組的 BI 顯著改善 (P =. 004)
赫斯2017	危及生命的不良事件或死亡：8 例 (12%) 治療組與 15 例 (25%) 對照組。繼發(fā)感染：治療組 25 例 (39%) vs 對照組 29 例 (48%)	1 年時：51% 的治療組和 44% 的對照組達到 mRS ≤2；49% 的治療組和 46% 的對照組的 NIHSS 改善≥75%；23% 的治療組與 8% 的對照組取得了優(yōu)異的結果 (p= 0·0206) [優(yōu)異的結果：mRS ≤1、NIHSS ≤1 和 BI ≥95 的綜合結果]
卡拉德卡 2016	1例新發(fā)缺血性中風（非治療相關淺表惡性黑色素瘤，1例有慢性日曬史。	2 年時：NIHSS 評分中位數(shù)提高 2 分（范圍：0-5）。12 個月時：患者報告的整體健康狀況中位數(shù)改善了 18 分（IQR –5 至 30）
小枝2016	治療組 (9) 報告嚴重不良事件的患者多于對照組 (3)，盡管無統(tǒng)計學意義 (p = 0.10)	1 年時：治療組和對照組之間的依賴或殘疾結果沒有顯著差異。3 個月時：治療組 (+0.15) 與對照組 (-0.02) 相比，EQ-5D QoL 顯著改善
斯坦伯格 2016	至少1次治療中出現(xiàn)的不良事件。6名患者經(jīng)歷了6起嚴重不良事件（2起可能或肯定與外科手術相關；無一起與細胞治療相關）。無劑量限制性毒性或死亡	12 個月時：顯著改善：(1) ESS：平均增加 6.88（95% CI，3.5-10.3；P<0.001），(2) NIHSS：平均減少 2.00（95% CI，-2.7 至 -1.3；P <0.001)，(3) Fugl-Meyer 總分：平均增加 19.20（95% CI，11.4-27.0；P<0.001），以及（4）Fugl-Meyer 運動功能總分：平均增加 11.40（95% CI，11.4-27.0；P<0.001） 4.6-18.2；P<0.001）。mRS 無變化
田口2015	1人：復發(fā)性中風。否則，沒有觀察到施用骨髓細胞的明顯副作用。	1 個月時：NIHSS 評分的平均改善為 4.8 ± 4.6 (P?
普拉薩德 2014	沒有嚴重的不良事件：2個臂中的其他事件相似。	6 個月時：BMSCs 組和對照組在 BI（63.1 對 63.6；P=0.92）、mRS 偏移分析（P=0.53）或評分 >3（47.5% 對 49.2%；P=0.85）方面無顯著差異， NIHSS 評分（6.3 對 7.0；P=0.53），梗塞體積變化（-11.1 對 -7.36；P=0.63）。
巧2014	6例低熱，每次治療后一般持續(xù)2-4天。沒有神經(jīng)功能惡化或神經(jīng)系統(tǒng)感染的證據(jù)。在 2 年的隨訪中未發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生。	2 年時：改善神經(jīng)功能 (NIHSS)、殘疾水平 (mRS) 和日常生活能力 (BI)。
班納吉 2014	無明顯的治療相關不良反應。一名患者在輸注后 2 周出現(xiàn)腎功能障礙，隨后發(fā)生肺炎。	6 個月時：臨床功能評分（mRS和NIHSS）的改善和病變體積的減少
陳2014	PBSC 組或?qū)φ战M在 G-CSF 治療后的隨訪期內(nèi)無死亡、嚴重 AE 或其他不良癥狀。	12 個月時：NIIHS等級9.3±0.5至5.5±1.8級，ESS等級69.3±7.8至76.1±8.1級，EMS等級23.9±8.2至30.5±8.8級，mRS等級2.9±0.3至2.1±0.3級PBSC組（顯著更高）與對照組相比。

CAD：冠狀動脈疾病，GCSF：粒細胞集落刺激因子，PBSC：外周血干細胞，NIHSS：國立衛(wèi)生研究院卒中量表，BI：Barthel指數(shù)，mRS：改良Rankin評分，SD：標準差，IQR：四分位數(shù)范圍，EQ-5D QoL：歐洲生活質(zhì)量5維問卷，ESS：歐洲中風量表，EMS：ESS運動分量表，BMSC：骨髓干細胞

討論

在這項研究中，我們試圖回顧過去六年在缺血性中風患者中進行的關于治療安全性和有效性的干細胞治療臨床試驗的結果。

在我們的審查中，我們納入了2014年至2020年進行的13項臨床試驗，這些試驗使用干細胞治療缺血性中風患者。13項研究中有7項是隨機對照試驗 (RCT)，6項是單臂研究。

在納入的臨床試驗報告的不良事件中，只有輕微或不太嚴重的不良事件是由干細胞治療本身引起的。

關于給藥途徑，盡管動脈內(nèi) (ia) 優(yōu)于靜脈內(nèi) (iv) 途徑，因為在ia途徑中沒有首過代謝，但我們審查的七項研究中有六項使用iv途徑與陽性結果相關，這些研究產(chǎn)生了與通過ia或腦內(nèi)途徑相比與iv途徑相關的相似或更大的益處。

結論

我們發(fā)現(xiàn)了關于干細胞治療缺血性中風療效的混合結果。安全性評估顯示出有希望的結果，因為與細胞療法相關的副作用很小。盡管干細胞療法似乎是未來治療中風患者的一種有前途的策略，但我們得出結論，在我們將干細胞用于臨床之前，該領域需要更多關于中風患者使用干細胞的安全性和有效性的證據(jù)。

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