干細(xì)胞治療之所以被視為治療1型糖尿病的突破性方向，核心原因在于它能夠制造“新的胰島β細(xì)胞”，從根源上補(bǔ)上身體缺失的胰島素來源。但是，無論科學(xué)家把 β 細(xì)胞造得多像、多成熟，只要移植進(jìn)患者體內(nèi)，它們依舊會(huì)面臨一個(gè)老問題——免疫系統(tǒng)會(huì)不會(huì)再次把它們當(dāng)成敵人清除掉？

因此，與其說解決 β 細(xì)胞來源是關(guān)鍵，不如說：如何保護(hù)這些細(xì)胞安全、穩(wěn)定、長久地工作，才是1型糖尿病干細(xì)胞療法的真正瓶頸。

當(dāng)前全球研究的共識(shí)很明確：沒有單一方法能徹底解決免疫排斥，未來更大的可能是多種策略的組合。下面分步驟帶你了解目前主流的5大解決思路。

干細(xì)胞治療1型糖尿病：免疫排斥問題怎么解決？

一、免疫排斥的核心問題

當(dāng)外源干細(xì)胞移植進(jìn)入患者體內(nèi)時(shí)，患者自身的免疫系統(tǒng)可能識(shí)別這些細(xì)胞為“外來入侵者”，進(jìn)而觸發(fā)免疫反應(yīng)，將移植的細(xì)胞清除。這種排斥反應(yīng)不僅會(huì)影響療效，嚴(yán)重時(shí)還可能導(dǎo)致移植失敗。

對(duì)于1型糖尿病患者來說，由于本身存在免疫異常，排斥反應(yīng)更容易發(fā)生，這成為干細(xì)胞療法推廣的關(guān)鍵障礙。

二、5大解決免疫排斥的策略

2025年3月19日，卡塔爾大學(xué)科研人員在《生物分子與生物醫(yī)學(xué)》期刊雜志上發(fā)表了一篇名為《1型糖尿病干細(xì)胞療法的最新進(jìn)展：展望未來》的研究成果。^[1]

本文將探討T1DM干細(xì)胞療法在人體試驗(yàn)中取得的最新進(jìn)展。特別關(guān)注了干細(xì)胞移植過程中面臨的免疫排斥問題，并深入探討了當(dāng)前科學(xué)界提出的多種應(yīng)對(duì)策略。研究指出，解決免疫排斥是實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞療法長期有效性和安全性的關(guān)鍵，也是未來臨床應(yīng)用推廣的核心挑戰(zhàn)。

當(dāng)前，科研和臨床研究主要從以下幾個(gè)方向探索解決方案：

01.常規(guī)護(hù)航：免疫抑制方案

在臨床實(shí)踐中，免疫抑制劑仍然是防止移植細(xì)胞排斥反應(yīng)最直接、最常用的手段。通過系統(tǒng)性抑制患者的免疫功能，這類藥物為移植的β細(xì)胞創(chuàng)造了一個(gè)相對(duì)安全的生存環(huán)境，從而提高移植成功率。

臨床應(yīng)用實(shí)例：在Lantidra療法以及福泰制藥的VX-880臨床試驗(yàn)中，均采用他克莫司、西羅莫司等免疫抑制劑進(jìn)行干預(yù)，以減少移植后β細(xì)胞的排斥反應(yīng)。

優(yōu)勢(shì)：

• 能夠即刻降低免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)，為移植細(xì)胞提供初期保護(hù)
• 已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證可行性和短期安全性

挑戰(zhàn)：

• 長期服用免疫抑制劑可能增加感染和腫瘤風(fēng)險(xiǎn)
• 藥物毒副作用可能顯著影響患者的生活質(zhì)量
• 通常需要終身服藥，增加患者的治療負(fù)擔(dān)

盡管免疫抑制劑在短期內(nèi)能有效保障移植細(xì)胞的存活，但其潛在的長期副作用促使科研人員積極探索更安全、可持續(xù)的替代方案，包括局部免疫調(diào)控、耐受性誘導(dǎo)以及基因編輯等新興策略。

02.基因編輯：低免疫干細(xì)胞

另一條快速發(fā)展的方向是利用CRISPR等基因編輯技術(shù)，讓干細(xì)胞“偽裝”成免疫系統(tǒng)更難識(shí)別的狀態(tài)，從而降低移植排斥反應(yīng)。^[2]

主要策略包括：

1. 降低或去除主要組織相容性抗原（HLA）：通過敲除或改寫HLA基因，使免疫系統(tǒng)更難判斷“這是外來細(xì)胞”。
2. 增加免疫抑制信號(hào)：在細(xì)胞表面表達(dá)PD-L1、CD47等分子，主動(dòng)向免疫系統(tǒng)發(fā)出“別攻擊我”的信號(hào)。

這種經(jīng)過工程化的干細(xì)胞被稱為 “低免疫原性”或“通用型”細(xì)胞。

優(yōu)勢(shì)：

• 理論上可顯著減少對(duì)傳統(tǒng)免疫抑制劑的依賴；
• 初步研究顯示，在動(dòng)物模型和早期人體試驗(yàn)中，工程化細(xì)胞存活時(shí)間延長，免疫排斥反應(yīng)減弱；

風(fēng)險(xiǎn)與局限：

• 基因編輯可能存在脫靶效應(yīng)，長期安全性仍需驗(yàn)證；
• 可能影響宿主的腫瘤免疫監(jiān)視和抗感染能力；
• 監(jiān)管嚴(yán)格，需要大樣本和長期隨訪數(shù)據(jù)來評(píng)估安全性；

總的來說，基因編輯干細(xì)胞代表未來干細(xì)胞免疫規(guī)避的高潛力方向。一旦技術(shù)成熟，其應(yīng)用范圍將更廣，為減少長期免疫抑制藥物依賴提供了新思路。

03.局部免疫調(diào)控：靶向微環(huán)境耐受誘導(dǎo)

局部免疫調(diào)控是干細(xì)胞移植中一個(gè)越來越受關(guān)注的策略，其核心目標(biāo)是在移植部位創(chuàng)造“免疫友好微環(huán)境”，減少全身免疫抑制的依賴，同時(shí)保護(hù)移植細(xì)胞存活和功能。^[3]

主要方法

1. 聯(lián)合移植：將間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）與胰島細(xì)胞共同移植。MSCs具有天然免疫調(diào)節(jié)能力，可促進(jìn)局部免疫耐受，減少T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的攻擊。
2. 局部給藥：利用生物材料或微型裝置緩慢釋放抗炎或免疫調(diào)節(jié)因子（如 IL-10），在移植部位建立“免疫降火”環(huán)境。
3. 微環(huán)境重塑：通過帶有免疫調(diào)節(jié)信號(hào)的涂層或可降解材料，模擬免疫耐受機(jī)制，使局部免疫細(xì)胞偏向“耐受”而非“攻擊”，降低排斥風(fēng)險(xiǎn)。

優(yōu)勢(shì)

• 副作用小，不干擾全身免疫功能;
• 可與細(xì)胞封裝或基因編輯干細(xì)胞聯(lián)合使用，實(shí)現(xiàn)多重保護(hù);
• 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和早期臨床數(shù)據(jù)均顯示出促進(jìn)移植細(xì)胞存活和功能的潛力;

局限性

• 對(duì)已存在的自體抗體或強(qiáng)烈自身免疫記憶的抑制有限；
• 多為局部保護(hù)策略，可能需要與其他免疫調(diào)控手段結(jié)合以達(dá)到最佳效果；

總的來說，局部免疫調(diào)控可以理解為“軟化周圍環(huán)境”，為干細(xì)胞移植提供一種溫和而有效的保護(hù)方式，是未來干細(xì)胞治療1型糖尿病的重要補(bǔ)充策略。

04.耐受誘導(dǎo)與細(xì)胞免疫療法：系統(tǒng)性免疫教育

1型糖尿病本質(zhì)上是一種自身免疫性疾病，患者的免疫系統(tǒng)“錯(cuò)誤學(xué)習(xí)”了攻擊胰島β細(xì)胞。因此，從根本上解決免疫排斥問題的關(guān)鍵，是讓免疫系統(tǒng)重新識(shí)別β細(xì)胞為“自體”，恢復(fù)耐受狀態(tài)。^[4]

主要方法

1. 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）療法：增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的“制動(dòng)器”，抑制自身攻擊性反應(yīng)。臨床試驗(yàn)顯示Treg療法可改善免疫耐受性，并有潛力與細(xì)胞移植結(jié)合實(shí)現(xiàn)長期保護(hù)。
2. 抗原特異性耐受療法：使用β細(xì)胞相關(guān)抗原疫苗或微量抗原誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)重新認(rèn)識(shí)β細(xì)胞。目標(biāo)是讓T細(xì)胞對(duì)β細(xì)胞產(chǎn)生耐受而非攻擊。
3. 免疫調(diào)節(jié)抗體：如抗-CD3、抗-CD20抗體，可短期降低攻擊性T細(xì)胞數(shù)量或功能。通常用于配合耐受誘導(dǎo)策略，減少自體免疫反應(yīng)的強(qiáng)度。

優(yōu)勢(shì)

• 治本效果：從根源解決自身免疫攻擊問題
• 長期潛力：若成功，可與干細(xì)胞或胰島細(xì)胞移植結(jié)合，實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定、持久的療效
• 可個(gè)性化：根據(jù)患者自身免疫特征設(shè)計(jì)策略

挑戰(zhàn)

• 精確靶向復(fù)雜，難以完全逆轉(zhuǎn)已有的自體免疫記憶
• 不同患者免疫狀態(tài)異質(zhì)性大，需要個(gè)體化方案
• 技術(shù)復(fù)雜，目前多數(shù)方法仍處于早期臨床探索階段

近年來，Treg療法和抗原特異性耐受療法在臨床試驗(yàn)中顯示出可行性與早期效果。2025年的基礎(chǔ)研究和臨床興趣顯著增加，為未來與細(xì)胞移植聯(lián)合應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

05.物理屏障：細(xì)胞封裝技術(shù)

細(xì)胞封裝技術(shù)通過物理屏障保護(hù)移植細(xì)胞，避免直接暴露于宿主免疫系統(tǒng)。封裝裝置允許葡萄糖、氧氣和胰島素自由交換，同時(shí)阻擋免疫細(xì)胞和抗體，從而有效降低排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。^[5]

技術(shù)特點(diǎn)

• 半透膜材料：常用海藻酸鹽等生物相容性材料制成
• 選擇性通透性：允許營養(yǎng)物質(zhì)、氧氣及胰島素自由通過，同時(shí)阻擋大分子免疫因子和免疫細(xì)胞
• 微環(huán)境保護(hù)：為移植細(xì)胞提供穩(wěn)定的局部環(huán)境，提高存活率

研發(fā)進(jìn)展

• 臨床應(yīng)用：ViaCyte公司的PEC-Encap裝置已進(jìn)入臨床試驗(yàn)
• 新一代技術(shù)：正在開發(fā)血管化封裝設(shè)備，旨在改善細(xì)胞存活率和長期功能穩(wěn)定性

優(yōu)勢(shì)

• 可減少或避免長期系統(tǒng)性免疫抑制
• 技術(shù)成熟，已有多項(xiàng)臨床驗(yàn)證
• 與其他免疫調(diào)控策略可疊加使用，形成多重保護(hù)

挑戰(zhàn)與局限

• 封裝可能限制營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)和廢物排出
• 長期功能維持仍需改進(jìn)
• 封裝設(shè)計(jì)和材料需兼顧生物相容性、機(jī)械穩(wěn)定性和通透性

臨床上，早期試驗(yàn)已驗(yàn)證部分封裝裝置在安全性和短期功能維持方面取得積極效果，為未來長期療效奠定基礎(chǔ)。

三、最現(xiàn)實(shí)的臨床路徑：組合策略與分層治療

專家和最新綜述普遍認(rèn)為，單一策略難以徹底解決免疫排斥問題，因此實(shí)際臨床應(yīng)用更傾向于組合策略和分層治療。

常見路徑包括：

1. 先調(diào)控免疫，再移植細(xì)胞：通過抗原特異性耐受或Treg療法，將患者免疫系統(tǒng)調(diào)至更耐受狀態(tài)，然后移植工程化或封裝的β細(xì)胞。
2. 雙重防護(hù)策略：使用低免疫原工程細(xì)胞，同時(shí)結(jié)合局部免疫調(diào)控材料，盡量避免長期全身免疫抑制。

目前研究趨勢(shì)顯示，更具前景的組合方案包括：

• 封裝技術(shù) + 工程化細(xì)胞
• 基因編輯細(xì)胞 + 局部免疫調(diào)節(jié)材料
• 免疫耐受誘導(dǎo) + β細(xì)胞移植
• 或多種策略的三重組合

總結(jié)：未來的治療方案將更傾向于根據(jù)患者具體情況制定個(gè)性化組合方案，以兼顧安全性和長期療效。

結(jié)語：干細(xì)胞療法的未來，不只在“創(chuàng)造細(xì)胞”，更在“保護(hù)細(xì)胞”

如今科學(xué)界已經(jīng)能夠成熟地從干細(xì)胞中制造出具有功能的 β 細(xì)胞，但真正能否讓 1 型糖尿病進(jìn)入“可逆時(shí)代”，關(guān)鍵不在于制造，而在于保護(hù)。

保護(hù)β細(xì)胞不被免疫系統(tǒng)攻擊，是整個(gè)治療體系的基石。好消息是，隨著封裝材料的升級(jí)、基因工程技術(shù)的成熟以及免疫調(diào)控手段的不斷進(jìn)步，這道難題正被一步步拆解。

干細(xì)胞治療1型糖尿病的未來，已經(jīng)從“可能”走向“可期”。真正安全、持久、個(gè)體化的細(xì)胞替代療法，也正在逐漸形成輪廓。

參考資料：

[1]Hassanein A, Akhtar S. Recent advances in stem cell-based therapies for type 1 diabetes: A glimpse into the future. Biomol Biomed. 2025 Mar 19;26(1):5-23. doi: 10.17305/bb.2025.12222. PMID: 40116625; PMCID: PMC12499549.

[2]Karaoglu IC, Duymaz D, Rashid MM, Kizilel S. Immune-evasive beta cells in type 1 diabetes: innovations in genetic engineering, biomaterials, and computational modeling. Front Immunol. 2025 Aug 19;16:1618086. doi: 10.3389/fimmu.2025.1618086. PMID: 40904460; PMCID: PMC12401705.

[3]https://www.mdpi.com/2227-9059/13/2/383?utm_source=chatgpt.com

[4]Gozálvez E, Lario A, Mu?oz-Sánchez G, Lozano F. Regulatory T Cell-Based Adoptive Cell Therapy in Autoimmunity. Int J Mol Sci. 2025 Oct 23;26(21):10340. doi: 10.3390/ijms262110340. PMCID: PMC12610882.

[5]Keymeulen, B., De Groot, K., Jacobs-Tulleneers-Thevissen, D.?et al.?Encapsulated stem cell–derived β cells exert glucose control in patients with type 1 diabetes.?Nat Biotechnol?42, 1507–1514 (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-023-02055-5

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