肝臟是人體最重要的器官之一，承擔著代謝、解毒、合成蛋白質和生產(chǎn)膽汁等多種功能。肝病，包括肝硬化、肝炎、肝臟腫瘤等，嚴重威脅人類健康。傳統(tǒng)的治療方法包括藥物治療、肝移植等，但存在局限性和風險。近年來，干細胞治療作為一種創(chuàng)新的醫(yī)療手段，為肝病患者帶來了新的治療選擇。

本文旨在綜述近年來國內(nèi)各大醫(yī)院運用干細胞治療肝病患者的研究進展，為肝病患者臨床治療提供參考。

肝病的治療方法

目前傳統(tǒng)常規(guī)治療肝病的方法，藥物治療如β受體阻滯劑可以用于預防食管胃底靜脈曲張破裂，利尿劑幫助控制腹水，抗病毒藥物用于治療病毒性肝炎，但這些藥物往往無法逆轉肝硬化的病理進程。并且長期服用藥物可能導致患者出現(xiàn)副作用，如低血壓、電解質紊亂等。此外，病毒性肝炎患者可能對抗病毒藥物產(chǎn)生耐藥性。

隨著再生醫(yī)學的發(fā)展，干細胞治療為肝病患者提供了一種新的治療選擇，具有調(diào)節(jié)免疫、減輕炎癥和促進組織修復的潛力。本文主要盤點國內(nèi)各個醫(yī)院使用干細胞治療肝病患者的臨床研究進行分析和總結。為患者提供更多的選擇。

干細胞治療肝病的原理和機制

干細胞治療肝病是一種再生醫(yī)學策略，它利用干細胞的自我更新和多向分化潛能來修復或替換受損的肝組織。干細胞治療肝病的機制主要包括以下幾點：

• 分化能力：干細胞能夠分化為具有功能性的肝細胞，這些新生成的肝細胞可以替代原有損傷的肝細胞，從而幫助恢復肝功能。?
• 免疫調(diào)節(jié)作用：干細胞具有強大的免疫調(diào)節(jié)功能，能夠通過細胞間接觸或分泌可溶性因子與肝臟中的免疫細胞相互作用，減輕肝臟的炎癥反應，抑制免疫失調(diào)。
• 抗纖維化：干細胞能夠通過高表達基質金屬蛋白酶等分子直接降解肝內(nèi)過量沉積的細胞外基質，從而減輕肝纖維化。?
• 分泌營養(yǎng)因子：干細胞能夠分泌生長因子、細胞因子以及趨化因子等營養(yǎng)因子，這些因子在抑制肝纖維化進程中炎癥因子的釋放和減少肝星狀細胞的增生及膠原蛋白的合成中起重要作用。
• 直接抑制肝星狀細胞活性：干細胞可以直接抑制肝星狀細胞的活性，這是肝纖維化發(fā)展的關鍵細胞類型。?
• 減輕肝纖維化：干細胞通過高表達基質金屬蛋白酶降解細胞外基質，直接降解肝內(nèi)過量沉積的細胞外基質，減輕肝纖維化。?
• 促進內(nèi)源性肝細胞再生：除了直接分化為肝細胞外，干細胞還能夠通過旁分泌作用促進肝細胞的再生，提高肝臟的自我修復能力

近10年我國開展干細胞治療肝病的醫(yī)院有哪些？

2014年12月23日，中國四川省成都市成都軍區(qū)總醫(yī)院在期刊《Journal of Cellular and Molecular Medicine》上發(fā)表了一篇關于The multiple functional roles of mesenchymal stem cells in participating in treating liver diseases（間充質干細胞在參與治療肝臟疾病中的多種功能作用）的文章。

研究表明：干細胞在治療肝病時，除了向肝細胞分化外，還可以抑制肝細胞凋亡，分泌多種生物活性分子，促進肝臟再生。

2015年6月9日，深圳市第三人民醫(yī)院在期刊《Scientific Reports》上發(fā)表了一篇關于Antioxidant treatment enhances human mesenchymal stem cell anti-stress ability and therapeutic efficacy in an acute liver failure model（抗氧化治療增強人類間充質干細胞在急性肝衰竭模型中的抗應激能力和治療效果）的文章。

背景：影響干細胞治療效果的主要問題之一是移植后細胞存活率低。

方法：通過使用馬來酸二乙酯 (DEM) 降低抗氧化劑水平或使用依達拉奉增加抗氧化劑水平。

結果：抗氧化和促氧化治療均通過MAPK-PKC-Nrf2通路顯著影響hUCMSCs的存活、凋亡和活性氧 (ROS) 的產(chǎn)生。

結論：用依達拉奉提高hUCMSCs中的抗氧化劑水平可顯著影響其肝組織修復能力。

2016年2月5日，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院聯(lián)合河北大學附屬醫(yī)院發(fā)表了一篇關于脂肪間充質干細胞經(jīng)肝動脈移植治療晚期肝病的文章。

背景：干細胞移植是晚期肝病比較有前景的治療方法,脂肪間充質干細胞是繼骨髓間充質干細胞后的又一研究熱點。

目的：探討經(jīng)肝動脈移植大鼠脂肪間充質干細胞對晚期肝病的影響。

方法：將45只SD大鼠隨機分為3組,對照組、模型組和移植組各15只。

結果和結論：脂肪間充質干細胞移植治療可以改善肝硬化大鼠的肝臟功能,減輕肝纖維化程度。

2017年4月1日，中山大學附屬第三醫(yī)院在期刊《Hepatology?》上發(fā)表了一篇關于Allogeneic bone marrow–derived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus–related acute-on-chronic liver failure: A randomized controlled trial（同種異體骨髓間充質基質細胞治療乙肝病毒相關慢加急性肝衰竭：一項隨機對照試驗）的文章。

研究表明：外周輸注同種異體骨髓間充質基質細胞是治療HBV相關慢加急性肝衰竭患者的有效、安全且可行的方法。

2018年3月21日，浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院在國際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇關于A pooled analysis of mesenchymal stem cell-based therapy for liver disease（基于間充質干細胞的肝病治療匯總分析）的文章。

背景：對MSC對肝病的治療效果及其相關因素進行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析

方法：共從672篇文獻中篩選出39項研究。

結果：對23項對照研究進行薈萃分析顯示，與常規(guī)治療相比，MSC 療法可顯著改善肝病患者的肝功能。

結論：干細胞療法相對安全，給藥后前6個月內(nèi)肝功能改善。單次肝動脈注射給藥和骨髓來源的干細胞改善肝功能效果最佳。

2018年5月10日，首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院在國際期刊《Journal of Translational Medicine》發(fā)表了一篇關于Clinical performance of stem cell therapy in patients with acute-on-chronic liver failure: a systematic review and meta-analysis（干細胞治療在慢加急性肝衰竭患者中的??臨床表現(xiàn)：系統(tǒng)評價與薈萃分析）的文章。

背景：干細胞治療已應用于慢加急性肝衰竭（ACLF）的治療。但其臨床療效仍存在爭議。本系統(tǒng)綜述和薈萃分析旨在評估干細胞治療在ACLF治療中的臨床療效。

方法：納入了評估ACLF患者干細胞療法的隨機和非隨機研究。

結果：干細胞治療組與對照組的MELD評分有顯著差異（p=0.008）。

結論：干細胞治療ACLF患者的短期臨床效果令人滿意。MSCs在ACLF干細胞移植中可能優(yōu)于BM-MNCs。

2019年2月21日，吉林大學中聯(lián)誼醫(yī)院聯(lián)合吉林醫(yī)學院醫(yī)學檢驗學院在國際期刊《Tissue Engineering and Regenerative Medicine》上發(fā)表了一篇關于Stem Cell-Based Therapies for Liver Diseases: An Overview and Update（基于干細胞的肝病治療：概述和最新進展）的文章。

背景：干細胞是未分化的細胞，可以分化成多種細胞類型?？茖W家正在探索從干細胞產(chǎn)生肝細胞作為治療肝病的替代方法的可能性。

方法：基于干細胞的肝病治療領域的最新研究以及成功的基于細胞的肝臟治療的當前挑戰(zhàn)和未來期望。

結果：已研究了多種細胞類型用于肝再生，例如胚胎干細胞、誘導性多能干細胞、肝干細胞、間充質干細胞和造血干細胞。體外和體內(nèi)研究表明，干細胞是肝再生的有希望的細胞來源。

結論：基于干細胞的治療可能成為終末期肝病患者的一種有前途的治療方法，這可能會減輕未來肝移植的需要。

2020年9月25日，首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院在國際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇Therapeutic effect and safety of stem cell therapy for chronic liver disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials（干細胞治療慢性肝病的治療效果和安全性：隨機對照試驗的系統(tǒng)評價和薈萃分析）的文章。

背景：干細胞治療正在成為慢性肝病 (CLD) 的新興治療選擇。

方法：共納入24個隨機對照試驗。

結果：與傳統(tǒng)治療相比，干細胞治療與生存率和肝功能（包括終末期肝病模型評分、總膽紅素和白蛋白水平）的改善相關，但對谷丙轉氨酶、凝血酶原活動度和國際標準化比率無明顯有益影響。

結論：干細胞治療是慢性肝病安全有效的治療方法，其中慢加急性肝衰竭患者獲益最大，可提高短期生存率，一次肝動脈注射骨髓干細胞具有較好的治療效果。

2020年10月27日，上海市東方肝膽外科醫(yī)院在國際期刊《Cell & Bioscience》上發(fā)表了一篇關于Mesenchymal stem cell therapy for liver disease: full of chances and challenges（間充質干細胞治療肝病：充滿機遇與挑戰(zhàn)）的文章。

臨床試驗表明，MSC療法已被視為治療終末期肝?。òǜ斡不⒏喂δ芩ソ吆透我浦埠蟛l(fā)癥）的安全且有前景的治療策略。

2021年4月30日，中國人民解放軍總醫(yī)院聯(lián)合北京大學第三〇二臨床醫(yī)學院發(fā)表了一篇干細胞治療終末期肝病的臨床研究進展的文章。

本文就MSCs和BMSCs在治療終末期肝病的臨床研究中的相關機制、研究進展和存在問題進行簡述,以期進一步推進干細胞在重癥肝病治療中的應用。

2023年5月18日，中山大學附屬第三醫(yī)院發(fā)布了一篇關于間充質干細胞治療終末期肝病的臨床研究進展的文章。

研究表明：間充質干細胞(MSC)可分化為肝細胞樣細胞，并可通過旁分泌調(diào)節(jié)機體免疫功能，改善肝纖維化，在治療ESLD領域具有極廣的應用前景。

干細胞治療肝病的臨床研究進展

截止2024年8月6日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關干細胞治療肝病臨床研究項目有155項。其中國內(nèi)發(fā)布的占據(jù)57項。

干細胞治療肝病的安全性

干細胞治療肝病是一種新興的治療方法，通過多項研究顯示，它具有改善肝功能、提高患者生存率的潛力。

根據(jù)中國科學院院士王福生的研究，臍帶間充質干細胞治療肝硬化是安全且耐受的，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的副作用和治療相關并發(fā)癥，與常規(guī)治療相比沒有更高的風險。在長達75個月的隨訪期間，臍帶間充質干細胞治療組的總生存率明顯高于對照組。

系統(tǒng)評價和薈萃分析也表明，干細胞治療肝病是有效且安全的，可以改善肝硬化患者的肝功能，并對肝硬化并發(fā)癥發(fā)揮保護作用以及降低肝細胞癌的發(fā)病率，研究中未表明存在任何嚴重的副作用。

綜上所述，干細胞治療肝病在臨床研究中顯示出了積極的結果，包括改善肝功能和提高生存率，同時具有較好的安全性。然而，盡管目前的研究結果令人鼓舞，但仍需要更多的高質量隨機對照試驗來進一步驗證其長期療效和安全性。

結論

干細胞治療為肝病患者提供了一種新的治療選擇，有望從根本上改善肝臟損傷和疾病進展。隨著研究的深入和技術的成熟，我們期待干細胞治療能夠在肝病治療中發(fā)揮更大的作用，幫助患者恢復肝臟健康，提高生活質量。

本綜述認為，目前干細胞移植治療肝病的技術遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗階段，需要完成一系列臨床試驗來驗證其安全性和有效性。
2. 干細胞治療受到嚴格的法規(guī)和政策監(jiān)管。例如，中國國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人源性干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術指導原則（試行）》，為干細胞相關產(chǎn)品臨床試驗提供技術指導。
3. 干細胞制劑的質量控制要求非常嚴格，包括細胞采集、分離、培養(yǎng)基的選擇、細胞庫的建立、細胞特性的檢測等。
4. 即使干細胞治療在臨床試驗中顯示出潛力，也需要獲得監(jiān)管機構的審批才能上市。

因此，未來的研究需要集中在提高干細胞治療的安全性、有效性和可及性，以實現(xiàn)其在臨床上的廣泛應用。

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