盡管經(jīng)過100年的研究，1型糖尿病仍無法治愈，但供體和干細(xì)胞衍生的同種異體胰島可能是答案，但卻受到監(jiān)管阻力的阻礙。

芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的醫(yī)療中心有一支團(tuán)隊(duì)隨時(shí)待命，全天候24小時(shí)接收已故捐獻(xiàn)者的胰腺，并將其加工成分離的胰島，然后注入1型糖尿病患者體內(nèi)。結(jié)果令人震驚。一些十多年前接受過同種異體胰島移植的患者至今仍無法使用胰島素。

治療1型糖尿病的細(xì)胞療法在哪里？

芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科教授兼胰腺和胰島移植項(xiàng)目主任醫(yī)學(xué)博士Piotr Witkowski表示：“那些在小時(shí)候患上糖尿病、完全不知道沒有糖尿病的生活會(huì)怎樣的人，在得知可以停止使用胰島素后，都欣喜若狂，難以置信?！?/p>

然而，對(duì)于美國約200萬1型糖尿病患者來說，這種看似廣泛適用、簡(jiǎn)便易行且非侵入性的治療方法每年只使用幾次。而且，1型糖尿病患者并沒有像2型糖尿病患者一樣，因semaglutide（Ozempic）和tirzepatide（Mounjaro）而得到福音。相反，1型糖尿病患者仍未痊愈，必須通過每日注射、胰島素泵或胰島素自動(dòng)給藥系統(tǒng)終生服用胰島素。這種情況已經(jīng)持續(xù)了一個(gè)多世紀(jì)。

胰島移植是藥物嗎？

20世紀(jì)80年代末和90年代初，阿爾伯塔大學(xué)的一組研究人員開發(fā)了從已故捐獻(xiàn)者身上移植同種異體胰島的技術(shù)，該技術(shù)于2000年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

這并不是最復(fù)雜的方案：將捐獻(xiàn)的胰腺切成小塊，輕輕地用酶分離成小細(xì)胞簇，離心分離細(xì)胞，然后準(zhǔn)備注射。這會(huì)在移植接受者體內(nèi)產(chǎn)生胰島簇，從而重建門靜脈的血管。

從2000年到2014年，美國一直在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以證明死者供體來源的胰島移植是安全有效的。在長(zhǎng)達(dá)14年的努力接近尾聲時(shí)，美國食品及藥物管理局的立場(chǎng)是，異體胰島移植需要通過已獲批準(zhǔn)的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）才能獲得批準(zhǔn)。

因此，維特科夫斯基等人建議，器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)、器官獲取與移植網(wǎng)絡(luò)以及衛(wèi)生資源和服務(wù)管理局應(yīng)該對(duì)人類胰島進(jìn)行監(jiān)管，其監(jiān)管途徑應(yīng)與美國目前對(duì)其他人體器官的監(jiān)管途徑類似。然而，F(xiàn)DA一直拒絕這些提議，主要原因是對(duì)于由死亡捐獻(xiàn)者制成的胰島是否應(yīng)被視為器官或可制造的藥物存在分歧。

維特科夫斯基不同意這種觀點(diǎn)，而且他并不是唯一一個(gè)認(rèn)為來自尸體捐贈(zèng)者的胰島可以作為器官的人。

領(lǐng)導(dǎo)Imagine Pharma胰島項(xiàng)目的Rita Bottino博士同意Witkowski的觀點(diǎn)，認(rèn)為胰島與移植器官具有許多共同特征，例如它們?cè)谌梭w內(nèi)自然存在、無需制造、結(jié)構(gòu)保存完好、能夠融入接受者的血管系統(tǒng)。

博蒂諾解釋說：“如果單獨(dú)培養(yǎng)單個(gè)胰腺β胰島細(xì)胞，它們甚至不能產(chǎn)生良好的胰島素。它們必須與其他細(xì)胞協(xié)同工作，形成一個(gè)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。我們將這些微型器官交給病人，因此我們實(shí)際上并不制造任何東西。它們有別于疫苗、藥片和化學(xué)品等藥物實(shí)體。它們是微型器官”。

重要的是，來自已故捐獻(xiàn)者的同種異體胰島與任何其他移植器官的行為相似，因?yàn)樗鼈儫o法承受零度以下的溫度，只能在室溫下保存很短的時(shí)間。此外，用于移植的胰島和器官不能儲(chǔ)存在商業(yè)器官庫中，需要有效力證書，并且只能根據(jù)成功的臨床結(jié)果在移植后評(píng)估其有效性。

因此，器官移植項(xiàng)目，而不是制造商，對(duì)胰島移植的成功負(fù)有責(zé)任。此外，由于人類胰島與器官一樣，本質(zhì)上是多種多樣的，因此它們不能像藥物一樣標(biāo)準(zhǔn)化。

“自2014年以來，我們一直處于迷茫之中，因?yàn)槲覀儞碛锌梢允褂玫寞煼?，而這種療法并沒有被美國食品及藥物管理局批準(zhǔn)為藥物，維特科夫斯基說?！蓖N異體胰島移植正在發(fā)揮作用，保險(xiǎn)公司愿意支付，但他們不能支付未經(jīng)批準(zhǔn)的藥物。

新一代1型糖尿病療法

維特科夫斯基似乎是美國最后一批從事1型糖尿病胰島移植手術(shù)的人之一。他已經(jīng)獲得了一些資金，幫助他向BLA邁進(jìn)，盡管這使他每年只能做大約20例手術(shù)。但這并不意味著維特科夫斯基等人開發(fā)1型糖尿病療法的工作已經(jīng)完全停滯，相反，它正開始蓬勃發(fā)展。

去年，一個(gè)團(tuán)隊(duì)終于突破了美國食品及藥物管理局對(duì)異體胰島細(xì)胞療法的要求。CellTrans遵照美國食品及藥物管理局的要求，成功獲得了Lantidra?治療1型糖尿病的批準(zhǔn)。

然而，Lantidra也并非沒有問題。從捐贈(zèng)的胰腺組織中提取的胰島β細(xì)胞被移植到成年患者的肝臟中，這些患者在接受強(qiáng)化胰島素治療后血糖仍會(huì)急劇波動(dòng)。在對(duì)30名接受一至三次輸注的參與者進(jìn)行的臨床研究中，有21人至少在一年內(nèi)不需要額外的胰島素，其中11人在五年多的時(shí)間里一直不需要胰島素。

不過，Lantidra似乎不會(huì)在短期內(nèi)壟斷1型糖尿病市場(chǎng)，尤其是在獲得BLA批準(zhǔn)一年后，患者仍無法獲得這種藥物。

另一種不同的方法是完全放棄人體捐獻(xiàn)和移植的環(huán)節(jié)，轉(zhuǎn)而采用更久經(jīng)考驗(yàn)的細(xì)胞療法。近年來，從干細(xì)胞中提取、在實(shí)驗(yàn)室中培育胰島的方法受到了廣泛關(guān)注，盡管這種方法無疑成本更高、更復(fù)雜，而且可能更有利可圖。

2021年10月，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的首家基于CRISPR技術(shù)的療法提供商頂點(diǎn)制藥公司（Vertex Pharmaceuticals）成為頭條新聞，因?yàn)?mark style="background-color:rgba(0, 0, 0, 0);color:#026aa7" class="has-inline-color">該公司披露，一名1型糖尿病患者的異體干細(xì)胞（VX-880）已完全分化為可產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞。

Vertex公司的一位發(fā)言人告訴Inside Precision Medicine：“Vertex公司已經(jīng)有效地破解了按需制造完全分化胰島細(xì)胞的密碼，這種細(xì)胞在早期臨床結(jié)果中顯示出了療效，并且可以擴(kuò)大規(guī)模以滿足需求”。

2022年5月，在兩名患者死亡后，F(xiàn)DA暫停了VX-880的I/II期臨床研究，最初的承諾似乎好得不像真的。然而，F(xiàn)DA在2022年7月解除了監(jiān)管暫停，因?yàn)閷彶轱@示研究暫停是 “協(xié)議指定的”，而且死亡與正在研究的治療 “無關(guān)”。

2024年6月21日，Vertex宣布正在進(jìn)行的VX-880治療1型糖尿病的1/2期研究取得積極結(jié)果，并于美國糖尿病協(xié)會(huì)第84屆科學(xué)會(huì)議上發(fā)表。

• 所有12名接受單次輸注全劑量VX-880的患者均在第90天內(nèi)表現(xiàn)出胰島細(xì)胞植入和葡萄糖反應(yīng)性胰島素產(chǎn)生
• 所有患者均達(dá)到ADA推薦的目標(biāo)HbA1c水平<7.0%且>70%時(shí)間處于范圍內(nèi) (70-180mg/dL)，12名患者中有11名減少或停止使用外源性胰島素
• 3名患者經(jīng)過至少12個(gè)月的隨訪，因此可評(píng)估，達(dá)到了消除嚴(yán)重低血糖事件 (SHE) 的主要終點(diǎn)（HbA1c<7.0%）和胰島素依賴性的次要終點(diǎn)
• 隨著公司向關(guān)鍵發(fā)展階段邁進(jìn)，試驗(yàn)范圍擴(kuò)大到招募約37名參與者

這些更新的數(shù)據(jù)涉及12名在試驗(yàn)B部分和C部分接受單次輸注全劑量治療的患者，與之前報(bào)告的VX-880試驗(yàn)的積極結(jié)果一致，并加強(qiáng)了這種療法的變革潛力。

抑制移植物排斥反應(yīng)或?qū)σ葝u進(jìn)行免疫保護(hù)

無論采用哪種異基因方法，無論是來自已故患者還是干細(xì)胞，移植物排斥反應(yīng)的問題依然存在，目前主要有兩種方法：免疫保護(hù)性封裝和免疫抑制。

Vertex公司利用VX264，將其從干細(xì)胞中提取的完全分化的胰島細(xì)胞放入一個(gè)類似膠囊的裝置中，通過手術(shù)植入體內(nèi)，保護(hù)胰島細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)的侵害。

Vertex公司使用的免疫保護(hù)裝置（由Viacyte公司首創(chuàng)）并不是全新的想法，一些生物制藥公司和研究人員已經(jīng)進(jìn)行了探索，其中包括加拿大生物技術(shù)公司Sernova，該公司正在開發(fā)一種免疫保護(hù) “細(xì)胞袋系統(tǒng)”，用于治療各種慢性疾病，如1型糖尿病。

一年前，Sernova公司公布了他們正在進(jìn)行的1/2期臨床試驗(yàn)的首批患者數(shù)據(jù)，首批完成方案定義的胰島移植的五名患者在六到三十八個(gè)月的時(shí)間里實(shí)現(xiàn)了胰島素獨(dú)立。

Eledon Pharmaceuticals公司采用了更為傳統(tǒng)的方法，通過免疫抑制來解決宿主-移植物排斥反應(yīng)。雖然Eledon公司的主要業(yè)務(wù)是腎移植，但該公司于2024年1月宣布，由研究者主導(dǎo)的臨床試驗(yàn)的第一位參與者接受了胰島細(xì)胞移植，并正在接受其新型免疫抑制方案的治療，其中包括該公司的新型抗CD40L抗體tegoprubart。

人體臨床試驗(yàn)和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物臨床前研究表明，Tegoprubart有可能提供更好的療效和更高的安全性，包括減少與降鈣素抑制劑等標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制劑相關(guān)的致糖尿病副作用。Tegoprubart目前正處于利用人體尸體細(xì)胞進(jìn)行胰島細(xì)胞移植的二期臨床試驗(yàn)階段。

“Tegoprubart可作為胰島細(xì)胞移植技術(shù)的輔助療法，包括來自豬的細(xì)胞（異種移植）、使用或不使用隱形技術(shù)的人造細(xì)胞，以及與封裝袋等給藥裝置的組合，”Gros告訴《精準(zhǔn)醫(yī)療》（Inside Precision Medicine）。”

因此，我們相信tegoprubart是充分釋放胰島細(xì)胞移植作為1型糖尿病功能性療法潛力的關(guān)鍵。

基因組編輯角度稀缺

基于基因編輯的1型糖尿病療法的開發(fā)，無論是自體編輯方法還是體內(nèi)編輯方法，都幾乎沒有引起任何熱議。

對(duì)于后者，除了在小鼠身上進(jìn)行試驗(yàn)外，還沒有其他研究更進(jìn)一步。

2022年，澳大利亞加文醫(yī)學(xué)研究所（Garvan Institute of Medical Research）掀起了最大的浪潮，該研究所宣布，一項(xiàng)使用腺相關(guān)病毒（AAV）的體內(nèi)基因治療計(jì)劃已獲得資助和批準(zhǔn)，可以開始臨床試驗(yàn)。該療法名為GARV-AAV2-A20，是基于加文研究所移植免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任Shane Grey博士的研究成果。

他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種名為A20的關(guān)鍵蛋白，這種蛋白與炎癥和自身免疫性疾病有關(guān)。這種蛋白質(zhì)可用于基因工程胰島細(xì)胞，減緩或阻止免疫系統(tǒng)的損害。關(guān)于GARV-AAV2-A20的最新消息稱，”將于2024年中期通過阿德萊德皇家醫(yī)院招募患者”。

抗原呈遞細(xì)胞（白色）上的CD40（粉色）與免疫細(xì)胞上的CD40L（紫色）相互作用，導(dǎo)致克隆擴(kuò)增、抗體產(chǎn)生和促炎細(xì)胞因子分泌，從而增強(qiáng)免疫反應(yīng)。Tegoprubart（未顯示）靶向CD40L，以抑制與CD40的相互作用，從而控制移植引起的免疫反應(yīng)。

基因編輯干細(xì)胞療法的最新進(jìn)展發(fā)生在今年早些時(shí)候，Vertex公司與CRISPR Therapeutics公司就基因編輯干細(xì)胞衍生細(xì)胞療法治療1型糖尿病分道揚(yáng)鑣。下一代前景藥物和VCTX210（初始候選藥物）均于2022年開始臨床試驗(yàn)。

一旦完成退出，CRISPR將完全擁有這些資產(chǎn)，它打算在沒有Vertex協(xié)助的情況下，繼續(xù)進(jìn)行下一代候選藥物（現(xiàn)名CTX211）的I期臨床試驗(yàn)。該臨床試驗(yàn)計(jì)劃于2025年完成。

Vertex公司在這一領(lǐng)域的基因編輯工作還沒有全部結(jié)束，但它不必通過基因組工程策略直接治療1型糖尿病。Vertex公司確實(shí)有一個(gè)低免疫細(xì)胞計(jì)劃，該計(jì)劃涉及使用CRISPR-Cas9對(duì)VX-880和VX-264計(jì)劃中使用的相同干細(xì)胞衍生、完全分化的胰島進(jìn)行基因編輯，使細(xì)胞不受免疫系統(tǒng)的影響。

該計(jì)劃正處于研究階段。當(dāng)被問及Vertex公司是否有針對(duì)1型糖尿病的基因療法時(shí)，該發(fā)言人表示：”Vertex公司目前正在開發(fā)針對(duì)1型糖尿病的細(xì)胞療法。

對(duì)干細(xì)胞治療1型糖尿病正確基因療法的探索仍在繼續(xù)，首先是如何對(duì)體內(nèi)某些細(xì)胞進(jìn)行重新編程，使其能夠制造胰島素，而不會(huì)出現(xiàn)免疫系統(tǒng)反應(yīng)。

但現(xiàn)在看來，1型糖尿病領(lǐng)域的下一個(gè)批準(zhǔn)最有可能不是基于基因編輯，而是基于未經(jīng)修飾的異源干細(xì)胞衍生胰島。

不管誰先出手，身為Vertex、Sernova和Eledon顧問的Witkowski都將參與其中。雖然他可能無法獲得已故捐贈(zèng)者異體胰島移植的批準(zhǔn)，但維特考斯基正竭盡全力推進(jìn)所有胰島細(xì)胞移植臨床試驗(yàn)，以確保1型糖尿病患者獲得治療，甚至治愈，從而挽救和改變他們的生命。

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