衰老與認(rèn)知衰退和神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)，而神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 在腦功能的維持和修復(fù)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

衰老中的神經(jīng)干細(xì)胞，如何利用神經(jīng)干細(xì)胞治療衰老相關(guān)疾病？

近日，國際期刊雜志“Translational Medicine of Aging”發(fā)表了一篇“Neural stem cells in aging”（衰老中的神經(jīng)干細(xì)胞）的文章。

在這文章中我們研究了神經(jīng)干細(xì)胞中與年齡相關(guān)的代謝變化，例如線粒體動力學(xué)和蛋白質(zhì)表達的變化，以及這些變化如何影響神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)發(fā)生功能。我們討論了神經(jīng)干細(xì)胞增殖和自我更新能力的功能性衰退（主要發(fā)生在海馬體中），及其對認(rèn)知功能和情緒調(diào)節(jié)的影響。我們還強調(diào)了了解神經(jīng)干細(xì)胞中的這些細(xì)胞變化在開發(fā)神經(jīng)退行性疾病和腦損傷新型治療策略方面的潛力，并強調(diào)了在衰老相關(guān)疾病中利用神經(jīng)干細(xì)胞療法的重要性。

干細(xì)胞的分類與衰老關(guān)聯(lián)

干細(xì)胞以其分裂而非分化的能力以及分化成各種細(xì)胞或器官的潛力而聞名。根據(jù)這種能力和潛力的程度，干細(xì)胞可分為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞、寡能干細(xì)胞和單能干細(xì)胞，所有這些細(xì)胞都具有不同程度的自我更新和增殖能力。干細(xì)胞的增殖和自我更新能力對生命活動至關(guān)重要，以至于與年齡相關(guān)的干細(xì)胞變化（干細(xì)胞耗竭）被列為衰老的12個標(biāo)志之一。

神經(jīng)干細(xì)胞的激活與微環(huán)境影響

隨著年齡增長，認(rèn)知能力會下降，患神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險也會增加，這表明神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 在產(chǎn)生新神經(jīng)元方面發(fā)揮著重要作用。神經(jīng)干細(xì)胞是一種多能干細(xì)胞，其分化始于靜止期神經(jīng)干細(xì)胞 (qNSC) 的激活，qNSC是一類獨特的神經(jīng)干細(xì)胞，主要存在于成年哺乳動物大腦的特定區(qū)域，包括側(cè)腦室的腦室下區(qū) (SVZ) 和海馬的齒狀回 (DG) 。值得一提的是，神經(jīng)干細(xì)胞是否存在于人類SVZ區(qū)域仍存在爭議。

雖然大多數(shù)成體qNSC處于較長的細(xì)胞周期，但一旦被激活，qNSC就會轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨疦SC（aNSC），從而進入細(xì)胞周期并獲得分化為各種類型神經(jīng)細(xì)胞的潛力。qNSC的適當(dāng)維持和激活對于長期干細(xì)胞庫以及產(chǎn)生新的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞至關(guān)重要，并且受到周圍微環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外信號傳導(dǎo)的顯著影響。雖然NSC周圍的微環(huán)境在整個衰老過程中經(jīng)歷持續(xù)的變化，但神經(jīng)干細(xì)胞也經(jīng)歷了一系列變化，并在衰老過程中難以維持其生理功能。

成年神經(jīng)發(fā)生的爭議與意義

神經(jīng)干細(xì)胞在成人體內(nèi)產(chǎn)生新神經(jīng)元的過程稱為成體神經(jīng)發(fā)生。成體神經(jīng)發(fā)生曾在小鼠和人類中引起爭議。研究結(jié)果不一，一些研究表明新神經(jīng)元在成年人的海馬體中產(chǎn)生，而另一些研究則不同意神經(jīng)發(fā)生在整個生命過程中存在。

近年來，大量證據(jù)表明各種哺乳動物都有成體神經(jīng)發(fā)生，主要在包括人類在內(nèi)的海馬體中，而海馬體在與年齡相關(guān)的病理變化中會顯著衰退。成體神經(jīng)發(fā)生對認(rèn)知和情感功能具有重要意義，尤其是在海馬體中，從神經(jīng)干細(xì)胞分化而來的新神經(jīng)元有助于學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知過程。盡管關(guān)于NSC在成人體內(nèi)產(chǎn)生新神經(jīng)元（神經(jīng)發(fā)生）的一些問題仍是未解之謎，但我們相信了解NSC在衰老過程中的變化對于解開衰老之謎和確定衰老相關(guān)疾病的潛在調(diào)控靶點具有重要意義。

在這篇綜述中，我們總結(jié)了衰老過程中神經(jīng)干細(xì)胞的變化，主要是在海馬體中，以及這些變化如何導(dǎo)致與衰老相關(guān)的大腦損傷，重點關(guān)注細(xì)胞內(nèi)部的變化和一些功能退化，如圖1所示。

在老年大腦中，海馬NSC會發(fā)生一些與認(rèn)知衰退和情緒障礙相關(guān)的變化：1）衰老阻礙了 qNSC 激活期間代謝模式的轉(zhuǎn)變，從而影響神經(jīng)發(fā)生的能量供應(yīng)。2）線粒體動力學(xué)在衰老過程中發(fā)生變化，最終導(dǎo)致認(rèn)知衰退和情緒障礙。3）在衰老過程中，qNSC的數(shù)量和功能下降，這可能與染色質(zhì)可及性的改變有關(guān)。4）衰老會損害成人海馬神經(jīng)發(fā)生（AHN），并阻止NSC分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。

衰老過程中神經(jīng)干細(xì)胞的變化

周圍微環(huán)境變化

神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 受到微環(huán)境（稱為“微環(huán)境”）的顯著影響，微環(huán)境會隨著衰老而發(fā)生各種變化。NSC 微環(huán)境在腦室下區(qū) (SVZ) 和脊髓后葉 (DG) 中動態(tài)且相互作用，不僅包含NSC，還包含神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞和血管。在衰老過程中，微環(huán)境周圍的 NSC 會發(fā)生劇烈變化，這可能對其功能產(chǎn)生負(fù)面影響（圖2）。小膠質(zhì)細(xì)胞和血管系統(tǒng)改變的示例如下。

在衰老過程中，星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的神經(jīng)營養(yǎng)因子減少，與神經(jīng)干細(xì)胞的相互作用減少，而活化的小膠質(zhì)細(xì)胞則釋放更多的促炎細(xì)胞因子，例如 IL-1β 和 TNFα。此外，衰老會導(dǎo)致血流量降低和血管通透性改變，這意味著更少的營養(yǎng)物質(zhì)和更多的循環(huán)細(xì)胞因子進入神經(jīng)干細(xì)胞微環(huán)境。最后，細(xì)胞外基質(zhì)在衰老過程中變得更硬。箭頭的粗細(xì)表示強度或嚴(yán)重程度。

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）內(nèi)的常駐免疫細(xì)胞，它從根本上改變了大腦微環(huán)境；因此，衰老過程中小膠質(zhì)細(xì)胞的異常狀態(tài)會導(dǎo)致與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，以及神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）的轉(zhuǎn)錄變化，尤其是在海馬體中。此外，在神經(jīng)炎癥（通常在衰老過程中加劇）過程中，小膠質(zhì)細(xì)胞可以處于激活狀態(tài)，釋放促炎細(xì)胞因子，如 IL-1β 和 TNFα，這些因子已被證明會對NSC增殖和神經(jīng)發(fā)生產(chǎn)生負(fù)面影響。

神經(jīng)干細(xì)胞微環(huán)境內(nèi)的脈管系統(tǒng)也會受到衰老的影響。衰老會導(dǎo)致血流量和血管通透性的變化，這可能會影響營養(yǎng)物質(zhì)和信號分子向神經(jīng)干細(xì)胞的輸送。值得注意的是，在衰老過程中，影響神經(jīng)干細(xì)胞功能的腦室-腦室下區(qū)血管結(jié)構(gòu)變化在雄性小鼠中更為明顯，例如血管直徑減小、彎曲度增加和血管密度升高，同時伴有神經(jīng)干細(xì)胞數(shù)量顯著下降、祖細(xì)胞增殖減少以及神經(jīng)母細(xì)胞鏈遷移更加混亂。

神經(jīng)干細(xì)胞的不同的代謝模式

靜息與激活態(tài)神經(jīng)干細(xì)胞的代謝差異及衰老影響

靜息態(tài)神經(jīng)干細(xì)胞（qNSCs）依賴糖酵解供能，激活態(tài)（aNSCs）則轉(zhuǎn)為氧化磷酸化。衰老會干擾這一代謝轉(zhuǎn)換，可能影響神經(jīng)發(fā)生的能量供給。代謝模式不僅調(diào)控早期神經(jīng)發(fā)育，還決定了與年齡相關(guān)的神經(jīng)干細(xì)胞命運和功能變化，異常代謝（如脂質(zhì)代謝紊亂）可能誘發(fā)神經(jīng)退行性疾病和情感障礙。

衰老相關(guān)的蛋白與基因表達對代謝的影響

衰老通過改變蛋白質(zhì)水平和基因表達影響神經(jīng)干細(xì)胞代謝。敲除葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白基因 Slc2a4 或葡萄糖饑餓可激活衰老神經(jīng)干細(xì)胞并促進神經(jīng)元遷移；阿爾茨海默病患者腦脊液中糖代謝相關(guān)蛋白網(wǎng)絡(luò)提前升高，提示能量代謝早期異常?；虮磉_下調(diào)導(dǎo)致神經(jīng)干細(xì)胞自我更新能力下降和干細(xì)胞庫耗竭，其衰老特征可用于預(yù)測細(xì)胞年齡及干預(yù)靶點。

代謝與神經(jīng)干細(xì)胞狀態(tài)的連鎖反應(yīng)及線粒體作用

代謝模式與神經(jīng)干細(xì)胞狀態(tài)呈雙向影響：代謝變化調(diào)控其激活與分化，反之亦然?；钚匝跣盘栍绊懮窠?jīng)干細(xì)胞微環(huán)境，而線粒體動態(tài)（結(jié)構(gòu)、功能、形態(tài)）對能量代謝和命運決定至關(guān)重要。Opa1 和 Dnm1l 等基因的缺失會導(dǎo)致線粒體功能異常，加速神經(jīng)干細(xì)胞衰老并誘發(fā)認(rèn)知衰退。

線粒體動態(tài)作為腦健康衰老的新靶點

線粒體動態(tài)與衰老過程中神經(jīng)干細(xì)胞的變化密切相關(guān)，其結(jié)構(gòu)、功能和形態(tài)的調(diào)控直接影響神經(jīng)干細(xì)胞的能量代謝和分化能力。通過調(diào)節(jié)線粒體動態(tài)（如圖 3 所示的四種調(diào)節(jié)因子），有望開發(fā)增強神經(jīng)干細(xì)胞功能的策略，成為促進腦健康衰老的新方向。

神經(jīng)干細(xì)胞的功能改變（增殖和自我更新能力下降）

神經(jīng)干細(xì)胞功能與認(rèn)知衰退的關(guān)聯(lián)

學(xué)習(xí)和記憶機制包括突觸可塑性、成體神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)調(diào)節(jié)、睡眠和表觀遺傳學(xué)。在衰老過程中，學(xué)習(xí)和記憶缺陷以及認(rèn)知衰退受到與上述機制相關(guān)的幾種變化的影響，其中之一是NSC和成體海馬神經(jīng)發(fā)生 (AHN) 能力的下降，其他變化涉及膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)的突觸可塑性、表觀遺傳修飾、神經(jīng)調(diào)節(jié)或神經(jīng)遞質(zhì)及其受體。

此外，突觸可塑性和神經(jīng)遞質(zhì)受體（如α1 GABAA受體）等變化也可以受到NSC的調(diào)節(jié)——α1 GABAA受體在AD中表達增加，但在刪除aNSC時表達降低，這可能引起aNSC消融后LTP改善。NSC的功能非常重要，它與與年齡相關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶缺陷以及認(rèn)知能力下降密切相關(guān)。

衰老對神經(jīng)干細(xì)胞分裂與神經(jīng)發(fā)生的影響

NSC在早期階段對稱分裂以自我更新，然后不對稱分裂以分化，在此過程中，一些NSC會分化為神經(jīng)元，此過程也稱為神經(jīng)發(fā)生。衰老會對NSC產(chǎn)生新神經(jīng)元的能力產(chǎn)生負(fù)面影響，神經(jīng)發(fā)生率顯著降低，側(cè)腦室SVZ和海馬DG中的NSC數(shù)量減少（圖1）。過去的研究表明，AHN至少會持續(xù)到人類生命的10個十年。然而，阿爾茨海默病患者的這一過程明顯受損，這表明神經(jīng)發(fā)生率可能隨著年齡增長而下降，或受到某些神經(jīng)病理學(xué)狀況的影響。值得注意的是，雖然有證據(jù)表明 AHN 會隨著年齡增長而下降，但下降的具體時間和程度因人而異，并可能受到各種因素的影響，包括整體健康狀況、認(rèn)知活動，以及可能的生活方式因素。

靜息態(tài)神經(jīng)干細(xì)胞的衰老相關(guān)改變

圍繞qNSC如何激活分化的過程，我們更詳細(xì)地研究了改變的NSC功能。qNSC的維持對于NSC池的長期維持至關(guān)重要，而qNSC的激活對于分化至關(guān)重要。然而，衰老的qNSC的細(xì)胞數(shù)量和功能會發(fā)生顯著變化，這可能與染色質(zhì)可及性的改變有關(guān)，例如糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的表觀遺傳改變（圖1）。研究報告稱，衰老的qNSC在SVZ和海馬的DG中數(shù)量均會下降，對神經(jīng)源性信號的激活能力降低，分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)譜系的潛力也會降低。

綜上所述，衰老過程導(dǎo)致NSCs的內(nèi)在和外在發(fā)生改變，從而引起其功能變化，尤其是其再生潛力和AHN明顯下降。

神經(jīng)干細(xì)胞的變化對衰老的影響

神經(jīng)干細(xì)胞的細(xì)胞改變會導(dǎo)致功能衰退，從而引發(fā)與衰老相關(guān)的功能障礙和疾病。神經(jīng)退行性疾病和情緒障礙是神經(jīng)干細(xì)胞變化影響的兩個已知結(jié)果。

導(dǎo)致認(rèn)知衰退和神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)干細(xì)胞的改變會增加認(rèn)知能力下降和神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險，表現(xiàn)為神經(jīng)干細(xì)胞庫減少和成年神經(jīng)發(fā)生減弱。神經(jīng)元丟失和神經(jīng)發(fā)生受損會導(dǎo)致海馬體積減少，從而導(dǎo)致海馬萎縮并表現(xiàn)出認(rèn)知障礙。同時，恢復(fù)神經(jīng)發(fā)生能力并探索神經(jīng)干細(xì)胞的潛在功能可以挽救這種衰退和AD神經(jīng)病理學(xué)。先前的研究發(fā)現(xiàn)，運動通過改變?nèi)憝h(huán)境（如抗氧化硒轉(zhuǎn)運蛋白硒蛋白 P (SEPP1) 的釋放和重新激活海馬中的 qNSC）來增強神經(jīng)發(fā)生并改善與衰老相關(guān)的認(rèn)知缺陷。

另一項針對AD模型的研究表明，源自人類NSC的細(xì)胞外囊泡可以改善AD的行為和分子神經(jīng)病理學(xué)，表明NSC具有神經(jīng)保護潛力。

更有趣的是，NSC相關(guān)療法提供了許多潛在的AD干預(yù)療法。嚙齒動物模型研究表明，NSC移植可降低β淀粉樣蛋白水平，降低tau磷酸化，改善認(rèn)知功能。考慮到動物模型和人類患者的差異，這些臨床前發(fā)現(xiàn)與其在AD患者中的應(yīng)用之間還有很長的路要走。

對于另一種神經(jīng)退行性疾病——亨廷頓氏病，人類NSC移植也可能是一種潛在的治療方法。除了NSC移植之外，NSC還可以分泌支持神經(jīng)元存活的治療因子，促進新神經(jīng)元和突觸的生長。研究人員還發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 衍生的皮質(zhì)神經(jīng)干細(xì)胞分泌組 (CNSC-SE) 通過減少神經(jīng)炎癥和改善神經(jīng)保護環(huán)境，可能成為一種有前途的AD治療方法。

導(dǎo)致情緒障礙

一些研究者認(rèn)為，壓力、焦慮和抑郁等情緒障礙對神經(jīng)干細(xì)胞和神經(jīng)發(fā)生有害，最終導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。

小鼠慢性束縛應(yīng)激抑郁癥模型會誘導(dǎo)海馬神經(jīng)干細(xì)胞的自噬細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致AHN下降。抗抑郁治療，尤其是選擇性血清素再攝取抑制劑 (SSRI)，已被證明可以增加海馬神經(jīng)發(fā)生標(biāo)志物，并可能改善MDD患者的情緒和認(rèn)知癥狀。同時，體外移植由人類iPSC分化的神經(jīng)祖細(xì)胞 (NPC) 可促進創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙模型中的再生和運動功能恢復(fù)。

結(jié)論與展望

在衰老過程中，NSC的維持和激活仍有幾個問題。目前，許多研究人員關(guān)注的是NSC從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨癄顟B(tài)背后的確切調(diào)控機制，尤其是在衰老過程中。此外，他們還想找出NSC如何在人類一生中保持其增殖潛力，以及NSC池是否可以恢復(fù)。在這些機制中，線粒體對NSC的命運決定和衰老有著廣泛的影響。

然而，目前尚不清楚線粒體的結(jié)構(gòu)和功能變化是NSC衰老的結(jié)果還是一個起始因素。免疫因素在NSC衰老過程中扮演什么角色？隨著NSC因其在治療神經(jīng)退行性疾病和脊髓損傷方面的潛力而受到越來越多的關(guān)注，我們期待進一步的研究能夠揭開NSC在衰老過程中的奧秘。了解NSC在生理和病理衰老過程中如何變化可能為激活和維持神經(jīng)干細(xì)胞移植治療中新神經(jīng)元的生成和成熟提供新的方法

參考資料：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S246850112400018X

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