《Nature》子刊分析：中國細(xì)胞和基因治療（CGT）的發(fā)展格局與監(jiān)管演進(jìn)

在政府激勵(lì)措施和改革導(dǎo)向的監(jiān)管框架支持下，中國在全球細(xì)胞和基因治療（CGT）領(lǐng)域正發(fā)揮日益重要的作用。國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）通過啟動(dòng)《藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃》，強(qiáng)化了對(duì)CGT產(chǎn)品的技術(shù)評(píng)估研究。與此同時(shí)，中國持續(xù)優(yōu)化外商投資環(huán)境，積極鼓勵(lì)該領(lǐng)域的國際合作。

在此背景下，NMPA下屬藥品審評(píng)中心（CDE）聯(lián)合清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床研究所等機(jī)構(gòu)完成了一項(xiàng)關(guān)于中國CGT發(fā)展格局的全面綜述，該成果已發(fā)表于《Nature》子刊《生物商業(yè)簡(jiǎn)報(bào)》。本文基于此項(xiàng)研究，深入剖析中國CGT領(lǐng)域的最新趨勢(shì)，包括臨床試驗(yàn)及獲批產(chǎn)品的核心特征（詳見補(bǔ)充信息）。

中國細(xì)胞和基因治療（CGT）領(lǐng)域的趨勢(shì)

CGT產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）情況

截至2025年第二季度，藥審中心（CDE）共審評(píng)了765個(gè)CGT產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND），其中以CAR-T、干細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品為主（見補(bǔ)充圖1）。其中有553個(gè)IND獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

未獲批準(zhǔn)的常見原因包括：

• 科學(xué)依據(jù)不足（如作用機(jī)制不明或目標(biāo)人群缺乏已驗(yàn)證的臨床需求）；
• 使用非法或不符合倫理的起始材料；
• 藥學(xué)或非臨床數(shù)據(jù)不足以支持臨床試驗(yàn)；
• 研究者發(fā)起臨床試驗(yàn)中暴露的安全性問題；
• 聯(lián)合用藥方案偏離已批準(zhǔn)產(chǎn)品標(biāo)簽。

值得關(guān)注的是，上述風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)正逐步改善。補(bǔ)充圖2顯示，IND終止率呈下降趨勢(shì)，反映了數(shù)據(jù)質(zhì)量的提升以及CDE技術(shù)指導(dǎo)與臨床前溝通機(jī)制的強(qiáng)化，共同營(yíng)造了更良性的CGT研發(fā)環(huán)境。

臨床試驗(yàn)格局及在研CGT產(chǎn)品特征

中國CGT產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)階段分布見圖1。在各類技術(shù)路徑中，CAR-T產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)展最為領(lǐng)先：

• 72項(xiàng)處于探索性試驗(yàn)階段
• 15項(xiàng)進(jìn)入驗(yàn)證性試驗(yàn)
• 7項(xiàng)接受新藥申請(qǐng)（NDA）審評(píng)
• 9項(xiàng)已獲批上市（補(bǔ)充表2）
• 另有45項(xiàng)獲批IND尚未啟動(dòng)試驗(yàn)

在研細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品在不同臨床開發(fā)階段的分布：新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng) (IND) 正在審評(píng)中、IND 已批準(zhǔn)但尚未開展臨床試驗(yàn)、探索性臨床試驗(yàn)、確認(rèn)性臨床試驗(yàn)、新藥上市申請(qǐng) (NDA) 正在審評(píng)并已獲批上市。數(shù)據(jù)按治療類型分類：CAR-T、CAR-NK、TCR-T、其他體細(xì)胞、干細(xì)胞、基因治療、溶瘤微生物和治療性疫苗。

臨床試驗(yàn)活動(dòng)第二活躍的領(lǐng)域是干細(xì)胞療法，其中44個(gè)IND批準(zhǔn)的產(chǎn)品正在等待啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，87個(gè)正在進(jìn)行探索性試驗(yàn)，3個(gè)正在進(jìn)行確認(rèn)性試驗(yàn)，以及1個(gè)產(chǎn)品（用于治療移植物抗宿主病的“艾米邁托注射液”）已獲批準(zhǔn)。

• 再添10項(xiàng)（2025年6-7月）！中國干細(xì)胞新藥受理突破133項(xiàng)，產(chǎn)業(yè)爆發(fā)信號(hào)已至！
• 160項(xiàng)臨床許可奠基下，2025年前5月干細(xì)胞新藥受理再加速：12款間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品領(lǐng)跑，造血干細(xì)胞破局
• 2018年-2024年國內(nèi)已審批的干細(xì)胞新藥?。?/a>

基因治療領(lǐng)域也相當(dāng)活躍，其中55個(gè)產(chǎn)品正在進(jìn)行探索性試驗(yàn)，7個(gè)正在進(jìn)行確認(rèn)性試驗(yàn)，2個(gè)正在接受NDA審查，以及1個(gè)產(chǎn)品（用于治療B型血友病的達(dá)納科基因-龐帕沃韋克）近期已獲準(zhǔn)上市。大多數(shù)其他CGT療法仍處于早期開發(fā)階段，但圖1中的數(shù)據(jù)反映了中國CGT的多元化發(fā)展格局。

核心治療類別的適應(yīng)癥分布

進(jìn)一步分析了體細(xì)胞療法（包括CAR-T細(xì)胞療法、CAR-自然殺傷（NK）細(xì)胞療法和T細(xì)胞受體（TCR）T細(xì)胞療法）、干細(xì)胞療法和基因療法三大治療類別的適應(yīng)癥和目標(biāo)（圖2）。

a，適應(yīng)癥分析包括體細(xì)胞治療、干細(xì)胞治療和基因治療。適應(yīng)癥統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)與圖1相同。b，體細(xì)胞治療的靶點(diǎn)分析。c，基因治療的靶點(diǎn)分析。靶點(diǎn)統(tǒng)計(jì)以已獲批新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的產(chǎn)品數(shù)量為準(zhǔn)。

體細(xì)胞治療

體細(xì)胞療法主要聚焦于癌癥（包括血液腫瘤和實(shí)體瘤）。在B細(xì)胞上表達(dá)的血液腫瘤靶點(diǎn)，如CD19和BCMA，是目前最受關(guān)注的方向（見圖2b），并且正在探索多靶點(diǎn)治療策略。

在一項(xiàng)開創(chuàng)性的臨床試驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)針對(duì)CD19的CAR-T細(xì)胞療法通過B細(xì)胞清除可使系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者實(shí)現(xiàn)緩解，這一成果帶來了新的啟示。目前，此類療法也正在被應(yīng)用于探索其他非腫瘤性疾病，如重癥肌無力和系統(tǒng)性硬化癥。

干細(xì)胞治療與基因治療

臨床試驗(yàn)中的干細(xì)胞療法覆蓋的適應(yīng)癥范圍廣泛，不同類型的干細(xì)胞因其特定的功能特性而應(yīng)用于不同疾病?；虔煼▌t主要集中在罕見遺傳病上，包括甲型與乙型血友病、遺傳性視網(wǎng)膜疾病、脊髓性肌萎縮癥以及先天性代謝缺陷。針對(duì)VEGF相關(guān)通路的眼病基因療法尤為受關(guān)注，目前已有14個(gè)獲批IND的產(chǎn)品（見圖2c）。

中國已批準(zhǔn)的CGT產(chǎn)品及上市后管理

迄今為止，國家藥監(jiān)局（NMPA）已批準(zhǔn)6個(gè)CAR-T細(xì)胞療法用于9個(gè)適應(yīng)癥（其中7個(gè)為附條件批準(zhǔn)，2個(gè)為完全批準(zhǔn)），此外還批準(zhǔn)了1個(gè)附條件批準(zhǔn)的干細(xì)胞療法和1個(gè)完全批準(zhǔn)的基因療法，各對(duì)應(yīng)單一適應(yīng)癥（見補(bǔ)充表2）。

在中國獲批的5個(gè)CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品，均基于單臂臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。此類試驗(yàn)按照CDE要求，以CAR-T輸注后至少三個(gè)月時(shí)的腫瘤緩解作為主要終點(diǎn)，以評(píng)估療效持續(xù)性。所有產(chǎn)品均顯示出良好的獲益–風(fēng)險(xiǎn)比，療效明顯優(yōu)于現(xiàn)有治療。

由于研究樣本量有限，上市許可持有人須開展上市后研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證療效與安全性。對(duì)于附條件批準(zhǔn)的產(chǎn)品，需在批準(zhǔn)之日起規(guī)定期限內(nèi)完成驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)，最長(zhǎng)期限為四年。同時(shí)，必須開展長(zhǎng)期隨訪及真實(shí)世界研究，對(duì)接受CAR-T治療的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

此外，一款已在海外獲批的CAR-T產(chǎn)品——阿昔卡巴基因西洛侖賽（axicabtagene ciloleucel），通過橋接研究及境外臨床試驗(yàn)在中國完成了評(píng)估。橋接試驗(yàn)的主要終點(diǎn)與境外研究保持一致。未來境外研究結(jié)果是否能夠在申報(bào)中被接受，仍需與CDE溝通。

CAR-T上市后風(fēng)險(xiǎn)管理

特別需要強(qiáng)調(diào)的是，在中國，CAR-T細(xì)胞療法的上市后風(fēng)險(xiǎn)管理采取了覆蓋整個(gè)生命周期的綜合策略，以嚴(yán)密保障患者安全和治療有效性，尤其強(qiáng)調(diào)對(duì)繼發(fā)惡性腫瘤（如T細(xì)胞淋巴瘤）的監(jiān)測(cè)。

盡管國際上已有少數(shù)研究在惡性T細(xì)胞克隆中檢測(cè)到CAR轉(zhuǎn)基因，但中國尚未報(bào)告過繼發(fā)性T細(xì)胞淋巴瘤病例。實(shí)際操作中，風(fēng)險(xiǎn)控制措施貫穿研發(fā)和上市全過程：臨床試驗(yàn)文件中強(qiáng)調(diào)需密切監(jiān)測(cè)繼發(fā)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)；產(chǎn)品說明書明確警示相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，并要求對(duì)患者進(jìn)行終身隨訪；一旦發(fā)現(xiàn)惡性事件，將啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)化流程，對(duì)治療前后生物樣本進(jìn)行及時(shí)收集和分子分析。

中國CGT的監(jiān)管未來展望

中國的CGT監(jiān)管格局正在迅速演變，以滿足先進(jìn)治療藥物（ATMPs）日益增長(zhǎng)的需求。CDE已初步提出了ATMP的分類與描述體系，并正在研究推動(dòng)其發(fā)展的政策。

展望未來，中國的監(jiān)管模式有望強(qiáng)調(diào)統(tǒng)一部署，同時(shí)遵循“早期介入、一企一策、全程指導(dǎo)、研審聯(lián)動(dòng)”的原則。CDE或?qū)⒉扇€(gè)案審評(píng)模式，根據(jù)不同產(chǎn)品的具體風(fēng)險(xiǎn)、獲益和生產(chǎn)復(fù)雜性，制定差異化策略。隨著CGT領(lǐng)域的快速發(fā)展，中國的監(jiān)管框架也將持續(xù)優(yōu)化，以更好支持創(chuàng)新。

致謝：作者衷心感謝藥品審評(píng)中心 (CDE) 的劉曉玲、王華、黃英、趙晨、王建、宋剛、王華和吳曉玲的寶貴貢獻(xiàn)和支持。本研究由藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目 (批準(zhǔn)號(hào)：RS2024S003) 資助。

參考資料：

[1]:https://nature.o.scidown.top/articles/d41573-025-00126-7

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