膝關(guān)節(jié)作為人體最大且最復(fù)雜的承重關(guān)節(jié)，在日?；顒?dòng)中扮演著關(guān)鍵角色。膝關(guān)節(jié)軟骨損傷極為常見，像運(yùn)動(dòng)員高強(qiáng)度訓(xùn)練、老年人關(guān)節(jié)退變，甚至普通人群的意外扭傷，都可能導(dǎo)致?lián)p傷。

隨著社會(huì)老齡化加劇以及運(yùn)動(dòng)相關(guān)損傷的增多，膝關(guān)節(jié)軟骨損傷患者數(shù)量持續(xù)攀升，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，已然成為亟待解決的醫(yī)學(xué)難題。傳統(tǒng)治療手段如藥物保守治療、手術(shù)修復(fù)等，雖在一定程度上能緩解癥狀，但存在局限性，難以實(shí)現(xiàn)受損軟骨的完全再生和功能恢復(fù)。

近年來(lái)，再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的迅猛發(fā)展為膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)帶來(lái)了新曙光。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）因具有多向分化潛能與免疫調(diào)節(jié)特性，備受關(guān)注。其來(lái)源多樣，如骨髓、脂肪組織、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，各有特點(diǎn)（表1），經(jīng)體外擴(kuò)增后可通過關(guān)節(jié)內(nèi)注射移植至受損軟骨組織。

其中，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞（UCB – MSCs）憑借其獨(dú)特的生物學(xué)特性，如多向分化潛能、免疫調(diào)節(jié)能力、來(lái)源豐富且無(wú)倫理爭(zhēng)議等優(yōu)勢(shì)，在膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)的臨床研究中備受矚目。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植重塑膝關(guān)節(jié)軟骨：6例臨床案例的療效驗(yàn)證與機(jī)制探討

近日，海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院在期刊雜志《Medicine》上發(fā)表了一篇”臍血間充質(zhì)干細(xì)胞修復(fù)膝關(guān)節(jié)軟骨的臨床研究進(jìn)展“的文獻(xiàn)綜述。

該綜述表明臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植作為一種修復(fù)膝關(guān)節(jié)軟骨的新方法，在臨床上已顯示出良好的效果和安全性，為膝關(guān)節(jié)軟骨損傷患者提供了一種有效的治療選擇。

臍血間充質(zhì)干細(xì)胞修復(fù)膝關(guān)節(jié)軟骨的臨床研究進(jìn)展

本綜述基于系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索策略，利用PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science和Google Scholar等數(shù)據(jù)庫(kù)，主要關(guān)鍵詞為“UCB-MSCs”、“KOA”或“軟骨修復(fù)”。搜索重點(diǎn)是2000年至2024年期間發(fā)表的英文研究，選擇了與UCB-MSCs在膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)中的臨床研究和評(píng)論，確保納入的文獻(xiàn)在科學(xué)上嚴(yán)謹(jǐn)、全面且相關(guān)。

臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞的特點(diǎn)

1.多譜系分化潛能：UCB-MSC作為成體干細(xì)胞，在適宜誘導(dǎo)條件下，能分化為骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、神經(jīng)元、肌細(xì)胞等多種細(xì)胞類型 ，展現(xiàn)出多譜系分化能力。

2.來(lái)源與獲?。褐饕嬖谟谀殠а⒛殠?、臍周血管和臍帶膠中。源于新生兒臍帶血，該生物材料具有非侵入性獲取的特點(diǎn)，不僅資源豐富，而且易于獲取與儲(chǔ)存。 

3.分離培養(yǎng)方法： 

• 直接法：提取UCB-MSC的主要步驟是從臍帶血中分離MNC（含淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞），因其是干細(xì)胞和祖細(xì)胞來(lái)源，經(jīng)數(shù)次液體交換與傳代培養(yǎng)，篩選出具備MSC特征的細(xì)胞。?
• 間接法：先讓臍帶血中的MNC與纖連蛋白或其他粘附因子結(jié)合，再轉(zhuǎn)移至培養(yǎng)皿，利用MSC對(duì)粘附因子的親和力，分離出純度更高的MSC。

4.表型特征：UCB-MSC的表型與其他來(lái)源MSC相似，表達(dá)間充質(zhì)標(biāo)志物CD73、CD90、CD105，不表達(dá)造血標(biāo)志物CD34、CD45以及免疫原性分子HLA-DR。

5.免疫調(diào)節(jié)特性：可抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞的活化與增殖，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生，還能分泌多種抗炎和促修復(fù)因子，減輕組織損傷與炎癥反應(yīng)。 

6.獨(dú)特優(yōu)勢(shì)： 

• 倫理與年齡優(yōu)勢(shì)：源于新生兒臍帶血，無(wú)倫理問題與年齡限制，數(shù)量充足。?
• 增殖能力：增殖能力強(qiáng)，體外培養(yǎng)傳代次數(shù)多，且分化潛能不會(huì)喪失，壽命長(zhǎng)。?
• 免疫特性：免疫原性低，免疫調(diào)節(jié)能力強(qiáng)，異體移植不易引發(fā)排斥反應(yīng)，適合作為“萬(wàn)能供體”。?
• 分化可塑性：具有較強(qiáng)可塑性和分化潛能，能分化成更多樣化細(xì)胞類型，甚至可跨胚層分化。?

綜上所述，UCB-MSC在膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)方面具備廣闊應(yīng)用前景。

臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞在治療6項(xiàng)膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)中的臨床案例

近年來(lái)，臍血間充質(zhì)干細(xì)胞在膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)的臨床應(yīng)用受到關(guān)注，通過文獻(xiàn)檢索，我們整理出六篇具有代表性的臨床研究（表2）。

臨床案例一：同種異體人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞在治療膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)單髁骨關(guān)節(jié)炎脛骨高位截骨術(shù)后軟骨再生方面比骨髓抽吸濃縮物更有效

2021年，Lee等研究了利用UCB-MSCs或骨髓抽吸濃縮物（BMAC）在HTO中再生軟骨的效果。他們回顧性研究了2015年1月至2019年12月接受HTO和微骨折關(guān)節(jié)鏡聯(lián)合BMAC或同種異體UCB-MSCs治療的單髁內(nèi)側(cè)OA和接吻病變患者，結(jié)果顯示內(nèi)側(cè)股骨和脛骨髁全層軟骨缺損（≥國(guó)際軟骨修復(fù)協(xié)會(huì)3B級(jí)）。該研究比較了2種方法對(duì)膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)單髁OA患者軟骨修復(fù)的影響。

結(jié)果顯示，無(wú)論采用哪種治療方法，在膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)單髁骨關(guān)節(jié)炎的軟骨再生治療中，UCB-MSC方法比BMAC方法更有效，盡管兩種方法都改善了患者的臨床狀況。

臨床案例二：骨髓抽吸濃縮物和同種異體人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療膝關(guān)節(jié)軟骨缺損的比較：2年隨訪臨床和磁共振成像結(jié)果評(píng)估

2020年Ryu等對(duì)BMAC和UCB-MSC植入治療膝關(guān)節(jié)軟骨缺損進(jìn)行了對(duì)比研究，評(píng)估了兩種不同類型的MSC植入治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的臨床和磁共振成像（MRI）結(jié)果。

他們回顧性評(píng)估了52例患者，這些患者在術(shù)后2年分別接受了BMAC（25例）和UCB-MSC（27例）軟骨修復(fù)手術(shù)。使用視覺模擬量表、國(guó)際膝關(guān)節(jié)文獻(xiàn)委員會(huì)主觀評(píng)分和膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果評(píng)分來(lái)評(píng)估臨床結(jié)果。

使用磁共振觀察軟骨修復(fù)組織評(píng)分和基于國(guó)際軟骨修復(fù)協(xié)會(huì)軟骨修復(fù)評(píng)分系統(tǒng)改進(jìn)的MRI評(píng)估來(lái)評(píng)估軟骨修復(fù)。兩組在2年的隨訪中均顯示顯著的臨床和MRI改善，但兩組之間沒有顯著差異。研究提示BMAC或UCB-MSC植入是治療膝關(guān)節(jié)軟骨缺損安全有效的方法，但仍需更多病例和長(zhǎng)期前瞻性研究。

臨床案例三：同種異體臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植與微骨折治療老年患者大型全層軟骨缺損的療效對(duì)比：一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)和延長(zhǎng)5年臨床隨訪

2021年，Lim等進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，比較了UCB-MSC-HA植入和微創(chuàng)手術(shù)治療老年患者大面積全層軟骨缺損的效果。

結(jié)果顯示，與微創(chuàng)手術(shù)組相比，UCB-MSC-HA植入組的48周軟骨修復(fù)等級(jí)、組織學(xué)評(píng)分和臨床評(píng)分均優(yōu)于微創(chuàng)手術(shù)組，并且在5年的隨訪中這些改善得以維持。該研究表明UCB-MSC-HA植入是一種可靠的軟骨再生方法，適用于治療老年患者的大面積全層軟骨缺損。

臨床案例四：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療骨關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性

2017年，劉氏等對(duì)3例膝骨關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行了臨床研究，通過關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射單次UC-MSC移植，細(xì)胞總數(shù)為5～7×107，移植后隨訪3個(gè)月，觀察臨床療效和膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)情況。

結(jié)果顯示患者疼痛明顯緩解，日?；顒?dòng)能力提高。治療前后血常規(guī)、肝功能、腎功能等生化指標(biāo)無(wú)明顯差異。該研究認(rèn)為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射UC-MSC移植可改善臨床癥狀，延緩骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展，可能是一種安全有效的治療選擇。但其遠(yuǎn)期療效仍需進(jìn)一步觀察。

臨床案例五：人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療退行性膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的療效觀察

2016年，在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，Wang等人評(píng)估了人臍帶MSCs與透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)內(nèi)注射對(duì)中度至重度退行性膝骨關(guān)節(jié)炎的療效。

6個(gè)月內(nèi)，MSC組與對(duì)照組相比，關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量顯著改善，治療后長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月仍能保持良好狀態(tài)。盡管MSC組患者最初疼痛和腫脹更常見，但他們的Lysholm、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節(jié)炎指數(shù)以及SF-36評(píng)分均顯示出持久的改善，表明MSC注射是緩解骨關(guān)節(jié)炎癥狀的有效選擇。

臨床案例六：人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎

2020年，在Pak的一項(xiàng)研究中，人類臍帶血MSCs被用于治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者，這些患者有嚴(yán)重的全層缺損（>2.0cm2）。

在253名患者中，有64名在1年后接受了第二次關(guān)節(jié)鏡檢查，結(jié)果顯示國(guó)際膝關(guān)節(jié)文獻(xiàn)委員會(huì)、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節(jié)炎指數(shù)和視覺模擬量表評(píng)分有顯著改善。Oswestry關(guān)節(jié)鏡評(píng)分對(duì)軟骨再生進(jìn)行了良好的評(píng)分，具有顯著的功能和疼痛緩解效果，這表明人類臍帶血MSCs是一種有前途的治療方法，適用于需要膝關(guān)節(jié)置換術(shù)替代方案的年輕患者。

臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞在膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)中的臨床療效與安全性分析

1. 臨床療效

促進(jìn)軟骨再生與功能改善：UCB-MSC移植能夠推動(dòng)膝關(guān)節(jié)軟骨的再生進(jìn)程，有效改善關(guān)節(jié)功能，緩解疼痛癥狀，顯著提升患者的生活質(zhì)量。

• 與自體軟骨細(xì)胞移植或微骨折手術(shù)相比較，在膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)方面，UCB-MSC移植展現(xiàn)出相似甚至更優(yōu)越的效果。特別是對(duì)于老年患者群體，UCB-MSC移植所帶來(lái)的益處尤為顯著。

相關(guān)作用機(jī)制：UCB-MSC具備高增殖能力、強(qiáng)大的分化潛能、良好的穩(wěn)定性以及可塑性，這些特性是其發(fā)揮良好治療效果的關(guān)鍵因素。同時(shí)，UCB-MSC移植可通過多種復(fù)雜機(jī)制增強(qiáng)軟骨修復(fù)效果。

• 例如，它能夠?qū)γ庖叻磻?yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)血管生成，為組織修復(fù)提供必要的營(yíng)養(yǎng)支持，還能刺激軟骨細(xì)胞的增殖與分化。其具體實(shí)現(xiàn)途徑是通過分泌多種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子以及外泌體，這些物質(zhì)在細(xì)胞間通訊和組織修復(fù)過程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。?

2. 安全性

現(xiàn)有良好表現(xiàn)：就目前已開展的UCB-MSC移植臨床研究結(jié)果來(lái)看，尚未發(fā)現(xiàn)感染、腫瘤以及免疫排斥等嚴(yán)重不良事件。

• 這表明UCB-MSC移植在膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)的應(yīng)用中，具有良好的安全性和耐受性。其低免疫原性、強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)能力以及不存在倫理爭(zhēng)議等特點(diǎn)，為這種良好的安全性提供了有力保障。?

需加強(qiáng)評(píng)估監(jiān)測(cè)：盡管目前臨床研究呈現(xiàn)出較好的安全性態(tài)勢(shì)，但不可忽視的是，現(xiàn)有臨床研究在安全性監(jiān)測(cè)和報(bào)告方面存在不足。

因此，為了更全面、深入地了解UCB-MSC移植的安全性，有必要進(jìn)一步強(qiáng)化對(duì)UCB-MSC移植的安全性評(píng)估和監(jiān)測(cè)工作。這將有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在的安全隱患，為UCB-MSC在膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用提供更加堅(jiān)實(shí)的安全基礎(chǔ)。

臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床應(yīng)用中的問題和局限性

盡管UCB-MSCs在膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)前景良好，但仍存在局限： 

1.定義與鑒定標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一：國(guó)際上無(wú)UCB-MSC定義和鑒定標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)，不同培養(yǎng)與處理方法影響其數(shù)量、質(zhì)量等特性，體外培養(yǎng)還可能致表型改變、功能衰退及基因變異。需建立科學(xué)、準(zhǔn)確、可靠、可重復(fù)的定義與鑒定標(biāo)準(zhǔn)，以及嚴(yán)格規(guī)范的質(zhì)量控制體系，涵蓋細(xì)胞各環(huán)節(jié)，確保安全性與有效性。 

2.最佳劑量、途徑和時(shí)機(jī)不明：不同選擇影響UCB-MSC在體內(nèi)歸巢、存活等功能，目前膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)中無(wú)統(tǒng)一移植方案，劑量、途徑、時(shí)機(jī)各異致效果有別，且其體內(nèi)功能受多種因素影響。應(yīng)依損傷情況制定個(gè)性化方案，并長(zhǎng)期隨訪評(píng)估。 

3.作用機(jī)制尚不明確：UCB-MSC在膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)中的作用機(jī)制存不確定性與爭(zhēng)議，無(wú)確鑿證據(jù)表明其能直接分化為軟骨細(xì)胞參與再生，旁分泌影響軟骨代謝等過程也需更多驗(yàn)證，其體內(nèi)作用機(jī)制受多種因素調(diào)控，需多層次、多角度建立精準(zhǔn)全面的作用機(jī)制模型。

4.遠(yuǎn)期效果和安全性不明：UCB-MSC在體內(nèi)是否出現(xiàn)衰老、突變等現(xiàn)象，是否引發(fā)并發(fā)癥，能否持續(xù)改善關(guān)節(jié)功能及延緩?fù)诵行宰?，均需長(zhǎng)時(shí)間跟蹤觀察。目前多數(shù)臨床研究為短期隨訪，長(zhǎng)期效果和安全性（>5年）不確定，需更長(zhǎng)時(shí)間隨訪及更靈敏精準(zhǔn)檢測(cè)方法評(píng)估。

結(jié)論與展望

UCB-MSCs作為有前途的干細(xì)胞來(lái)源，因易獲取、免疫相容性好且無(wú)倫理爭(zhēng)議，在膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)中展現(xiàn)新興治療策略的潛力，但也面臨挑戰(zhàn)。 

1. 臨床效果肯定：大量臨床研究表明，UCB-MSCs移植能促進(jìn)膝關(guān)節(jié)損傷處軟骨再生，改善患者關(guān)節(jié)功能與生活質(zhì)量，減輕疼痛，安全性良好。

其具備向軟骨細(xì)胞分化潛能，通過分泌生物活性分子調(diào)控軟骨代謝、炎癥及修復(fù)再生過程，還能抑制免疫排斥，促進(jìn)自身組織耐受。 

2. 存在問題與不足：當(dāng)前臨床研究存在樣本量小、隨訪短、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與客觀指標(biāo)不統(tǒng)一等局限。國(guó)際上UCB-MSCs定義和鑒別標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一，體外培養(yǎng)可能致其表型、功能及基因改變。

最佳移植方案（劑量、途徑、時(shí)機(jī)）不明，作用機(jī)制不清，長(zhǎng)期效果與安全性待確定，需更多高質(zhì)量、大樣本、長(zhǎng)期隨訪、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。 

3. 未來(lái)展望：盡管面臨技術(shù)復(fù)雜與長(zhǎng)期安全性等挑戰(zhàn)，UCB-MSCs在再生醫(yī)學(xué)仍潛力巨大。

隨著干細(xì)胞與組織工程技術(shù)發(fā)展，如干細(xì)胞外泌體、微膠囊化、基因編輯等技術(shù)可增強(qiáng)其生物活性；脫細(xì)胞軟骨細(xì)胞外基質(zhì)等材料可構(gòu)建更好載體支架；多模態(tài)成像等方法能更準(zhǔn)確評(píng)估效果與安全性。

同時(shí)要加強(qiáng)研究與規(guī)范化，確保臨床應(yīng)用合理合法。期待UCB-MSC在膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)取得更多突破，造福患者。

參考資料：廖鐘凱MMed a,* .臍血間充質(zhì)干細(xì)胞修復(fù)膝關(guān)節(jié)軟骨的臨床研究進(jìn)展。醫(yī)學(xué)104(6):p e41402，2025年2月7日。數(shù)字編號(hào)：10.1097/MD.0000000000041402

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