脊髓損傷 (SCI) 是一種毀滅性的疾病，會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)和感覺功能喪失、發(fā)病和嚴(yán)重依賴。神經(jīng)再生是指神經(jīng)組織或細(xì)胞的再生或修復(fù)，有望成為SCI的治療方法。

脊髓損傷（Spinal Cord Injury, SCI）是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，常導(dǎo)致患者運(yùn)動(dòng)、感覺和自主神經(jīng)功能的永久性喪失，給患者及其家庭帶來(lái)巨大的生理和心理負(fù)擔(dān)。傳統(tǒng)治療方法，如手術(shù)減壓、藥物治療和康復(fù)訓(xùn)練，雖能在一定程度上緩解癥狀，但難以實(shí)現(xiàn)神經(jīng)功能的根本性恢復(fù)。近年來(lái)，隨著再生醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，神經(jīng)干細(xì)胞（Neural Stem Cells, NSCs）移植技術(shù)逐漸成為脊髓損傷治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

脊髓損傷的神經(jīng)再生之路，神經(jīng)干細(xì)胞移植技術(shù)在眾多方法中脫穎而出

近日，國(guó)際期刊雜志《Cureus》發(fā)表了一篇“脊髓損傷后神經(jīng)再生的科學(xué)進(jìn)展”的敘述性綜述，這篇敘述性綜述探討了治療脊髓損傷的神經(jīng)再生方法現(xiàn)狀，包括內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)可塑性、神經(jīng)修復(fù)和細(xì)胞療法^[1]。

在不同的治療方法中，細(xì)胞療法，尤其是神經(jīng)干細(xì)胞的使用，在動(dòng)物模型和人體試驗(yàn)中顯示出促進(jìn)神經(jīng)再生和功能恢復(fù)的最有希望的結(jié)果。因此，神經(jīng)干細(xì)胞移植被認(rèn)為是治療脊髓損傷最有用的方法。然而，還需要進(jìn)一步研究來(lái)優(yōu)化移植程序，提高細(xì)胞存活率，并增強(qiáng)SCI患者的功能結(jié)果。

簡(jiǎn)介與背景

創(chuàng)傷性脊髓損傷 (TSCI) 是全球面臨的重大健康挑戰(zhàn)，導(dǎo)致高死亡率和發(fā)病率，并給全球醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。它是導(dǎo)致殘疾的主要原因之一，尤其影響年輕人，并顯著縮短高質(zhì)量生活年限。

盡管在探索各種治療方法的研究方面取得了重大進(jìn)展，但只有有限數(shù)量的這些方法在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試。這凸顯了進(jìn)一步研究TSCI的有效治療方法的迫切需要，以改善患者的治療效果并減輕與這種疾病相關(guān)的沉重社會(huì)負(fù)擔(dān)。

在這篇敘述性綜述中，我們旨在全面探索旨在刺激TSCI患者神經(jīng)再生的治療和康復(fù)策略的現(xiàn)狀。通過在PubMed、Scopus和Google Scholar等知名數(shù)據(jù)庫(kù)上進(jìn)行大量文獻(xiàn)搜索，我們批判性地評(píng)估了這些干預(yù)措施的有效性和潛力。然而，必須強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格的隨機(jī)臨床試驗(yàn) (RCT) 的必要性，以驗(yàn)證臨床前研究中觀察到的有希望的發(fā)現(xiàn)，并提供人類受試者治療效果的有力證據(jù)。

我們的綜述強(qiáng)調(diào)了將TSCI作為全球衛(wèi)生優(yōu)先事項(xiàng)的重要性，并強(qiáng)調(diào)了創(chuàng)新治療方法的必要性。通過闡明當(dāng)前的研究和臨床實(shí)踐狀況，我們的研究結(jié)果為臨床醫(yī)生、研究人員和政策制定者提供了寶貴的資源。有了這些知識(shí)，我們可以共同努力推進(jìn)TSCI的治療策略，最終旨在改善患者的治療效果、提高生活質(zhì)量并在全球范圍內(nèi)減輕殘疾負(fù)擔(dān)。

脊髓損傷的病理生理學(xué)

關(guān)于脊髓損傷的病理生理學(xué)，必須了解它涉及兩種損傷形式：初始或原發(fā)性損傷和后續(xù)或繼發(fā)性損傷。原發(fā)性損傷發(fā)生在創(chuàng)傷事件發(fā)生后，導(dǎo)致脊髓急性損傷，包括椎骨骨折、脫位和組織破壞。此階段會(huì)破壞神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、破壞軸突連接、誘發(fā)出血并改變神經(jīng)膠質(zhì)膜的完整性（圖1）。

原發(fā)性損傷后，繼發(fā)性損傷級(jí)聯(lián)會(huì)呈現(xiàn)一系列急性、亞急性和慢性期，每個(gè)期都有不同的病理過程（圖2）。

繼發(fā)性脊髓損傷的三個(gè)階段如下：（A）急性期（損傷后48小時(shí)），顯示軸突破壞和炎癥反應(yīng)；（B）亞急性期（損傷后2-14天），以細(xì)胞凋亡和軸突重塑為特征；（C）慢性期（損傷后14天至6個(gè)月），以沃勒變性和神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成為標(biāo)志

急性期以血管損傷、離子失衡、興奮性毒性、氧化應(yīng)激、炎癥和水腫形成為標(biāo)志。后續(xù)階段包括神經(jīng)元凋亡、軸突脫髓鞘、沃勒氏變性、軸突重塑和神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成。在慢性期，脊髓進(jìn)一步退化，導(dǎo)致囊腔形成、軸突死亡和神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕成熟。

這些過程共同導(dǎo)致了SCI的慢性化和神經(jīng)功能缺損的持續(xù)存在。了解這些病理生理機(jī)制對(duì)于制定針對(duì)性的治療干預(yù)措施至關(guān)重要，這些干預(yù)措施旨在減輕繼發(fā)性損傷過程并促進(jìn)TSCI患者的神經(jīng)再生。

目前治療脊髓損傷的方法有哪些？

藥理學(xué)方法

甲基強(qiáng)的松龍（MP）能減輕脊髓炎癥與腫脹，曾被視為SCI治療金標(biāo)準(zhǔn)，因其抗炎可保護(hù)神經(jīng)、促神經(jīng)再生。但NASCISII和III期試驗(yàn)后，后續(xù)研究及重新分析顯示，MP幾乎無(wú)神經(jīng)改善作用，還增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。使用MP有風(fēng)險(xiǎn)，需醫(yī)療人員依患者情況決定是否使用?？傊?，治療SCI的藥物雖有潛力，但有效性和安全性需更多大規(guī)模試驗(yàn)研究確定。

脊髓損傷后的神經(jīng)調(diào)節(jié)

脊髓刺激

臨床前研究顯示，刺激含相關(guān)神經(jīng)元的脊髓節(jié)段，可恢復(fù)受損神經(jīng)功能。病例研究表明，電刺激脊髓后，SCI患者站立、行走等神經(jīng)功能立即改善。

• 經(jīng)皮脊髓刺激（tcSCS）：一種非侵入性技術(shù)，將電極放于脊柱上方皮膚。能增強(qiáng)局部脊髓網(wǎng)絡(luò)興奮性、放大信號(hào)。案例研究表明，其可改善上肢握力，結(jié)合不同脊髓水平訓(xùn)練，能促進(jìn)慢性SCI患者自主運(yùn)動(dòng)。
• 脊髓硬膜外刺激（ESCS）：可用于慢性疼痛管理和脊髓損傷后功能恢復(fù)。臨床前研究顯示，其能讓完全性脊髓損傷大鼠后肢踏步。臨床上，它是神經(jīng)創(chuàng)傷領(lǐng)域研究最多的神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)。有研究報(bào)道，慢性、運(yùn)動(dòng)完全性脊髓損傷患者通過ESCS支持訓(xùn)練恢復(fù)獨(dú)立踏步能力，還有患者結(jié)合ESCS進(jìn)行強(qiáng)化跑步機(jī)訓(xùn)練后運(yùn)動(dòng)功能改善。

tcSCS和ESCS在恢復(fù)SCI患者神經(jīng)功能上潛力巨大。tcSCS提供非侵入性增強(qiáng)自主運(yùn)動(dòng)和上肢功能方法，ESCS在支持運(yùn)動(dòng)恢復(fù)方面成果顯著，二者凸顯脊髓刺激在 SCI 康復(fù)中的變革潛力。

腦刺激

• 經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）：作為非侵入性腦刺激手段，tDCS通過在頭皮貼電極傳輸?shù)蛷?qiáng)度直流電，常與運(yùn)動(dòng)練習(xí)搭配來(lái)增強(qiáng)大腦可塑性。不少研究指出其對(duì)SCI患者上下肢運(yùn)動(dòng)功能有益，低至2mA的電流密度就能對(duì)四肢癱瘓患者產(chǎn)生作用，且電流強(qiáng)度影響功能效果。不過，目前關(guān)于tDCS對(duì)SCI后功能性運(yùn)動(dòng)恢復(fù)療效的研究結(jié)論不一，有積極成果也有無(wú)效結(jié)論，還需深入研究來(lái)明確其在SCI康復(fù)中的作用并制定標(biāo)準(zhǔn)使用方案。

• 經(jīng)顱磁刺激（TMS）：同樣是非侵入性方法，TMS借頭皮和顱骨發(fā)送磁脈沖刺激皮質(zhì)神經(jīng)元，還具備抗炎特性，能強(qiáng)化小膠質(zhì)細(xì)胞抗炎極化，減少神經(jīng)炎癥和細(xì)胞凋亡，一定程度支持神經(jīng)組織再生。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）可改善下肢運(yùn)動(dòng)功能，研究顯示TMS單獨(dú)或與常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練結(jié)合，都能增強(qiáng)SCI患者下肢肌肉力量和步態(tài)功能。

康復(fù)治療

康復(fù)是增強(qiáng)內(nèi)源性營(yíng)養(yǎng)因子釋放、促進(jìn)細(xì)胞長(zhǎng)期存活的關(guān)鍵非侵入性方法，在臨床前研究中卻常被忽視。物理康復(fù)（含或不含電療干預(yù)）在SCI患者治療中作用重大，采用強(qiáng)迫跑步機(jī)訓(xùn)練等康復(fù)策略，能觀察到功能改善。

跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可使移植的神經(jīng)干細(xì)胞存活率提高超五倍，還能增強(qiáng)IGF-1信號(hào)，改善心肺和肌肉骨骼功能。研究表明運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)慢性SCI患者體能提升有益，除有氧運(yùn)動(dòng)，阻力訓(xùn)練也有增強(qiáng)肌肉力量等好處。

• 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練：新興SCI康復(fù)策略注重高強(qiáng)度、高容量和重復(fù)性鍛煉，對(duì)完全和不完全SCI病例都有顯著臨床益處。HIIT和MICT都能改善有氧能力，還有改善血糖控制等好處。
• 功能性電刺激：FES是NMES分支，用電信號(hào)激活癱瘓神經(jīng)或肌肉實(shí)現(xiàn)功能性運(yùn)動(dòng)，常用于SCI康復(fù)以恢復(fù)四肢功能，能提高肌肉功率輸出和耐力，在增強(qiáng)SCI后上肢和下肢功能方面效果顯著，還能提高脊柱融合成功率，應(yīng)用前景廣闊。
• 外骨骼在脊髓損傷患者中的應(yīng)用：外骨骼為SCI患者康復(fù)和日常生活提供新方法，能應(yīng)對(duì)肌肉萎縮和能量需求大等挑戰(zhàn)，被動(dòng)和動(dòng)力外骨骼可提高功能效率，臨床試驗(yàn)表明其在改善慢性SCI患者心肺功能等方面有潛力。
• 虛擬現(xiàn)實(shí)培訓(xùn)：VR在神經(jīng)系統(tǒng)疾病康復(fù)中應(yīng)用前景廣，在SCI患者康復(fù)中雖有效性存爭(zhēng)議，但有研究表明VR訓(xùn)練對(duì)SCI患者坐位平衡等方面有積極影響。

正在進(jìn)行人體試驗(yàn)的脊髓損傷治療方法

主要包括藥理學(xué)和神經(jīng)調(diào)節(jié)兩方面

藥理學(xué)方法：

• 利魯唑：作為谷氨酸能過程抑制劑，I期試驗(yàn)展現(xiàn)提高SCI患者運(yùn)動(dòng)評(píng)分潛力，但神經(jīng)學(xué)進(jìn)展缺實(shí)質(zhì)證據(jù)。II/III期試驗(yàn)將193名頸椎SCI患者分組，12小時(shí)內(nèi)分別用利魯唑和安慰劑治療，利魯唑組上肢運(yùn)動(dòng)評(píng)分尤其AIS C級(jí)評(píng)分顯著改善，雖初步未達(dá)療效標(biāo)準(zhǔn)，但亞組分析功能恢復(fù)顯著?，F(xiàn)正進(jìn)行2期試驗(yàn)評(píng)估其對(duì)創(chuàng)傷性慢性SCI成人痙攣治療的安全性和有效性。
• 米諾環(huán)素：具神經(jīng)保護(hù)特性，II期試驗(yàn)較安慰劑運(yùn)動(dòng)評(píng)分提高6分，III期研究（clinical trials.gov ID NCT01828203）評(píng)估其對(duì)急性非穿透性創(chuàng)傷性SCI后神經(jīng)和功能結(jié)果的改善效果，有待大規(guī)模多中心試驗(yàn)驗(yàn)證。?

脊髓損傷后的神經(jīng)調(diào)節(jié)： 

從大腦到脊髓的數(shù)字橋梁：Lorach等人結(jié)合兩個(gè)完全植入系統(tǒng)搭建腦脊接口（BSI），可實(shí)時(shí)記錄皮質(zhì)活動(dòng)并刺激腰骶脊髓。一名因C5/C6脊髓損傷慢性四肢癱瘓男性借助BSI重獲雙腿控制，此前康復(fù)遇瓶頸，BSI使其能站立、行走、穿越復(fù)雜地形，系統(tǒng)性能可靠，促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)，不激活時(shí)也能拄拐行走。

深部腦刺激： 

• 臨床前研究：刺激中腦運(yùn)動(dòng)區(qū)域（MLR）能顯著改善脊髓或腦損傷模型的步態(tài)障礙，體現(xiàn)DBS調(diào)節(jié)神經(jīng)回路恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能的潛力。?
• 臨床研究：針對(duì)兩名慢性不完全性脊髓損傷患者的初步試驗(yàn)顯示，側(cè)丘腦深部電刺激（LH-DBS）能立即提高步行速度和耐力，一名從需體重支撐到獨(dú)立運(yùn)動(dòng)，另一名恢復(fù)爬樓梯能力，且停止刺激后改善持續(xù)，表明誘導(dǎo)長(zhǎng)期神經(jīng)可塑性變化。NCT03053791和NCT04965727號(hào)等試驗(yàn)正在評(píng)估DBS在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的有效性和安全性。

治療方法的開發(fā)和評(píng)估已進(jìn)入動(dòng)物試驗(yàn)階段

細(xì)胞療法：用于脊髓修復(fù)的細(xì)胞療法已被全面評(píng)估，常用細(xì)胞包括神經(jīng)干細(xì)胞、多能干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、嗅鞘細(xì)胞和施萬(wàn)細(xì)胞等。

目前多數(shù)采用間充質(zhì)干細(xì)胞或其他骨髓來(lái)源干細(xì)胞，iPSC或施萬(wàn)細(xì)胞相關(guān)試驗(yàn)較少，還有部分研究涉及神經(jīng)干細(xì)胞或嗅鞘細(xì)胞。動(dòng)物模型研究顯示移植后功能有改善，但對(duì)人類療效未確定，小型臨床研究存在設(shè)計(jì)缺陷，細(xì)胞移植治療尚處早期。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的臨床試驗(yàn)：

I期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證安全性與可行性：加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院研究人員主導(dǎo)的一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)，選取了四名完全性Asia-A級(jí)胸部脊髓損傷患者，這些患者損傷時(shí)間均超一年且經(jīng)其他治療無(wú)效。每位受試者接受來(lái)自同一株nsi-566神經(jīng)干細(xì)胞系的多次注射，總劑量達(dá)兩千萬(wàn)個(gè)細(xì)胞，采用浮動(dòng)插管技術(shù)在雙側(cè)進(jìn)行三次注射。

術(shù)后五年隨訪結(jié)果表明，所有受試者都很好地耐受了干細(xì)胞植入手術(shù)，證明了神經(jīng)干細(xì)胞移植治療慢性脊髓損傷的長(zhǎng)期安全性和可行性。

神經(jīng)功能改善的初步證據(jù)：在上述試驗(yàn)中，兩名受試者在移植后五年有持久的肌電圖量化神經(jīng)系統(tǒng)改善證據(jù)，神經(jīng)運(yùn)動(dòng)和感覺評(píng)分增加。其中受試者001在細(xì)胞移植兩年后神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分提高了兩個(gè)水平，雖五年時(shí)回落到一個(gè)水平，但仍體現(xiàn)出階段性的神經(jīng)功能提升；受試者010則在整個(gè)5年隨訪期間保持了一個(gè)水平的穩(wěn)定神經(jīng)系統(tǒng)改善。

此外，還有一些患者出現(xiàn)感覺功能改善，如觸覺、痛覺和溫度覺的恢復(fù)，以及運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)步，像肌肉力量增強(qiáng)和自主活動(dòng)增加。

細(xì)胞信號(hào)通路的操控：

• 環(huán)磷酸腺苷（cAMP）：研究表明cAMP有助于SCI后的神經(jīng)再生，對(duì)缺血、缺氧和創(chuàng)傷性腦損傷有保護(hù)作用。對(duì)大鼠的研究顯示，cAMP治療組運(yùn)動(dòng)能力和后肢力量在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)顯著改善，凸顯其促進(jìn)神經(jīng)再生和功能恢復(fù)的潛力。
• PTEN/mTOR調(diào)節(jié)通路：敲除雷帕霉素負(fù)調(diào)節(jié)因子可促進(jìn)視神經(jīng)損傷后軸突再生，調(diào)節(jié)神經(jīng)元內(nèi)在的PTEN/mTOR活性可促進(jìn)脊髓損傷后軸突再生和功能恢復(fù)。miR-21和miR-199a-3p可調(diào)節(jié)該通路，是潛在治療靶點(diǎn)。
• 膠質(zhì)疤痕：神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕由多種細(xì)胞組成，是再生的物理和化學(xué)屏障。減少其形成或限制星形膠質(zhì)細(xì)胞聚集有助于促進(jìn)再生。可通過基因干預(yù)或藥物治療抑制瘢痕間充質(zhì)和纖維化成分增殖，如用抗有絲分裂藥物促進(jìn)軸突再生。臨床前研究表明，用軟骨素酶ABC溶解富含CSPG的基質(zhì)、用針對(duì)LAR的肽干預(yù)，都有利于脊髓損傷后的軸突再生和功能恢復(fù)。
• 促進(jìn)軸突再生：LOTUS是Nogo受體的天然抑制劑，能有效對(duì)抗多種軸突生長(zhǎng)抑制信號(hào)。研究表明，LOTUS過表達(dá)的小鼠運(yùn)動(dòng)功能更優(yōu)異，LOTUS水平與SCI后的神經(jīng)元修復(fù)直接相關(guān)，是促進(jìn)軸突再生和功能恢復(fù)的潛在治療靶點(diǎn)，但受其影響的重組運(yùn)動(dòng)通路是否有生理功能尚不明確。

支架和組織工程：

• 膠原蛋白支架：研究發(fā)現(xiàn)，膠原蛋白植入物可降低損傷部位囊腫發(fā)生率，促進(jìn)軸突生長(zhǎng)，使疤痕組織與脊髓縱向?qū)R，還能抑制疤痕組織中硫酸軟骨素蛋白聚糖的表達(dá)，刺激神經(jīng)元再生，促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞分化，部分恢復(fù)運(yùn)動(dòng)能力，在促進(jìn)脊髓損傷軸突再生和組織修復(fù)方面潛力大。

• 基于聚脯氨酸-7β-雌二醇（Pro-E2）電紡纖維和薄膜的支架：由Pro-E2組成的支架能引導(dǎo)神經(jīng)元沿纖維方向延伸神經(jīng)突，持續(xù)釋放E2顯著增強(qiáng)神經(jīng)突生長(zhǎng)，在組織工程應(yīng)用中有實(shí)用性。

結(jié)論

回顧脊髓損傷神經(jīng)再生的探尋之旅，我們看到了細(xì)胞療法、信號(hào)通路調(diào)控、支架與組織工程等多種方法的卓越表現(xiàn)。它們或是促進(jìn)神經(jīng)元的修復(fù)與再生，或是調(diào)節(jié)復(fù)雜的生理機(jī)制，或是為神經(jīng)生長(zhǎng)提供適宜環(huán)境。這些方法相互補(bǔ)充，共同構(gòu)成了對(duì)抗脊髓損傷的防線。雖然前路漫漫，困難重重，但這些已經(jīng)取得的成果足以讓我們堅(jiān)定信心。

• 希望與進(jìn)展：研究確定了促進(jìn)軸突生長(zhǎng)的關(guān)鍵分子和通路，開發(fā)出干細(xì)胞療法、基因療法和光遺傳學(xué)等創(chuàng)新療法，有望改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷患者康復(fù)和生活質(zhì)量。
• 未來(lái)方向：持續(xù)研究和合作努力是在該領(lǐng)域取得有意義突破的關(guān)鍵。

相信在這些脫穎而出的方法基礎(chǔ)上，未來(lái)還會(huì)涌現(xiàn)更多創(chuàng)新方案，它們將匯聚成一股強(qiáng)大的力量，推動(dòng)脊髓損傷神經(jīng)再生研究走向新的高度，為患者帶來(lái)實(shí)實(shí)在在的康復(fù)希望 。

參考資料：[1]：Gartit M, Noumairi M, Rhoul A, et al. (February 06, 2025) Scientific Advances in Neural Regeneration After Spinal Cord Injury. Cureus 17(2): e78630. doi:10.7759/cureus.78630

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