1型糖尿病 (T1D) 影響著全球約1000萬(wàn)人，且在兒童和青少年中的患病率呈穩(wěn)步增長(zhǎng)趨勢(shì)。這種疾病是由胰島β細(xì)胞的選擇性自身免疫性破壞引起的，而β細(xì)胞的功能是生物合成和調(diào)節(jié)胰島素的分泌。治愈1型糖尿病的一個(gè)關(guān)鍵策略是用有活力且功能正常的細(xì)胞替換受損/破壞的β細(xì)胞，同時(shí)防止免疫排斥以及復(fù)發(fā)性自身免疫。

歷史上，第一次臨床嘗試可以追溯到20世紀(jì)70年代，在對(duì)糖尿病動(dòng)物模型進(jìn)行多年的臨床前研究之后，人們從尸體人類捐獻(xiàn)的胰腺中提取胰島，并將其移植到T1D受體體內(nèi)_。

然而，尸體供體胰島數(shù)量有限，加之受體往往需要長(zhǎng)期免疫抑制，嚴(yán)重制約了胰島移植的臨床應(yīng)用。這一困境促使研究者尋求新的胰島素分泌細(xì)胞來(lái)源，并探索替代免疫抑制的策略，以提升移植的可行性與安全性。

新研究有望終結(jié)胰島素注射！《糖尿病雜志》：干細(xì)胞治療1型糖尿病迎來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)

在這一背景下，國(guó)際著名期刊《糖尿病/代謝研究》近期刊發(fā)的”正在開(kāi)發(fā)治療1型糖尿病的干細(xì)胞療法”研究綜述指出，人類干細(xì)胞因其供應(yīng)幾乎無(wú)限且具備分化潛力，被視為重要解決方案[1]。

ESCs、iPSCs和MSCs均有應(yīng)用前景：ESCs與iPSCs可分化為胰島樣細(xì)胞，但分別面臨倫理爭(zhēng)議與技術(shù)挑戰(zhàn)，并存在免疫排斥問(wèn)題；MSCs雖難以轉(zhuǎn)分化為類β細(xì)胞，但具備強(qiáng)大免疫調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)且無(wú)倫理障礙。

胰島移植當(dāng)前成就與局限與細(xì)胞替代療法的進(jìn)展與挑戰(zhàn)

胰島移植作為治療1型糖尿病的一種關(guān)鍵策略，通過(guò)替換被自身免疫破壞的β細(xì)胞，已在部分醫(yī)療中心取得顯著成效。得益于胰島制備技術(shù)的提升和免疫抑制方案的優(yōu)化，當(dāng)前移植可有效逆轉(zhuǎn)高血糖、幫助患者擺脫胰島素依賴，并實(shí)現(xiàn)糖化血紅蛋白正常化等代謝獲益。然而，這一療法仍嚴(yán)重依賴尸體供體胰腺，且移植過(guò)程復(fù)雜，限制了其廣泛應(yīng)用。

盡管技術(shù)日益成熟，胰島移植仍面臨兩大核心挑戰(zhàn)：一是需長(zhǎng)期使用全身免疫抑制藥物以防止排斥反應(yīng)，這不僅增加感染、腎功能損害及癌癥風(fēng)險(xiǎn)，也將適用人群限制于伴有嚴(yán)重并發(fā)癥或需同期器官移植的患者；二是尸體供體來(lái)源極度有限，難以滿足臨床需求。

因此，未來(lái)研究重點(diǎn)在于開(kāi)發(fā)替代性的胰島素分泌細(xì)胞來(lái)源（如干細(xì)胞技術(shù)），并探索無(wú)需長(zhǎng)期免疫抑制的保護(hù)策略，以推動(dòng)該療法走向更廣泛的患者群體。

干細(xì)胞療法：治愈1型糖尿病的新希望與現(xiàn)實(shí)障礙

人類干細(xì)胞為1型糖尿病的細(xì)胞替代療法提供了新的希望。早期臨床試驗(yàn)顯示，利用胚胎干細(xì)胞（hESCs）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSCs）生成的胰島素分泌細(xì)胞能夠在一定程度上改善患者病情，而成體間充質(zhì)干細(xì)胞（hMSCs）也可能為工程化細(xì)胞或免疫保護(hù)提供機(jī)會(huì)，以減少免疫排斥。

由于hESCs和hiPSCs幾乎可無(wú)限獲取，它們成為理想的細(xì)胞來(lái)源，但要獲得具備正常功能的細(xì)胞，必須模擬人類胰腺的胚胎發(fā)育過(guò)程，并重現(xiàn)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的作用，如PDX-1和MAfA在胰島分化和胰島素基因激活中的核心地位。

然而，干細(xì)胞分化為成熟β細(xì)胞的過(guò)程依然復(fù)雜且耗時(shí)長(zhǎng)，常常需要數(shù)月，并可能產(chǎn)生非目標(biāo)細(xì)胞譜系。即使分化出的細(xì)胞能表達(dá)胰島素等標(biāo)志物，它們?nèi)詿o(wú)法完全重建成熟β細(xì)胞的葡萄糖感應(yīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致分泌功能不穩(wěn)定。與此同時(shí)，受體通常需要接受全身免疫抑制來(lái)維持移植物的存活，但這帶來(lái)慢性感染和器官損傷等嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，限制了干細(xì)胞療法的臨床推廣。

為突破這些瓶頸，研究者正在探索通過(guò)基因工程改造來(lái)賦予干細(xì)胞衍生物“免疫逃逸”能力。方法包括刪除細(xì)胞中的人類白細(xì)胞抗原（HLA）蛋白以降低免疫識(shí)別，或增強(qiáng)PD-L1等免疫檢查點(diǎn)分子的活性，以減弱宿主免疫反應(yīng)。這些策略有望在未來(lái)減少對(duì)全身免疫抑制的依賴，為T(mén)1D的干細(xì)胞治療開(kāi)辟更安全有效的道路。

干細(xì)胞治療1型糖尿病的重大突破與未來(lái)挑戰(zhàn)

2024年，Vertex公司公布了一項(xiàng)正在進(jìn)行的I/II期臨床試驗(yàn)（NCT04786262）的初步結(jié)果。該試驗(yàn)使用人胚胎干細(xì)胞（hESCs），在體外預(yù)分化為類β細(xì)胞（產(chǎn)品名稱：VX880），用于長(zhǎng)期患有T1D并有嚴(yán)重低血糖病史的成年患者。

16名接受VX880移植的患者中，胰島樣細(xì)胞經(jīng)門(mén)靜脈輸注移植入肝臟，并在全身藥物性免疫抑制下維持。其中，4名接受足量細(xì)胞劑量的患者在移植數(shù)月后不再出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖，并實(shí)現(xiàn)了胰島素獨(dú)立（最新更新：2025年6月，意大利比薩IPITA大會(huì)）。

大約9個(gè)月的延遲期（從移植到移植物功能的出現(xiàn)）被認(rèn)為是ESCs在體內(nèi)繼續(xù)分化并獲得功能成熟所需的時(shí)間。在接受足量細(xì)胞移植并配合全身免疫抑制的患者中，多人成功實(shí)現(xiàn)了胰島素獨(dú)立和嚴(yán)重低血糖的消除，證明了該策略的臨床可行性。

其他早期試驗(yàn)（如CRISPR Therapeutics的NCT05210530）雖然已有初步結(jié)果，但因數(shù)據(jù)過(guò)早，目前尚無(wú)法評(píng)估療效。hESCs雖然帶來(lái)一定臨床成功，但仍受限于必須通過(guò)病毒轉(zhuǎn)染體細(xì)胞以誘導(dǎo)多能性，這增加了安全風(fēng)險(xiǎn)并延長(zhǎng)制備時(shí)間。

創(chuàng)新突破：中國(guó)研究的貢獻(xiàn)：為應(yīng)對(duì)這些局限，中國(guó)的一項(xiàng)研究嘗試使用化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（ciPSCs）衍生胰島移植到T1D患者，移植一年后實(shí)現(xiàn)胰島素獨(dú)立。該方法采用化學(xué)分子而非基因操作誘導(dǎo)多能性，同時(shí)將細(xì)胞移植至腹直肌鞘下，而非傳統(tǒng)肝臟移植部位，提供了新的移植策略。

ciPSCs的優(yōu)勢(shì)還在于來(lái)源于成體體細(xì)胞，可避免hESCs涉及的人類胚胎倫理問(wèn)題。盡管如此，無(wú)論是基因工程方法還是化學(xué)誘導(dǎo)，小分子方法的分化過(guò)程仍然復(fù)雜、漫長(zhǎng)且不穩(wěn)定，并可能產(chǎn)生非目標(biāo)細(xì)胞譜系，其潛在致瘤性也無(wú)法完全排除。

總體而言，干細(xì)胞移植在T1D治療中展現(xiàn)出巨大潛力，克服這些障礙的基因編輯策略仍處于早期階段，臨床經(jīng)驗(yàn)僅限于少數(shù)國(guó)家。雖然離T1D全面應(yīng)用仍有距離，但在神經(jīng)退行性疾?。ㄈ鏏LS和阿爾茨海默?。╊I(lǐng)域已有一定探索，積累了寶貴經(jīng)驗(yàn)，盡管成功證據(jù)仍不充分。這顯示了干細(xì)胞治療在復(fù)雜疾病中的潛力及其面臨的技術(shù)和安全挑戰(zhàn)。

人間充質(zhì)干細(xì)胞能否成為治療1型糖尿病的新助力？

人間充質(zhì)干細(xì)胞雖然難以直接轉(zhuǎn)分化為類β細(xì)胞，即具有胰島素分泌功能的細(xì)胞，但它們具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)能力，這使其在T1D治療中仍然具有潛在價(jià)值。由于人間充質(zhì)干細(xì)胞不表達(dá)MHC II類抗原，幾乎不被免疫系統(tǒng)識(shí)別，同時(shí)能夠抑制T細(xì)胞反應(yīng)、阻礙樹(shù)突狀細(xì)胞分化或β細(xì)胞增殖，并促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）擴(kuò)增，它們?cè)谝浦箔h(huán)境中可以降低免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，臍帶沃頓膠來(lái)源的人間充質(zhì)干細(xì)胞還能增強(qiáng)抗炎因子和關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)分子（如HLA-G5）的產(chǎn)生，并與抗凋亡蛋白Bcl-2的上調(diào)相關(guān)，從而進(jìn)一步支持移植物存活。基于這些特性，人間充質(zhì)干細(xì)胞可作為干細(xì)胞衍生療法的輔助細(xì)胞，改善移植成活率和功能，即便其自身難以直接替代β細(xì)胞，也能在治療T1D中發(fā)揮重要的輔助作用。

無(wú)免疫抑制移植的創(chuàng)新突破

近期的首次人體研究顯示，通過(guò)前臂肌肉注射工程化原代胰島細(xì)胞療法（UP421）移植到T1D患者體內(nèi)，即使未使用任何免疫抑制，1個(gè)月后移植物仍未被排斥，并能持續(xù)產(chǎn)生功能性C肽。這一結(jié)果表明，有可能在不依賴全身免疫抑制的情況下維持移植物功能，為T(mén)1D患者提供更安全的治療方案。

最新的更新（2025年6月，比薩IPITA大會(huì)）進(jìn)一步顯示，移植6個(gè)月后，C肽在基礎(chǔ)及餐后刺激狀態(tài)下均保持穩(wěn)定，影像學(xué)顯示移植物位置穩(wěn)定，無(wú)免疫排斥跡象。這一技術(shù)目前也在嘗試應(yīng)用于hiPSC衍生胰島細(xì)胞，為未來(lái)免疫逃逸型干細(xì)胞療法提供了有希望的方向。

封裝技術(shù)：是細(xì)胞治療的終極保護(hù)方案，還是過(guò)渡策略？

封裝技術(shù)旨在通過(guò)物理屏障隔離移植細(xì)胞，使其免受宿主免疫系統(tǒng)的攻擊，從而避免使用全身性免疫抑制劑。然而，該策略面臨重大挑戰(zhàn)，例如FDA批準(zhǔn)的VX264試驗(yàn)因封裝細(xì)胞功能不佳而中止，凸顯了技術(shù)可行性問(wèn)題。此外，盡管水凝膠封裝展示了長(zhǎng)期的耐受性，但其固有的局限性——尤其是核心的長(zhǎng)期供氧不足以及無(wú)法按需取出移植物——嚴(yán)重限制了其臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用。

為克服微囊的瓶頸，研究重心已轉(zhuǎn)向更易操作但風(fēng)險(xiǎn)不同的免疫保護(hù)性宏裝置。當(dāng)前的研究前沿是開(kāi)發(fā)高性能生物材料（如納米纖維），以期在提供免疫隔離的同時(shí)，促進(jìn)血管生成以改善氧氣供應(yīng)。更進(jìn)一步，結(jié)合去細(xì)胞化器官基質(zhì)和3D生物打印技術(shù)來(lái)構(gòu)建“生物雜交器官”，正為T(mén)1D的細(xì)胞治療開(kāi)辟出一條充滿潛力的新途徑，目標(biāo)是最終實(shí)現(xiàn)功能完整、長(zhǎng)期存活且安全的細(xì)胞替代療法。

細(xì)胞療法普及之路：為何生產(chǎn)困難與移植部位同等重要？

盡管已有成熟方案指導(dǎo)如何從hESC或hiPSC中獲取胰島素分泌細(xì)胞，但其實(shí)際生產(chǎn)仍面臨巨大技術(shù)壁壘和高昂成本。這些細(xì)胞不僅脆弱、對(duì)環(huán)境敏感，其分化過(guò)程的日常監(jiān)測(cè)和維持依賴昂貴試劑，加之必需的復(fù)雜基因編輯操作，使得能穩(wěn)定生產(chǎn)功能齊全細(xì)胞產(chǎn)品的實(shí)驗(yàn)室寥寥無(wú)幾，極大地限制了該技術(shù)的推廣和應(yīng)用范圍。

相比之下，hMSC因其易于從多種成體組織（如脂肪、臍帶）中獲取、擴(kuò)增簡(jiǎn)便且成本低廉，展現(xiàn)出更好的經(jīng)濟(jì)性和可及性優(yōu)勢(shì)。

移植部位的選擇是決定療法成敗的另一關(guān)鍵因素，它直接影響細(xì)胞的存活（氧氣/營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)）和功能（胰島素?cái)U(kuò)散效率）。

對(duì)于免疫原性已通過(guò)編輯技術(shù)降低的細(xì)胞，傳統(tǒng)門(mén)靜脈肝內(nèi)移植或肌肉移植仍是可行選項(xiàng)；而對(duì)于需要物理免疫隔離的細(xì)胞（如微囊化或宏裝置封裝產(chǎn)品），則必須將其植入皮下或網(wǎng)膜等特定部位，這些位置不僅需便于植入和取出，更要能促進(jìn)血管化以保證細(xì)胞長(zhǎng)期存活和功能發(fā)揮。

綜合治療策略：未來(lái)發(fā)展方向

治愈1型糖尿病的核心在于用健康活力的細(xì)胞替代被破壞的β細(xì)胞，從而恢復(fù)接近生理狀態(tài)的內(nèi)源性胰島素分泌模式（圖1）。尸體供體胰島雖然能夠逆轉(zhuǎn)T1D，但因器官捐獻(xiàn)稀缺性而難以廣泛應(yīng)用。

由于T1D起始于自身免疫性β細(xì)胞破壞，對(duì)抗自身免疫是首要任務(wù)。Car-Treg細(xì)胞、hMSCs或其他研發(fā)中的免疫調(diào)節(jié)方法可在疾病早期防止β細(xì)胞持續(xù)損傷；在疾病晚期，將免疫調(diào)控手段與hESCs或hiPSCs衍生胰島素生產(chǎn)細(xì)胞移植結(jié)合，有望在無(wú)需全身免疫抑制的情況下逆轉(zhuǎn)高血糖（表1）。

通過(guò)”混合”策略整合穩(wěn)定干細(xì)胞移植物與免疫調(diào)節(jié)技術(shù)，或能為T(mén)1D提供可行的治愈途徑。

參考資料：

[1]:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dmrr.70079

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