神經(jīng)損傷會導(dǎo)致異常的運動和感覺后果，如果不進行手術(shù)修復(fù)，甚至?xí)?dǎo)致終身癱瘓。對于神經(jīng)損傷，常規(guī)療法的效果并不理想，并且可能產(chǎn)生不良副作用。然而，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 已被證明是重建受傷神經(jīng)組織的可行選擇，并帶來了一線希望。這些干細(xì)胞來自骨髓、脂肪組織和人臍帶血，具有分泌營養(yǎng)因子、促進免疫系統(tǒng)和刺激軸突再生的能力。

近期，以深圳市第四人民醫(yī)院中心為牽頭的機構(gòu)組織在國際期刊雜志《Regen Ther》上發(fā)表了一篇關(guān)于《超越傳統(tǒng)療法：間充質(zhì)干細(xì)胞療法對抗神經(jīng)損傷》的文章。

該文章旨在通過強調(diào)間充質(zhì)干細(xì)胞的特性并闡明其在神經(jīng)損傷愈合中的作用機制來研究間充質(zhì)干細(xì)胞在增強功能恢復(fù)和患者預(yù)后方面的潛在益處。

神經(jīng)損傷的現(xiàn)狀及促進神經(jīng)修復(fù)的方法

神經(jīng)損傷現(xiàn)狀：神經(jīng)損傷會引發(fā)嚴(yán)重運動和感覺后遺癥及功能障礙，分多個階段，從傳導(dǎo)阻滯到神經(jīng)切斷。若不手術(shù)修復(fù)會致永久性癱瘓，美國約2000萬人受周圍神經(jīng)損傷影響，每年醫(yī)療費用達1500億美元，且嚴(yán)重危及患者生活質(zhì)量 ，常規(guī)治療難以完全恢復(fù)神經(jīng)功能，還會帶來嚴(yán)重副作用，即便外科手術(shù)和康復(fù)療法進步，最佳治愈效果仍難實現(xiàn)。 

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的優(yōu)勢：近年來成為修復(fù)受損神經(jīng)組織可行選擇，可從骨髓、脂肪組織、人臍帶血等易獲取來源獲得，能分化為施萬細(xì)胞樣細(xì)胞（SCLCs），這種再生細(xì)胞在神經(jīng)受損時也能恢復(fù)功能，因其具有分泌營養(yǎng)因子、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和促進軸突再生等特性。 

促進神經(jīng)修復(fù)的方法：低能激光照射可提高神經(jīng)元活動和神經(jīng)營養(yǎng)因子表達；磁刺激，尤其低頻磁刺激有助于周圍神經(jīng)再生和選擇性肌肉復(fù)位；維生素D2可刺激軸突再生；補充乙酰-l-肉堿和發(fā)酵大豆可提高神經(jīng)元有氧能力、改善神經(jīng)行為缺陷、促進神經(jīng)修復(fù)。 

在本次綜述中，我們著重關(guān)注能夠分化為雪旺細(xì)胞樣表型的MSC的特性。這類MSC所釋放的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在神經(jīng)損傷修復(fù)過程中發(fā)揮著抗炎作用。通過深入揭示MSC不同來源的特性以及其驅(qū)動修復(fù)的機制，本綜述旨在全面闡明基于MSC的療法在促進神經(jīng)損傷患者功能恢復(fù)、改善預(yù)后方面所具備的潛力，進而凸顯MSC再生療法在神經(jīng)損傷患者治療領(lǐng)域的廣闊前景。

雪旺細(xì)胞與修復(fù)雪旺細(xì)胞的功能差異

Jessen等人進行的多項研究總結(jié)了雪旺細(xì)胞 (SC) 和修復(fù)雪旺細(xì)胞 (RSC) 在功能和表型特征上的主要差異。

SC和RSC的功能差異

• SC功能：在完整神經(jīng)中，SC負(fù)責(zé)髓鞘形成和軸突支持，通過包裹多個較小軸突增強信號傳導(dǎo)并保護神經(jīng)。

• RSC功能：神經(jīng)損傷后，髓鞘化的SC激活轉(zhuǎn)化為RSC，主要負(fù)責(zé)促進修復(fù)過程，而非維持神經(jīng)功能。

SC轉(zhuǎn)化為RSC的過程及特征

• 轉(zhuǎn)化過程：作為對損傷信號的響應(yīng)，有髓鞘的SC經(jīng)歷激活、去分化并獲得修復(fù)特異性特征，此過程由特定轉(zhuǎn)錄因子（如c-Jun）上調(diào)控制。

• 修復(fù)特征：包括上調(diào)營養(yǎng)因子、激活自噬以分解髓鞘、形成引導(dǎo)軌跡（Bungner 帶），促進軸突再生并引導(dǎo)其返回靶組織。

SC和RSC的差異對比

• 形態(tài)差異：RSC更長，具有多種細(xì)胞過程，相比SC能更好地粘附和促進神經(jīng)元生長。

• 分子差異：RSC上調(diào)與炎癥、修復(fù)和再生相關(guān)的基因，由c-Jun表達升高驅(qū)動；SC則專注于髓鞘維持、Notch信號傳導(dǎo)和衰老。

雪旺細(xì)胞可塑性的作用：完整神經(jīng)中的SC維持軸突完整性，RSC在損傷后修復(fù)和再生神經(jīng)，這種適應(yīng)性反應(yīng)確保受損神經(jīng)元存活并促進軸突再生，凸顯施萬細(xì)胞可塑性在周圍神經(jīng)修復(fù)中的重要作用。

替代細(xì)胞來源的必要性：從神經(jīng)獲取SC時，在供體部位耗費時間且會出現(xiàn)繼發(fā)性并發(fā)癥，因此有必要研究替代細(xì)胞來源，尤其是不同組織來源且具有產(chǎn)生SC潛力的MSCs。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的特性與潛力

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（AD-MSC）在神經(jīng)修復(fù)方面具有重要特性與應(yīng)用潛力，具體如下：

分化為雪旺細(xì)胞樣表型

• 分化能力與意義：AD-MSC能分化為雪旺細(xì)胞樣細(xì)胞（SCLC）表型，為神經(jīng)再生提供途徑，在神經(jīng)損傷及相關(guān)疾病治療中極具潛力。
• 雪旺細(xì)胞功能：雪旺細(xì)胞（SC）是周圍神經(jīng)系統(tǒng)主要支持結(jié)構(gòu)，通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子促進軸突再生與髓鞘重建，還能穩(wěn)定髓鞘、轉(zhuǎn)變?yōu)榇偎枨噬杀硇停瑢ι窠?jīng)功能恢復(fù)意義重大，可作為周圍神經(jīng)損傷愈合的初始干預(yù)策略。

神經(jīng)營養(yǎng)因子與降低炎癥反應(yīng)

• 釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子：AD-MSC釋放神經(jīng)生長因子（NGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）等，增強血管生成與細(xì)胞修復(fù)。
• 調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)：其分泌蛋白組調(diào)節(jié)炎癥，減少促炎細(xì)胞因子，增加抗炎因子如白細(xì)胞介素10（IL-10），為神經(jīng)愈合創(chuàng)造有利環(huán)境。
• 其他作用：AD-MSC形成三維球體結(jié)構(gòu)可增強分泌活性與治療潛力，還能分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子刺激軸突生長再生、增強粘附分子表達促進軸突生長粘附，減輕髓鞘溶解和沃勒變性并促進髓鞘形成，且神經(jīng)營養(yǎng)因子的抗炎特性可減輕長期炎癥不良影響，加速修復(fù)。

分化和未分化的AD-MSC

• 分化優(yōu)勢觀點：部分研究表明，分化為SCs表型的AD-MSC（dAD- MSC）比未分化的（uAD-MSC）更能誘導(dǎo)神經(jīng)導(dǎo)管內(nèi)軸突生長和血管生成，促進髓鞘形成、神經(jīng)存活，改善肌肉萎縮和功能恢復(fù)，原因是dAD-MSC神經(jīng)營養(yǎng)和血管生成因子表達水平更高。
• 無顯著差異觀點：也有研究發(fā)現(xiàn)dAD-MSC治療效果未顯著優(yōu)于uAD-MSC，甚至在神經(jīng)再生能力上，uAD-MSC、dAD-MSC與SC相當(dāng)，提示AD-MSC無需分化為SCLC也可有效支持周圍神經(jīng)再生。
• 未來研究方向：dAD-MSC和uAD-MSC均對神經(jīng)損傷修復(fù)有促進作用，未來研究需考慮AD-MSC分化的時間、成本及其對神經(jīng)修復(fù)能力的影響，AD-MSC作為潛在細(xì)胞治療工具，在神經(jīng)損傷修復(fù)中有良好前景與重要研究意義。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的特性與潛力

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC）在神經(jīng)修復(fù)領(lǐng)域展現(xiàn)出多方面的特性與潛力，具體內(nèi)容如下：

分化為雪旺細(xì)胞樣表型

• 分化能力與相似性：在特定培養(yǎng)條件及生長因子作用下，BM-MSC可分化為施萬細(xì)胞樣表型，其形態(tài)與功能特征與天然雪旺細(xì)胞（SC）相似，能模仿SC的天然功能。
• 促進神經(jīng)再生：該表型可為軸突再生提供髓鞘，這對恢復(fù)神經(jīng)功能至關(guān)重要。同時，BM-MSC衍生的雪旺細(xì)胞能為軸突再生和髓鞘重建營造支持性環(huán)境，促進周圍神經(jīng)再生。

神經(jīng)營養(yǎng)因子和減少炎癥反應(yīng)

• 分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子：分化的BM-MSC衍生的施萬細(xì)胞樣表型能分泌如神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）等神經(jīng)營養(yǎng)因子，支持神經(jīng)元存活與生長。
• 抗炎與組織修復(fù)：這些細(xì)胞可產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子，促使巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)抗炎表型，減少繼發(fā)性損傷。此外，BM-MSC具有歸巢特性，能遷移至損傷部位，通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、減少神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成、分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等促血管生成因子促進血管生成，為組織修復(fù)創(chuàng)造有利環(huán)境。

分化和未分化的BM-MSC

部分研究差異：

Ladak等人研究發(fā)現(xiàn)，空導(dǎo)管、未分化間充質(zhì)干細(xì)胞（uMSC）和分化間充質(zhì)干細(xì)胞（dMSC）組的肌電圖（EMG）測量值相同且顯著低于自體移植組和對側(cè)正常對照組，雖dMSC在體外促進軸突再生等作用與SC相似，但在體內(nèi)肌肉神經(jīng)支配方面不如自體移植有效。

而Mahot等人研究表明，uMSC和dMSC都有神經(jīng)再生潛力，uMSC因無需額外分化時間與成本、制備速度快，在臨床應(yīng)用上更具優(yōu)勢，12周后在改善等長肌張力和復(fù)合肌肉動作電位方面比dMSC更有效。

臨床應(yīng)用優(yōu)勢與方向：使用自體BM-MSC可降低免疫排斥風(fēng)險及倫理問題，通過其產(chǎn)生的類似施萬細(xì)胞表型，有望增強周圍神經(jīng)損傷后的神經(jīng)修復(fù)和功能恢復(fù)。

后續(xù)研究應(yīng)聚焦完善分化程序，評估其在臨床環(huán)境中的持久有效性與安全性。與AD-MSC相比，BM-MSC在臨床、組織病理學(xué)和基因表達分析方面可能有更好愈合效果，但仍需進一步臨床研究證實。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的優(yōu)勢和潛力

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）在神經(jīng)修復(fù)方面展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢和潛力，具體如下：

分化為雪旺細(xì)胞樣表型

• 分化能力與特征：在適宜條件下，UC-MSC具備出色的分化為雪旺細(xì)胞樣表型的能力。雪旺細(xì)胞在周圍神經(jīng)修復(fù)再生中為再生軸突提供支持，UC-MSC分化后會表達S100、GFAP、p75和MBP等特定標(biāo)志物，不僅形態(tài)與雪旺細(xì)胞相似，還具備對神經(jīng)再生至關(guān)重要的功能特性。
  
• 促進神經(jīng)修復(fù)效果：Peng等人研究表明，將UC-MSC分化的雪旺樣細(xì)胞移植到神經(jīng)損傷部位，可顯著促進軸突再生并加速功能恢復(fù)。

神經(jīng)營養(yǎng)因子和減少炎癥反應(yīng)

• 促進運動功能恢復(fù)：多項研究表明，膠原蛋白/絲纖維支架（CSFS）結(jié)合人類UC-MSC可促進運動功能恢復(fù)。人類UC-MSC能通過降低IL-7表達、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、提高髓鞘和神經(jīng)元細(xì)胞存活率來助力功能恢復(fù)，還能改變Th1和Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生，進一步支持修復(fù)。
• 促進神經(jīng)修復(fù)的旁分泌機制：UC-MSC條件培養(yǎng)基可增強雪旺細(xì)胞活力和增殖，顯著增加雪旺細(xì)胞中神經(jīng)生長因子（NGF）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）表達，還能促進背根神經(jīng)節(jié)外植體中神經(jīng)元生長。

分化和未分化的UC-MSC

Peng等人研究顯示，通過免疫細(xì)胞化學(xué)染色、RT-PCR和蛋白質(zhì)印跡分析，分化的華通氏膠衍生間充質(zhì)干細(xì)胞（dWJ-MSC）與未分化的華通氏膠衍生間充質(zhì)干細(xì)胞（uWJ-MSC）存在顯著差異。

功能上，與背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元共培養(yǎng)時，dWJ-MSC分化為雪旺細(xì)胞樣細(xì)胞（SCLC），比uWJ-MSC表現(xiàn)出更強的神經(jīng)突發(fā)育能力，并釋放更多神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF、NGF、NT-3）。而uWJ- MSC產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)較少，且不表達雪旺細(xì)胞標(biāo)記物，對神經(jīng)再生支持有限，這凸顯了dWJ-MSC作為神經(jīng)愈合中雪旺細(xì)胞替代品的可能性。

AD-MSC、BM-MSC和UC-MSC之間的特征差異

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（AD-MSC）、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC）和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）雖然都具備自我更新和分化潛能，但其生物學(xué)特性存在明顯差異。

三種間充質(zhì)干細(xì)胞的特征差異

• AD-MSC：脂肪分化能力強，免疫原性低，臨床多用于脂肪重建和免疫調(diào)節(jié)治療，源于脂肪組織，發(fā)育與中胚層相關(guān)。

• BM-MSC：來自骨髓，造血支持功能高，可分化為骨、軟骨、肌肉等多種細(xì)胞，受造血干細(xì)胞發(fā)育影響。
• UC-MSC：源自胚胎期臍帶組織，免疫耐受性強、分化潛能高，在神經(jīng)系統(tǒng)治療方面有優(yōu)勢，細(xì)胞源于胚胎發(fā)育早期，保留早期干細(xì)胞特性。

與神經(jīng)嵴細(xì)胞的關(guān)系

神經(jīng)嵴細(xì)胞特性：是神經(jīng)管形成時的臨時胚胎組織，細(xì)胞遷移和分化潛力強，能依位置分化為特定細(xì)胞，如神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等。

與間充質(zhì)干細(xì)胞的關(guān)聯(lián)：神經(jīng)嵴細(xì)胞是MSC的來源細(xì)胞之一，與MSC在發(fā)育過程中有共同特征，都具遷移和多能性。UC-MSC發(fā)育與神經(jīng)嵴細(xì)胞有關(guān)，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中或通過類似機制發(fā)揮作用；AD- MSC和BM-MSC在神經(jīng)再生方面也表現(xiàn)出與神經(jīng)嵴細(xì)胞相似的多能性。

研究意義與展望：神經(jīng)嵴細(xì)胞可能指導(dǎo)MSC的分化潛能和治療作用。深入研究MSC發(fā)育機制，有助于了解其異質(zhì)性，為個性化治療提供理論基礎(chǔ)。未來應(yīng)進一步探索MSC與神經(jīng)嵴細(xì)胞關(guān)系，揭示潛在機制，為MSC在再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用提供更多理論證據(jù)。

干細(xì)胞治療神經(jīng)損傷的臨床試驗

僅在clinicaltrials.gov數(shù)據(jù)庫中就記錄了超過1500項使用MSC治療各種疾病的臨床試驗，但使用基于MSC的再生療法修復(fù)神經(jīng)損傷的臨床試驗卻很少。

截至今天（2024年12月23日），公共臨床試驗數(shù)據(jù)庫 ( ClinicalTrials.gov ) 中已注冊7項使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)損傷的試驗和32項使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的試驗（表2）。

• 國內(nèi)醫(yī)院開展干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床進展

通常，藥品必須經(jīng)過至少三個階段的臨床試驗才能在相應(yīng)的藥品監(jiān)管機構(gòu)注冊和上市，有些藥品上市后可能需要進行第4期臨床試驗。商業(yè)化的批準(zhǔn)取決于臨床試驗是否證明產(chǎn)品的安全性和有效性。第1-4階段的臨床試驗通常按順序進行，只有在完成前一階段后才能完成下一階段。一般來說，兩個不同時進行的臨床研究不能同時進行。

神經(jīng)損傷與修復(fù)臨床試驗階段局限：目前多數(shù)相關(guān)臨床試驗集中在臨床1期和2期，原因包括合格受試者少、長期隨訪易失訪、資金投入不足、受試者及親屬意愿改變等。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)損傷的試驗成果：

• 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC）：2008年Geffner等人臨床試驗（NCT01909154）證明，多種途徑給予BM-MSC對多種脊髓損傷安全可行，可改善患者生活質(zhì)量。
• 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSCs）：2020年Yang等人1/2期臨床試驗（NCT02481440）表明，同種異體hUC-MSCs安全有效，能顯著改善神經(jīng)功能障礙，恢復(fù)生活質(zhì)量，但該試驗非隨機對照研究，可能存在受試者納入偏差及結(jié)果受心理狀態(tài)影響的問題。
• 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（AD-MSCs）：Byson等研究小組完成的1期臨床試驗顯示，AD-MSCs治療創(chuàng)傷性脊髓損傷安全性良好，能一定程度改善患者感覺和運動功能。

未來研究方向：各國擁有不同臨床注冊試驗網(wǎng)站，為增加樣本量和獲得更全面結(jié)果，未來研究可能涉及各國針對間充質(zhì)干細(xì)胞修復(fù)神經(jīng)相關(guān)損傷能力的臨床注冊試驗。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法前景與挑戰(zhàn)：基于現(xiàn)有臨床研究成果及研究人員努力，MSCs前景樂觀，但仍存在一些障礙和限制。

結(jié)論

總之，MSC在神經(jīng)損傷和修復(fù)領(lǐng)域具有巨大的前景。其卓越的再生能力、保護神經(jīng)的能力以及減輕炎癥的能力都使其成為醫(yī)學(xué)治療的希望之星。利用再生能力的力量并優(yōu)化整體結(jié)果，使用MSC的治療為神經(jīng)損傷患者帶來了希望。

然而，還需要進一步研究以全面掌握其運作機制并提高其臨床實用性。通過堅定地探索新領(lǐng)域并突破界限，間充質(zhì)干細(xì)胞可以為神經(jīng)損傷治療的范式轉(zhuǎn)變鋪平道路，最終改善個人的福祉。

參考資料：Song S, Li C, Xiao Y, Ye Z, Rong M, Zeng J. Beyond conventional therapies: MSCs in the battle against nerve injury. Regen Ther. 2025 Jan 13;28:280-291. doi: 10.1016/j.reth.2024.12.017. PMID: 39896446; PMCID: PMC11782851.

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