近年來，干細(xì)胞基礎(chǔ)科研和臨床研究持續(xù)快速發(fā)展，間充質(zhì)干細(xì)胞藥品自從2017年正式開始受理并默示臨床試驗(yàn)許可以來，我國按照藥品申報(bào)注冊的間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)產(chǎn)品表現(xiàn)出了突飛猛進(jìn)的發(fā)展趨勢。

目前我國申報(bào)臨床試驗(yàn)的間充質(zhì)干細(xì)胞藥物中絕大部分是利用間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)控能力以針對炎癥相關(guān)或自身免疫系統(tǒng)相關(guān)等疾病進(jìn)行，其中位于前三的疾病分別是：膝關(guān)節(jié)炎（7項(xiàng)）、間質(zhì)性肺?。ㄖ饕翘匕l(fā)性肺纖維化）（5項(xiàng)）、移植物抗宿主?。℅VHD）（4項(xiàng)）。

2023年度干細(xì)胞藥物申報(bào)或迎來更大爆發(fā)！

藥監(jiān)局藥品審評中心生物制品部 | 對我國間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品臨床審評的5點(diǎn)考慮！

那么作為主管部門，國家藥監(jiān)局藥品審評中心相關(guān)工作人員對我國間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品臨床審評有哪些方面的考慮呢？

國家藥監(jiān)局藥品審評中心生物制品臨床部部長高晨燕和團(tuán)隊(duì)（王晶、黃云虹、高晨燕）從評審角度，提出了以下五方面的考慮，建議從事和關(guān)注間充質(zhì)干細(xì)胞藥品上市相關(guān)工作的人士仔細(xì)研讀！

01

立題依據(jù) 

在開展MSCs 治療的臨床研究前，立題依據(jù)是需考慮的首要問題。 

從產(chǎn)品自身角度，立題依據(jù)的闡述一般包括該產(chǎn)品的設(shè)計(jì)原理、治療的作用機(jī)制等， 雖然干細(xì)胞治療的基礎(chǔ)研究在近10余年得到飛躍性的發(fā)展，但是對于干細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用機(jī)制研究仍然有所欠缺，特別是在利用干細(xì)胞在靶器官的分化定植特性以及分泌調(diào)節(jié)功能作為治療作用機(jī)制時(shí)。

由于人體試驗(yàn)相關(guān)項(xiàng)目檢測的局限性，盡量在臨床前使用試驗(yàn)藥品針對擬申請適應(yīng)證開展動物實(shí)驗(yàn)對治療機(jī)制進(jìn)行研究和論證，如果僅依靠他人已報(bào)道的MSCs表現(xiàn)出來的這些特性作為支持性證據(jù)可能是不夠的。 

盡管人體試驗(yàn)不可避免地存在檢測和取材的倫理限制，在臨床試驗(yàn)過程中可能很難實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞治療機(jī)制的直接驗(yàn)證，但可根據(jù)藥理毒理研究結(jié)果的提示，在不損害受試者權(quán)益的前提下，鼓勵對干細(xì)胞治療的機(jī)制展開探索性研究。

這些研究和探索很可能為我國干細(xì)胞治療的臨床研究和應(yīng)用積累非常寶貴的經(jīng)驗(yàn)，促進(jìn)干細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用更加穩(wěn)健地發(fā)展。

 從該產(chǎn)品的臨床定位和開發(fā)前景角度來說，立題依據(jù)的闡述還需要對所申請適應(yīng)證的現(xiàn)有治療手段進(jìn)行總結(jié)，明確臨床需求，并在對同類產(chǎn)品的研究應(yīng)用發(fā)展了解的基礎(chǔ)上，提出本品的治療特點(diǎn)或優(yōu)勢。

02

適應(yīng)證的選擇和限定

對于適應(yīng)證的選擇應(yīng)基于產(chǎn)品治療原理及臨床治療現(xiàn)狀，出于安全性和自身產(chǎn)品臨床定位的考慮，選擇合適的適應(yīng)證。

對于適應(yīng)證修改較大的通常發(fā)生早年間的臨床試驗(yàn)申請，有些品種是經(jīng)過審評及專家咨詢會后，申請人接受縮小申請適應(yīng)證的范圍后獲批。

近年來的申請對適應(yīng)證的考慮較早年時(shí)的申請更為成熟，因而審評意見主要集中在對入排標(biāo)準(zhǔn)中的一些具體要求進(jìn)行優(yōu)化， 比如考慮非臨床研究中動物實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)的肺栓塞不良事件，對入組人群的肺臟功能進(jìn)行限制。

03

用藥方案

在臨床試驗(yàn)方案中，還需關(guān)注用藥方案的設(shè)計(jì)。

這里所指的用藥方案包括給藥方式、給藥劑量、給藥間隔和給藥次數(shù)等。

MSCs 治療藥物的給藥方式主要包括局部給藥和靜脈全身給藥，局部給藥往往涉及臨床操作的安全性和可行性問題，而靜脈全身給藥雖然操作較為簡便，但是存在靜脈輸注時(shí)所需較大的細(xì)胞量可能引發(fā)的安全性問題，例如：用于肺栓塞治療，以及靜脈輸注后干細(xì)胞能否有足夠的量隨血液運(yùn)輸?shù)桨衅鞴偌斑\(yùn)輸至靶器官后能否定植等療效相關(guān)問題。

給藥劑量、給藥間隔、給藥次數(shù)的設(shè)計(jì)，最好有本品非臨床的藥理毒性學(xué)動物實(shí)驗(yàn)的探索驗(yàn)證，為臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)提供依據(jù)，再參考其他在研或已上市同類藥物的給藥方案，最后對擬申請用藥方案的必要性、合理性和可行性進(jìn)行充分考慮，

04

受試者保護(hù)和風(fēng)險(xiǎn)控制

對于早期注冊臨床試驗(yàn)而言，受試者對產(chǎn)品的耐受性和安全性評價(jià)是首要目標(biāo)。

因此，在這個階段的風(fēng)險(xiǎn)控制顯得尤為重要， 其中最主要的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃內(nèi)容是對該產(chǎn)品臨床使用時(shí)/ 使用后的已知風(fēng)險(xiǎn)和潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行告知/ 預(yù)測，區(qū)分風(fēng)險(xiǎn)程度，并針對性地提出預(yù)防和控制措施。

除了在臨床前的藥理毒理學(xué)研究中做充分的探索，并關(guān)注使用供試品和臨床試驗(yàn)擬使用的試驗(yàn)藥物之間的一致性或可比性之外，同類產(chǎn)品的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)也可以作為制定風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃的依據(jù)。

值得注意的是，考慮到干細(xì)胞治療的特殊性，在臨床試驗(yàn)中需設(shè)計(jì)相對較長的安全性隨訪，關(guān)注腫瘤形成等風(fēng)險(xiǎn)。

嚴(yán)格執(zhí)行臨床試驗(yàn)方案對于控制試驗(yàn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)同樣重要，如受試者入排標(biāo)準(zhǔn)的篩查、劑量爬坡過程中注意入組間隔、安全觀察期、劑量限制性毒性(DLT)定義、停止標(biāo)準(zhǔn)等。

05

研發(fā)和注冊策略

干細(xì)胞治療由于其特性具有較低的免疫原性，以及治療原理主要依靠修復(fù)補(bǔ)償調(diào)節(jié)等作用而非直接殺傷，其臨床應(yīng)用的安全性較其他產(chǎn)品可能較高(如自體干細(xì)胞的應(yīng)用)。

這就使得其以探索安全性為主要目的早期臨床試驗(yàn)，特別是不以治愈為目的的非危及生命疾病的臨床研究，進(jìn)行得可能相對較順利。

盡管如此，仍需謹(jǐn)慎評估并科學(xué)制定后續(xù)的研究方案， 在計(jì)劃時(shí)，需注意對在研藥物的現(xiàn)有研究進(jìn)行充分客觀的評估，為下一階段的研究計(jì)劃提供充分合理的依據(jù)。

這就需要申辦方和研究者嚴(yán)格按照批件要求開展臨床研究，并在踏實(shí)做好探索性臨床研究的基礎(chǔ)上，合理設(shè)計(jì)下一步研發(fā)和注冊計(jì)劃，審慎選擇可充分體現(xiàn)藥品安全性和有效性的指標(biāo)并客觀評價(jià)，科學(xué)合理地對申報(bào)產(chǎn)品的研發(fā)計(jì)劃和注冊策略做出規(guī)劃。

來源：細(xì)胞plus