糖尿病已成為全球性的健康危機(jī)，患者人數(shù)超5億且預(yù)計(jì)未來20年將激增46%。1型糖尿病（T1DM）是自身免疫性β細(xì)胞破壞所致，而2型糖尿?。═2DM）則以胰島素抵抗和β細(xì)胞功能衰竭為特征。

現(xiàn)有療法（胰島素和降糖藥）無法根治核心病理——既不能阻止T1DM的β細(xì)胞損傷，也難逆轉(zhuǎn)T2DM的胰島素敏感性下降。長(zhǎng)期治療難以避免并發(fā)癥，嚴(yán)格的血糖控制仍伴隨致命性低血糖風(fēng)險(xiǎn)。胰島移植雖有效但受限于供體短缺和免疫抑制風(fēng)險(xiǎn)，難以普及。因此，全球亟需能夠重建胰島功能、調(diào)節(jié)免疫平衡并可能實(shí)現(xiàn)疾病緩解的突破性療法。

干細(xì)胞治療的出現(xiàn)，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs） 療法的快速發(fā)展，為破解糖尿病治療困局帶來了全新可能。這類具有多向分化潛能和強(qiáng)大免疫調(diào)節(jié)能力的細(xì)胞，在理論上能夠同時(shí)應(yīng)對(duì)糖尿病的雙重病理生理機(jī)制：一方面通過分化為胰島素分泌細(xì)胞或促進(jìn)內(nèi)源性β細(xì)胞再生，另一方面通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)阻止自身免疫攻擊。

然而，隨著這一領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，質(zhì)疑之聲也相伴而生——干細(xì)胞治療是否真正能提供持久的代謝改善？不同來源的干細(xì)胞產(chǎn)品是否存在療效差異？最重要的是，這種活細(xì)胞治療是否具有可靠的長(zhǎng)期安全性？尤其令人擔(dān)憂的是其潛在的致瘤風(fēng)險(xiǎn)和免疫排斥可能。

為回應(yīng)這些關(guān)鍵性質(zhì)疑，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析作為臨床證據(jù)金字塔頂端的“金標(biāo)準(zhǔn)”，提供了最具說服力的科學(xué)解答。

干細(xì)胞治療糖尿病Meta分析：13項(xiàng)RCT507名患者證實(shí)HbA1c與胰島素需求顯著降低

近日，國(guó)際期刊雜志《Diabetology&Metabolic Syndrome》發(fā)表了一篇“間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型和2型糖尿病：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析”的一項(xiàng)里程碑式研究，該研究旨在通過對(duì)13項(xiàng)RCTs、507例患者的系統(tǒng)分析，提供了迄今最全面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

這項(xiàng)研究不僅證實(shí)了干細(xì)胞治療在改善血糖控制方面的顯著療效，更為重要的是，它提供了令人信服的安全性數(shù)據(jù)。

本文將深入剖析這些突破性研究數(shù)據(jù)，聚焦于干細(xì)胞治療在1型和2型糖尿病中的雙重作用機(jī)制、臨床療效的量化證據(jù)以及長(zhǎng)期安全性評(píng)估，旨在為臨床醫(yī)生、研究人員及患者提供基于最高等級(jí)科學(xué)證據(jù)的決策參考，推動(dòng)這一變革性治療策略的規(guī)范化臨床應(yīng)用。

方法：檢索了包括PubMed、Scopus、Web of Science和Cochrane Library在內(nèi)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建立到2024年1月。檢索結(jié)果根據(jù)標(biāo)題、摘要和全文進(jìn)行嚴(yán)格篩選，最終納入研究間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)治療1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。所有納入研究均使用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)2工具(ROB2)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型和2型糖尿?。弘S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析的結(jié)果

搜索結(jié)果：共收集了8991項(xiàng)研究，涵蓋PubMed（3347項(xiàng)）、Scopus（3390項(xiàng)）、Web of Science（2075項(xiàng)）和Cochrane Library（179項(xiàng)）。

圖1概述了現(xiàn)有文獻(xiàn)的檢索和篩選流程。在Endnote參考文獻(xiàn)管理軟件的幫助下，所有記錄匯總后，共剔除3560項(xiàng)重復(fù)研究。在標(biāo)題和摘要篩選之后，121項(xiàng)研究進(jìn)行了全文篩選，最終有13項(xiàng)研究符合本系統(tǒng)綜述和薈萃分析的納入標(biāo)準(zhǔn)。

研究概況與受試者信息：本系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），涉及507名受試者。這些研究主要在中國(guó)（5項(xiàng)）、印度（3項(xiàng)）、伊朗（2項(xiàng)）和瑞典（2項(xiàng)）進(jìn)行，美國(guó)有1項(xiàng)。表1總結(jié)了所有納入研究的關(guān)鍵描述和標(biāo)識(shí)符。

研究設(shè)計(jì)多樣，包括3項(xiàng)先導(dǎo)試驗(yàn)、3項(xiàng)I/II期研究和7項(xiàng)II期/III期研究；方法學(xué)上以雙盲為主（7項(xiàng)），另有單盲（3項(xiàng)）和開放標(biāo)簽（3項(xiàng)）研究。受試者被分配到干預(yù)組（279人）或?qū)φ战M（228人）。

研究聚焦于不同糖尿病類型：六項(xiàng)RCT專門評(píng)估1型糖尿?。═1DM，n=169），六項(xiàng)僅評(píng)估2型糖尿?。═2DM，n=282），一項(xiàng)研究則同時(shí)納入了兩種類型的患者（共30名）。

干細(xì)胞來源與患者基線特征

所有研究均使用體細(xì)胞/成體干細(xì)胞，但來源各異：七項(xiàng)研究采用骨髓來源干細(xì)胞（主要為自體間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞ABM-MSCs，也包括同種異體間充質(zhì)前體細(xì)胞BM-MPCs和自體單核細(xì)胞ABM-MNCs），四項(xiàng)使用同種異體臍帶間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（UC-MSC），兩項(xiàng)結(jié)合了UC-MSC與ABM-MNC，一項(xiàng)針對(duì)T1DM/T2DM患者的研究使用了胎兒肝源造血細(xì)胞（HSC）。

患者基線特征存在差異：T2DM研究參與者多為中年（平均年齡42.8-58.7歲），而T1DM研究平均年齡范圍更廣（10.27-36歲）。除一項(xiàng)研究納入新診斷（<2年）的T1DM患者外，其余研究患者病程均超過4年?；€血糖控制水平不一，HbA1c范圍從控制良好的平均6.5%到較高的9.9%。

干細(xì)胞治療1型糖尿病、2型糖尿病的效果測(cè)量

干細(xì)胞治療糖尿病的3個(gè)月隨訪結(jié)果

血糖控制指標(biāo)：干細(xì)胞治療在3個(gè)月時(shí)僅對(duì)HbA1c產(chǎn)生小幅但顯著的全局改善，但亞組分析顯示T1DM（P=0.07）和T2DM（P=0.21）均未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

空腹血糖（FBG） 和餐后血糖（PPBG） 整體未見差異，其中FBG存在高異質(zhì)性（I2=76%），而PPBG在T2DM亞組（單研究）顯示顯著獲益。值得注意的是，空腹C肽始終無組間差異（P=0.44），即使排除高異質(zhì)性研究（Hu等）后結(jié)論仍不變（P=0.53），提示基礎(chǔ)β細(xì)胞功能未獲改善（圖2）。

胰島素代謝與抵抗指標(biāo)：治療組胰島素用量顯著降低，該效果在排除異質(zhì)性干擾后仍穩(wěn)健，且T2DM患者獲益尤為突出。刺激后C肽雖顯示干細(xì)胞組顯著升高，但因僅含兩項(xiàng)研究需謹(jǐn)慎解讀（圖3）。

HOMA-β無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.66）且存在極高異質(zhì)性（I2=90%），而HOMA-IR顯著改善，提示干細(xì)胞或可增強(qiáng)胰島素敏感性，但同樣受限于小樣本量（n=81）。

干細(xì)胞治療糖尿病的6個(gè)月隨訪結(jié)果

HbA1c（糖化血紅蛋白）：九項(xiàng)研究顯示，干細(xì)胞治療組在6個(gè)月時(shí)的HbA1c水平顯著低于安慰劑組。盡管存在中度異質(zhì)性（I2=63%），排除Hu等人研究后結(jié)果仍穩(wěn)健。亞組分析揭示關(guān)鍵差異：

• T1DM患者：HbA1c顯著降低0.72%（P=0.002），且無異質(zhì)性（I2=0%）；
• T2DM患者：未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即使排除高異質(zhì)性研究（Hu等）后結(jié)論不變（P=0.62）。

FBG（空腹血糖）：七項(xiàng)研究的空腹血糖分析顯示，干細(xì)胞組與安慰劑組整體無差異，但存在高異質(zhì)性（I2=75%）。亞組結(jié)果呈現(xiàn)分化：

• T1DM患者：干細(xì)胞組FBG顯著降低28.19mg/dL，結(jié)果穩(wěn)?。↖2=4%）；
• T2DM患者：無顯著差異，排除Hu研究后仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.19）。

PPBG（餐后血糖）：三項(xiàng)研究匯總表明，干細(xì)胞組PPBG整體顯著降低43.07mg/dL。排除高異質(zhì)性研究（Hu等）后效果更強(qiáng)（圖4）。亞組分析顯示：

• T2DM患者：PPBG大幅下降62.68mg/dL；
• T1DM患者：無顯著差異。

空腹C肽（Fasting C-peptide）：八項(xiàng)研究顯示干細(xì)胞組與安慰劑組的空腹C肽無差異。盡管存在極高異質(zhì)性（I2=94%），排除Hu研究后異質(zhì)性消失（I2=0%）但結(jié)論未變。亞組分析中，T1DM和T2DM均未達(dá)顯著性，即使T2DM亞組排除Hu研究后仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.25）。

胰島素需求量（Insulin requirement）：六項(xiàng)研究證實(shí)干細(xì)胞組胰島素用量顯著降低14.63IU。排除高異質(zhì)性研究（Hu等）后效果仍穩(wěn)?。▓D5）。更關(guān)鍵的是，T1DM和T2DM亞組均顯示顯著獲益：

• T1DM：減少10.11IU（P=0.03）；
• T2DM：減少15.71IU（P=0.005），且排除Hu后仍顯著；

刺激后C肽（Stimulated C-peptide）：空腹C肽始終無組間差異（P≥0.18），刺激后C肽早期獲益（3個(gè)月P=0.02）在6個(gè)月時(shí)消失（P=0.46）；該結(jié)果與3個(gè)月隨訪時(shí)的陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)（P=0.02）形成對(duì)比，提示療效可能隨時(shí)間減弱。

HOMA-β（胰島β細(xì)胞功能指數(shù)）：β細(xì)胞功能（HOMA-β）始終無改善（P=0.97），且存在極高異質(zhì)性（I2=86%）；

HOMA-IR（胰島素抵抗指數(shù)）：胰島素抵抗（HOMA-IR）3個(gè)月時(shí)的顯著改善（P=0.003）未能延續(xù)至6個(gè)月（P=0.40），調(diào)整異質(zhì)性后仍無意義（P=0.36）。

干細(xì)胞治療糖尿病的12個(gè)月隨訪結(jié)果

血糖控制指標(biāo)

糖化血紅蛋白（HbA1c）：11項(xiàng)試驗(yàn)匯總顯示干細(xì)胞組HbA1c顯著降低0.72%，但存在中度異質(zhì)性（I2=56%）。亞組分析揭示：

• T1DM患者：降幅達(dá)0.98%（P<0.0001），結(jié)果穩(wěn)?。↖2=24%）；

• T2DM患者：無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即使排除高異質(zhì)性研究（Hu等）后仍不顯著（P=0.50）。

空腹血糖（FBG）：九項(xiàng)研究顯示空腹血糖無組間差異，高異質(zhì)性（I2=81%）。亞組中T1DM（P=0.18）與T2DM（P=0.88）均未獲益（圖6），且T2DM排除Bhansali研究后出現(xiàn)安慰劑反超（MD=11.84；P=0.04）。

餐后血糖（PPBG）：三項(xiàng)研究證實(shí)干細(xì)胞組PPBG整體顯著下降44.32mg/dL（P=0.01）。排除異質(zhì)性研究（Izadi等）后效果增強(qiáng)（圖7）。亞組分析顯示：

• T2DM患者：PPBG大幅降低61.26mg/dL；
• T1DM患者：無差異。

空腹C肽突破性發(fā)現(xiàn)：十項(xiàng)研究首次顯示干細(xì)胞組空腹C肽顯著高于安慰劑組，但存在極高異質(zhì)性（I2=93%）。

亞組分析表明：在T1DM患者方面，C肽顯著提升0.12ng/mL；在T2DM患者方面：無差異。

胰島素需求量（核心突破）：七項(xiàng)研究證實(shí)干細(xì)胞組胰島素用量顯著減少16.60IU。排除高異質(zhì)性研究（Hu等）后效果更強(qiáng)（圖8）。亞組分析顯示雙重獲益：

• T1DM患者：用量減少11.58IU（P=0.01）；
• T2DM患者：用量減少21.45IU（P=0.0002），且排除Hu后仍高度顯著。

刺激后C肽（功能未改善）：三項(xiàng)研究顯示干細(xì)胞組與安慰劑組的刺激后C肽無差異。高異質(zhì)性（I2=77%）在排除Hu研究后消失（I2=0%），但結(jié)論未變，證實(shí)β細(xì)胞應(yīng)激分泌功能未獲持續(xù)改善。

HOMA-β（矛盾性結(jié)果）：三項(xiàng)研究的HOMA-β分析顯示組間無差異。排除Bhansali研究后異質(zhì)性消除（I2=0%），但出現(xiàn)意外反轉(zhuǎn)：安慰劑組顯著優(yōu)于干細(xì)胞組，提示特定療法可能對(duì)β細(xì)胞功能產(chǎn)生負(fù)面影響。

HOMA-IR（胰島素抵抗無改善）：四項(xiàng)研究證實(shí)HOMA-IR無組間差異，研究間無異質(zhì)性（I2=0%）。該結(jié)果與3個(gè)月時(shí)的顯著改善（P=0.003）形成鮮明對(duì)比，表明干細(xì)胞改善胰島素抵抗的作用不可持續(xù)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病的安全性和不良事件：在納入的試驗(yàn)中，治療和隨訪期間未報(bào)告嚴(yán)重不良事件或死亡事件。與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，介入性使用MSCs被認(rèn)為是相當(dāng)安全的。

干細(xì)胞治療糖尿病的核心發(fā)現(xiàn)與臨床研究?jī)r(jià)值（主要研究結(jié)果總結(jié)）

鑒于糖尿病的流行，尋找新的有效治療方法和/或治愈方式是一項(xiàng)持續(xù)的臨床工作。本薈萃分析旨在探討在糖尿病患者中使用能夠模擬胰島細(xì)胞并增強(qiáng)體內(nèi)胰島素分泌和功能的殘基體細(xì)胞的療效和安全性。

本文作者提供了最新的、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）薈萃分析數(shù)據(jù)，探討了上述干預(yù)措施對(duì)1型和2型糖尿病的療效，并檢驗(yàn)了治療后3、6和12個(gè)月的八個(gè)療效參數(shù)；這些參數(shù)包括：糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后血糖（PPBG）、餐后蛋白尿（FCP）、胰島素抵抗指數(shù)（SCP）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和胰島素每日總劑量。

核心發(fā)現(xiàn)

• 持續(xù)代謝改善：干細(xì)胞治療在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)顯著降低HbA1c、餐后血糖（PPBG）和胰島素用量；

• 關(guān)鍵突破：12個(gè)月時(shí)空腹C肽（FCP）顯著升高（P=0.01），提示β細(xì)胞功能改善；

• 疾病分型差異：在T1DM方面，6個(gè)月起HbA1c持續(xù)降低，12個(gè)月FCP顯著提升（P=0.02）；在T2DM方面，胰島素用量從3個(gè)月起持續(xù)減少（P≤0.005），PPBG顯著下降。

臨床價(jià)值與研究定位

本研究首次通過純RCT證據(jù)鏈證實(shí)：

• 干細(xì)胞療法可實(shí)現(xiàn)T1DM患者β細(xì)胞功能修復(fù)（FCP↑+HbA1c↓）；
• 對(duì)T2DM患者具有持久減胰島素依賴（12個(gè)月減量21.45IU, P=0.0002）和控餐后血糖的作用（PPBG↓61.26mg/dL）；

其療效機(jī)制不同于傳統(tǒng)認(rèn)知（SCP/HOMA未同步改善），提示需深入探索免疫調(diào)節(jié)等替代通路。

三大問題解答，這項(xiàng)研究結(jié)果說明了什么？

一、解讀評(píng)估干細(xì)胞治療糖尿病的有效性為什么依賴這幾個(gè)指標(biāo)？

糖尿病療效需綜合多重參數(shù)評(píng)估：HbA1c反映12周平均血糖控制，F(xiàn)BG（空腹血糖） 和PPBG（餐后血糖） 共同指示β細(xì)胞功能與胰島素敏感性；空腹C肽衡量基礎(chǔ)胰島素分泌能力，刺激后C肽檢測(cè)β細(xì)胞應(yīng)激儲(chǔ)備功能；HOMA-IR和HOMA-β則分別量化胰島素抵抗與β細(xì)胞功能。

通過這些指標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)了什么：本薈萃分析顯示，11項(xiàng)RCT中有9項(xiàng)報(bào)告干細(xì)胞治療后HbA1c顯著降低，解釋匯總分析中整體顯著療效（P=0.0003）；但T2DM亞組因樣本量不足（較T1DM少）未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，凸顯疾病分型分析的異質(zhì)性。

空腹C肽作為第二大終點(diǎn)（10項(xiàng)研究/293例），僅在12個(gè)月時(shí)顯著升高（P=0.01），反映干細(xì)胞分化與旁分泌效應(yīng)需長(zhǎng)期累積；而刺激后C肽因樣本量?。?項(xiàng)/69例）始終陰性，表明療法可提升基礎(chǔ)胰島素分泌（空腹C肽↑），卻未能恢復(fù)β細(xì)胞應(yīng)激響應(yīng)能力。盡管功能改善未達(dá)完全正常化，但β細(xì)胞功能的積極趨勢(shì)具有臨床鼓勵(lì)價(jià)值。

二、空腹血糖改善不佳，受那些不明顯的原因影響？

在本研究中，九項(xiàng)研究累計(jì)報(bào)告了FBG，與兩組相比無顯著差異，但2型糖尿病的亞組分析顯示FBG讀數(shù)降低。

空腹血糖是一個(gè)易受影響的參數(shù)，具有晝夜變化性。因此，禁食持續(xù)時(shí)間、晚餐類型、飲食類型、體力活動(dòng)、胰島素抵抗和其他疾?。ùx性疾病、肝病、腎功能不全、胰腺損傷、血管疾病和內(nèi)分泌疾病）等因素都可能影響這一結(jié)果。此外，基礎(chǔ)胰島素和口服降糖藥等輔助抗糖尿病藥物也可能影響FBG結(jié)果。2型糖尿病患者通常在早上服用口服降血糖藥，但到了晚上，其藥效就會(huì)減弱，從而導(dǎo)致早晨的血糖讀數(shù)較高。

三、間充質(zhì)干細(xì)胞療法對(duì)糖尿病患者胰島素需求及相關(guān)指標(biāo)的影響

在納入的七項(xiàng)試驗(yàn)研究中，胰島素需求是重點(diǎn)關(guān)注的結(jié)果之一。分析顯示，接受干預(yù)的患者胰島素需求下降，這一現(xiàn)象雖因空腹血糖（FBG）變化不顯著看似矛盾，但結(jié)合空腹C肽和餐后血糖（PPBG）的顯著變化及B細(xì)胞功能增強(qiáng)可解釋。

外源性胰島素?cái)z入量減少可能源于MSC促進(jìn)剩余胰島細(xì)胞分泌內(nèi)源性胰島素、增加B細(xì)胞大小和數(shù)量及抑制免疫誘導(dǎo)性炎癥，且MSC可通過增強(qiáng)信號(hào)傳導(dǎo)提升胰島素敏感性，進(jìn)而顯著降低PPBG（尤其在2型糖尿病亞組中）。此外，MSC療法能降低每日胰島素總劑量，有助于減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)并減少外源性胰島素治療的副作用。

總結(jié)：這項(xiàng)研究結(jié)果的意義

本文提出的系統(tǒng)綜述和薈萃分析與越來越多的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞療法是一種有效且安全的常規(guī)療法替代方案。

在這項(xiàng)匯總分析中，研究人員觀察到干細(xì)胞治療后糖化血紅蛋白 (HbA1c)、PPBG、空腹C肽和每日胰島素總劑量均有所改善，且這種改善持續(xù)至治療后12個(gè)月。1型糖尿病 (T1DM) 患者的糖化血紅蛋白 (HbA1c) 改善程度優(yōu)于2型糖尿病 (T2DM)，而2型糖尿病患者降低PPBG的益處優(yōu)于1型糖尿病 (T2DM)。

MSCs能夠潛在地增強(qiáng)胰島素敏感性，促進(jìn)胰島細(xì)胞的分泌和增殖能力，并調(diào)節(jié)組織修復(fù)和免疫反應(yīng)，從而提供持續(xù)的治療效果，而傳統(tǒng)療法則側(cè)重于對(duì)癥治療，而非解決疾病的根本原因。

因此，在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域開展更多研究勢(shì)在必行?，F(xiàn)有文獻(xiàn)仍然有限，不足以得出明確的結(jié)論。要充分了解MSC在糖尿病患者中的潛力，更大規(guī)模和長(zhǎng)期的研究至關(guān)重要。此外，還需要進(jìn)一步研究來闡明MSC作用背后的機(jī)制和生理過程，而這些機(jī)制和過程目前尚不完全清楚。

主要參考資料：[1]Kashbour, M., Abdelmalik, A., Yassin, M.N.A. et al. Mesenchymal stem cell-based therapy for type 1 & 2 diabetes mellitus patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetol Metab Syndr 17, 189 (2025). https://doi.org/10.1186/s13098-025-01619-6

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