阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能衰退和行為異常為主要特征的神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重威脅著老年人的生活質(zhì)量功能和社會(huì)。隨著全球人口老齡化的加劇，阿爾茨海默病的發(fā)病率逐年上升，給家庭和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。然而，傳統(tǒng)治療方法在延緩進(jìn)展疾病和改善患者癥狀方面存在諸多局限，這促使醫(yī)學(xué)界不斷探索新的治療策略。

近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）作為一種具有多向分化潛能和免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞類型，逐漸成為AD治療研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。在間充質(zhì)干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的研究逐步深入的當(dāng)下，深入探討其安全性問題顯得尤為重要。

間充質(zhì)干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室制備時(shí)，是通過什么方式來保證安全性的？

1.?細(xì)胞來源與制備的嚴(yán)格把控

在實(shí)驗(yàn)室制備間充質(zhì)干細(xì)胞時(shí)，為了確保其安全性，需要遵守一系列嚴(yán)格的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)。

• 首先，所有操作需在符合GMP（良好生產(chǎn)規(guī)范）標(biāo)準(zhǔn)的潔凈用房內(nèi)進(jìn)行，所有操作都需事先制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），由經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的技術(shù)人員嚴(yán)格遵照執(zhí)行，并進(jìn)行記錄登記。
• 此外，實(shí)驗(yàn)室或依托單位應(yīng)對設(shè)備、儀器、試劑和耗材供應(yīng)商進(jìn)行資質(zhì)審核認(rèn)證，要求供應(yīng)商提供產(chǎn)品質(zhì)量報(bào)告和批次檢驗(yàn)報(bào)告，并對試劑和耗材進(jìn)行質(zhì)量抽檢，避免采購質(zhì)量不合格的產(chǎn)品。
• 所有與人間充質(zhì)干細(xì)胞制備相關(guān)的設(shè)備和儀器正式使用前應(yīng)做安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)，并定期進(jìn)行第三方校準(zhǔn)。
• 同時(shí)，GMP準(zhǔn)則通過知情同意、捐獻(xiàn)者篩選以及嚴(yán)格的細(xì)胞分離和表征，確保只使用健康和優(yōu)質(zhì)的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）。它降低了患者污染、傳染病傳播和意外免疫反應(yīng)的可能性。
• 實(shí)施受控和可追溯的處理過程，確保間充質(zhì)干細(xì)胞開發(fā)的每個(gè)階段，包括擴(kuò)增、培養(yǎng)、冷凍保存和運(yùn)輸，都有記錄、可驗(yàn)證，并受嚴(yán)格的質(zhì)量控制協(xié)議約束。
• 無菌生產(chǎn)環(huán)境提供嚴(yán)格的環(huán)境控制和無菌協(xié)議，確保間充質(zhì)干細(xì)胞在跨境運(yùn)輸過程中不受污染。

2.?免疫原性低

MSCs具有低免疫原性，移植后不易引發(fā)免疫排斥反應(yīng)。研究表明，自體脂肪來源的MSCs在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未引起免疫排斥反應(yīng)或腫瘤發(fā)生。此外，MSCs來源的外泌體（MSC-Exo）免疫原性更低，且能穿越血腦屏障，為治療AD提供了更安全的選擇。

3.?旁分泌機(jī)制的利用

MSCs主要通過旁分泌作用發(fā)揮治療效果，而不是直接分化為神經(jīng)元。它們可以分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子（如BDNF、NGF、IGF-1）和抗炎因子（如IL-10），這些因子能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)元突觸可塑性、抑制炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)再生。這種間接作用機(jī)制減少了細(xì)胞移植后的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

本文將通過臨床案例來論述，間充質(zhì)干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的安全性到底如何。

從實(shí)驗(yàn)室到臨床：間充質(zhì)干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的安全性保障

臨床案例：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，24個(gè)月隨訪期間，沒有患者出現(xiàn)發(fā)燒等嚴(yán)重不良事件

2015年7月26日，韓國成均館大學(xué)醫(yī)學(xué)院三星醫(yī)療中心在國際期刊《Alzheimers Dement (N Y)》上發(fā)布了一篇《立體定向腦注射人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療阿爾茨海默病癡呆患者：1期臨床試驗(yàn)》，主要評估立體定向腦注射人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞 (hUCB-MSC) 的安全性和劑量限制性毒性。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：這是一項(xiàng)在三星醫(yī)療中心進(jìn)行的開放標(biāo)簽、單中心、 I 期臨床試驗(yàn)。前三名 AD 癡呆患者接受了低劑量（總共3×10⁶個(gè)細(xì)胞，海馬每側(cè)1×10⁶個(gè)，右楔前葉1×10⁶個(gè)）臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞。

在確認(rèn)沒有嚴(yán)重不良事件后，我們選擇了另外六名 AD 癡呆患者通過相同途徑接受高劑量（總共 6.0 × 10 6 個(gè) 細(xì)胞，海馬每側(cè)2.0×10⁶個(gè)，右楔前葉2 ×10⁶個(gè)）臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞。本研究已獲得三星醫(yī)療 vCenter 機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)

參與者的基線特征

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的立體定向給藥

• （A）術(shù)中導(dǎo)航引導(dǎo) hUCB-MSC 立體定向給藥。在縮回套管的同時(shí)，沿插入軌跡將 hUCB-MSC 注射到左右海馬和右楔前葉的四個(gè)部位（間隔 5 毫米）
• （B）然而，在九名患者中，有六名患者的第四次注射位于側(cè)腦室顳角，這可能是由于海馬嚴(yán)重萎縮所致。在這些情況下，省略的劑量被注射到右楔前葉，導(dǎo)致每個(gè)海馬有三個(gè)注射部位，右楔前葉有六個(gè)注射部位。
• （C）將 hUCB-MSC 立體定向注射到左海馬的示例

安全性評估：

所有入組患者均完成了為期 12 周的隨訪試驗(yàn)；但在為期 24 個(gè)月的延長隨訪研究中，有一名患者因撤回同意而被排除在外。通過立體定位法注射 hUCB-MSC 在所有 9 名受試者中均安全完成。注射后 24 小時(shí)內(nèi)進(jìn)行的腦 CT 掃描證實(shí)任何患者均未出現(xiàn)腦出血。生命體征和體重穩(wěn)定，任何患者均未出現(xiàn)發(fā)燒。

注射后 12 周和 24 個(gè)月進(jìn)行的腦部 MRI 檢查證實(shí)，沒有出現(xiàn)包括腫瘤和硬膜下出血在內(nèi)的結(jié)構(gòu)異常。此外，無論是低劑量還是高劑量 hUCB-MSC 組，均未出現(xiàn)劑量限制性毒性。注射后 12 周和 12 個(gè)月進(jìn)行的混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)結(jié)果表明，所有 9 名受試者的免疫學(xué)狀況均穩(wěn)定。

結(jié)論：我們得出結(jié)論，將臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞立體定向注射到海馬和楔前葉是可行、安全且耐受性良好的。我們相信我們的研究為進(jìn)一步的細(xì)胞療法研究鋪平了道路。

臨床案例：臍帶間充質(zhì)干細(xì)治療阿爾茨海默病，沒有結(jié)構(gòu)異常，所有受試者均未出現(xiàn)腦出血。

2021年9月14日，韓國首爾三星醫(yī)療中心在國際期刊《Alzheimer’s research and treatment》上發(fā)布了一篇《人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞腦室內(nèi)注射治療阿爾茨海默病癡呆患者：I期臨床試驗(yàn)》的研究結(jié)果，目的是評估三次重復(fù)腦室內(nèi)注射人臍帶血衍生 MSCs (hUCB-MSCs) 的安全性和劑量限制性毒性。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：這是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單中心、 I 期臨床試驗(yàn)，在韓國首爾三星醫(yī)療中心進(jìn)行。首先，在局部麻醉下，參與者在右側(cè)腦室植入 Ommaya 儲(chǔ)液器，4 周后，參與者接受第一次 MSCs 注射，隨后每隔 4 周再注射兩次 hUCB-MSC。

A：參與者以劑量遞增、開放標(biāo)簽的方式接受三次重復(fù) hUCB-MSC 注射，連續(xù)兩次注射（低劑量 [LD] 組為 1.0 × 10?^7個(gè)細(xì)胞/2 mL，高劑量 [HD] 組為3×10^7個(gè)細(xì)胞/2 mL）。在繼續(xù)對后續(xù)參與者進(jìn)行研究之前，我們確認(rèn)沒有 DLT?？占^表示 hUCB-MSC 注射。

B：通過 Ommaya 儲(chǔ)液器向右腦室內(nèi)注射 hUCB-MSC的示意圖

安全性評估：

參與者基線特征

9 名受試者對 Ommaya 儲(chǔ)液器置入手術(shù)的耐受性良好。然而，4 名受試者出現(xiàn) Ommaya 置入部位疼痛或手術(shù)疼痛，1 名受試者出現(xiàn)頭痛。Ommaya 儲(chǔ)液器置入后 24 小時(shí)內(nèi)進(jìn)行的腦部 CT 掃描證實(shí)，所有受試者均未出現(xiàn)腦出血。

上述不良事件中，有2名受試者發(fā)生3次嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。低劑量組（LD_01）的一名59歲男性在第二次hUCB-MSC注射后1天出現(xiàn)38.0°C發(fā)熱，住院時(shí)間延長一天進(jìn)行密切觀察。第三次hUCB-MSC注射后1天，患者出現(xiàn)38.6°C高燒，住院時(shí)間再次延長一天。在兩次事件中，發(fā)熱均在第二天消退，無需使用抗生素或抗病毒藥物。

首次 hUCB-MSC 注射后 12 周以及延長觀察期間 12 個(gè)月和 24 個(gè)月拍攝的腦部 MRI 圖像證實(shí)，沒有結(jié)構(gòu)異常，包括腫瘤、腦積水或硬膜下出血。此外，低劑量或高劑量 hUCB-MSC 組均未出現(xiàn)劑量限制性毒性。首次 hUCB-MSC 注射后 12 周進(jìn)行的混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)結(jié)果表明，所有九名受試者的免疫學(xué)狀態(tài)均穩(wěn)定。

結(jié)論：在本次 I 期臨床試驗(yàn)中，我們通過 Ommaya 儲(chǔ)液器將 hUCB-MSC 反復(fù)注射到 9 名輕度至中度 AD 癡呆患者的右側(cè)腦室。我們報(bào)告稱，這種方法可行、安全且耐受性良好。

總結(jié)

綜上所述，臨床案例證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞治療在其他疾病中的安全性，為阿爾茨海默病治療提供了有力的支持。盡管如此，我們?nèi)孕鑼﹂g充質(zhì)干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的安全性進(jìn)行持續(xù)的評估和監(jiān)測。這包括對治療過程中可能出現(xiàn)的副作用、長期影響以及與其他治療方法的相互作用等方面的深入研究。通過不斷的臨床試驗(yàn)和長期隨訪，我們可以更好地理解間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性，從而為患者提供更加安全、有效的治療方案。

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