2019年3月，哥倫比亞洛斯安第斯大學(xué)在行業(yè)期刊《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一篇關(guān)于《臍帶來源的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎》的一項(xiàng)隨機(jī)對照 I/II 期試驗(yàn)結(jié)果。

在這項(xiàng)I/II期試驗(yàn) (NCT02580695) 發(fā)現(xiàn)，重復(fù)進(jìn)行臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）治療在膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎中是安全的，并且在1年隨訪中優(yōu)于活性對照藥物組和單次干細(xì)胞給藥組。

什么是骨關(guān)節(jié)炎？

骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是最常見的關(guān)節(jié)疾病，主要影響關(guān)節(jié)的軟骨、骨質(zhì)和周圍組織。隨著年齡的增長，關(guān)節(jié)軟骨逐漸磨損，導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙、疼痛和炎癥。骨關(guān)節(jié)炎是最常見的關(guān)節(jié)疾病之一，尤其在老年人中更為普遍。

這造成了沉重的社會負(fù)擔(dān)，因?yàn)獒t(yī)療成本上升以及勞動力過早退休?。然而，盡管經(jīng)過數(shù)十年的研究，卻并未出現(xiàn)真正能改善骨關(guān)節(jié)炎病情的藥物，而且藥物干預(yù)的臨床效果仍然持續(xù)時間很短。

因此，目前的目標(biāo)轉(zhuǎn)向開發(fā)更新的基于細(xì)胞的療法。最初嘗試?yán)米泽w軟骨細(xì)胞修復(fù)關(guān)節(jié)，因此需要手術(shù)采集和植入，而這一嘗試已部分被間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 的使用所取代，因?yàn)镸SCs既有自我更新和擴(kuò)增的能力，又具有與組織修復(fù)特性相關(guān)的炎癥依賴性歸巢機(jī)制。

目前干細(xì)胞療法也在彌漫性膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者中得到評估。由于我們和其他人已經(jīng)證明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSC) 比骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出更高的克隆形成、增殖和遷移潛力，并且相關(guān)軟骨形成因子的分泌也得到改善。因此人們對UC-MSC作為適用于同種異體MSC療法的更有效細(xì)胞來源的興趣日益濃厚。已有超過3,000名患者因不同病癥接受了同種異體干細(xì)胞治療，尚未報(bào)告與同種異體反應(yīng)相關(guān)的事件。

因此，研究人員決定在I/II期對照、隨機(jī)、三盲試驗(yàn)中測試這種易于獲取且特征明確的間充質(zhì)干細(xì)胞來源，比較在膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者中單次或雙次關(guān)節(jié)內(nèi)注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞與經(jīng)批準(zhǔn)的粘液補(bǔ)充治療，進(jìn)行療效比較評估。

間充質(zhì)干細(xì)胞重復(fù)注射治療骨關(guān)節(jié)炎患者療效評估

方法：篩選了40名患者，然后通過電子數(shù)據(jù)錄入系統(tǒng)將29名患者以1:1:1的比例隨機(jī)分配到三個研究組中：

• 在基線和6個月時接受膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA（對照組，n=8）
• 在基線和6個月時接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC-2組，n=9）
• 或在基線時僅接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，然后在6個月時接受安慰劑注射。（MSC-1組，n=9）（圖1）

結(jié)果

1.臨床效果

• 重復(fù)劑量MSC組在減輕疼痛方面表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。
• 在12個月的隨訪中，與對照組相比，MSC-2治療組的WOMAC-A(疼痛分量表) 達(dá)到顯著較低的水平。
• 對于總WOMAC，MSC-2組在12個月時的得分也顯著低于對照組。
• 同樣，MSC-2治療組的VAS顯著低于對照組。
• 未檢測到功能分量表和SF-36的變化。?（如圖2）

• 在整個研究過程中，當(dāng)及時跟蹤每個組的癥狀發(fā)展時，只有接受干細(xì)胞治療的患者的疼痛和功能較基線有顯著改善，而接受對照組治療的患者則相反（圖3A?-3C）。
• 12個月后，MSC-2組患者的疼痛減輕了86%，殘疾減輕了89%，而對照組患者分別為38%和50%。
• 值得注意的是，我們的對照組在6個月時疼痛、功能和總WOMAC均失去效果，僅在第二次注射HA后才重新獲得改善。MSC-1組在整個第9個月都顯示出持續(xù)改善。相比之下，MSC-2組的WOMAC和VAS均穩(wěn)步改善，直到研究終點(diǎn)。

當(dāng)比較試驗(yàn)中患者在研究終點(diǎn)達(dá)到反應(yīng)者狀態(tài)的頻率時，發(fā)現(xiàn)重復(fù)干細(xì)胞治療組中的所有個體都是反應(yīng)者，而對照組的患者這一比例為62.5%，這種趨勢并不顯著（圖3D）。

2.安全性結(jié)果

試驗(yàn)期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件、死亡、永久性殘疾、腫瘤或化膿性關(guān)節(jié)炎病例。與關(guān)節(jié)內(nèi)注射相關(guān)的最常見不良事件是急性滑膜炎。首次注射一周后，細(xì)胞治療組出現(xiàn)輕度至中度癥狀性膝關(guān)節(jié)積液的幾率高于對照組，但沒有顯著差異。

疼痛是第二常見的不良事件，但各組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩種不良事件都是短暫的，休息和口服對乙酰氨基酚即可緩解。沒有病例或?qū)φ战M需要住院或關(guān)節(jié)穿刺術(shù)。（如圖4）

討論

本試驗(yàn)檢查了對有癥狀的膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者單次和重復(fù)注射UC-MSCs的安全性和有效性，并與關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸（HA）進(jìn)行了比較。據(jù)我們所知，這是首次對膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎中的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行研究，也是首次對關(guān)節(jié)內(nèi)重復(fù)注射干細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)。

在研究隨訪結(jié)束時（12個月），與HA相比，重復(fù)UC-MSC關(guān)節(jié)內(nèi)注射組在總WOMAC、疼痛成分和VAS方面經(jīng)歷了顯著的臨床變化。與基線相比，與對照HA組相比，只有MSC組的患者在6個月和12個月的隨訪中疼痛和殘疾狀況顯著改善。

事實(shí)上，在本試驗(yàn)中，細(xì)胞療法的VAS評分對臨床反應(yīng)的影響大小達(dá)到了0.81，證明干細(xì)胞對癥狀的影響很大。

根據(jù)最近的薈萃分析，這種效果超過了關(guān)節(jié)內(nèi)注射安慰劑或HA的通常報(bào)告結(jié)果。在某種程度上，強(qiáng)調(diào)了這些效果的是，所有 (100%) MSC-2組患者在6個月和12個月時都達(dá)到了OARSI臨床反應(yīng)者狀態(tài)。通常只有在初始（ 3-6個月）隨訪期間接受關(guān)節(jié)內(nèi)注射類固醇或HA的患者中50%-60%才能達(dá)到這一水平。我們自己的數(shù)據(jù)證實(shí)了這一趨勢，但沒有達(dá)到顯著性。綜上所述，我們的研究結(jié)果表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療的臨床效果超出了膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎大多數(shù)治療方法所預(yù)期的安慰劑效應(yīng)。

結(jié)論

通過隨機(jī)對照I/II期試驗(yàn)，研究證實(shí)了間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞注射在改善患者疼痛、功能和生活質(zhì)量方面的顯著效果，同時也展示了其良好的安全性。希望這些研究成果能夠推動間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞在臨床上的廣泛應(yīng)用，為膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者帶來新的希望和治療選擇。

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參考資料：

Jose Matas, Mario Orrego, Diego Amenabar, Catalina Infante, Rafael Tapia-Limonchi, Maria Ignacia Cadiz, Francisca Alcayaga-Miranda, Paz L. González, Emilio Muse, Maroun Khoury, Fernando E. Figueroa, Francisco Espinoza, Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stromal Cells (MSCs) for Knee Osteoarthritis: Repeated MSC Dosing Is Superior to a Single MSC Dose and to Hyaluronic Acid in a Controlled Randomized Phase I/II Trial,?Stem Cells Translational Medicine, Volume 8, Issue 3, March 2019, Pages 215–224,?https://doi.org/10.1002/sctm.18-0053

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