2024年11月25日，伊朗德黑蘭Shahid Beheshti醫(yī)科大學(xué)在國(guó)際知名期刊《世界神經(jīng)外科》上發(fā)表了一項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞和雪旺細(xì)胞聯(lián)合治療脊髓損傷Ⅱ期臨床試驗(yàn)，證明了間充質(zhì)干細(xì)胞和雪旺細(xì)胞聯(lián)合治療脊髓損傷后患者神經(jīng)源性膀胱功能障礙得到了顯著改善！

研究結(jié)果表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和雪旺細(xì)胞聯(lián)合鞘內(nèi)注射顯著改善了完全性脊髓損傷誘發(fā)的神經(jīng)源性膀胱的尿動(dòng)力學(xué)研究參數(shù)、尿失禁率和尿失禁生活質(zhì)量。

什么是脊髓損傷？

脊髓損傷（SCI）是世界上最嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。多見(jiàn)于車(chē)禍，跌倒和墜下，運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷、擠壓傷和槍傷。

目前，脊髓損傷相關(guān)神經(jīng)源性膀胱 (NGB) 的治療方法主要針對(duì)膀胱水平的癥狀，注重預(yù)防上尿路損傷和改善尿失禁。因此，需要新的治療策略，旨在更高水平上逆轉(zhuǎn)脊髓損傷引起的NGB的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

人們研究了多種治療策略來(lái)促進(jìn)脊髓損傷后的功能恢復(fù)，其中干細(xì)胞療法逐漸成為一種領(lǐng)先的選擇。先前的研究已經(jīng)評(píng)估了各種細(xì)胞類(lèi)型，以確定哪些細(xì)胞類(lèi)型對(duì)治療脊髓損傷最有效。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 因其在脊髓損傷治療中的優(yōu)勢(shì)特性而引起了廣泛關(guān)注。

雪旺細(xì)胞（SC）因促進(jìn)神經(jīng)再生的能力也有治療脊髓損傷的潛力，其源于神經(jīng)嵴，能分泌多種生長(zhǎng)因子刺激神經(jīng)生長(zhǎng)再生，在周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)髓鞘形成中有關(guān)鍵作用，因此將MSC和SC結(jié)合使用比單獨(dú)使用一種細(xì)胞類(lèi)型有更好的再生效果、能改善脊髓損傷后的恢復(fù)結(jié)果，二者協(xié)同作用為脊髓損傷治療帶來(lái)希望。

據(jù)我們所知，目前還沒(méi)有專(zhuān)門(mén)研究聯(lián)合細(xì)胞治療對(duì)脊髓損傷后神經(jīng)源性膀胱 (NGB) 療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。因此，本隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估完全性脊髓損傷后NGB患者接受聯(lián)合細(xì)胞治療后UDS參數(shù)、LUT功能和患者生活質(zhì)量的變化。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷32例，神經(jīng)源性膀胱功能顯著改善！

本研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、平行組、陽(yáng)性對(duì)照II期臨床試驗(yàn)，嚴(yán)格遵守《赫爾辛基宣言》中概述的倫理原則。該研究獲得了Shahid Beheshti醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)和 Shohada Tajrish 醫(yī)院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。該試驗(yàn)已在伊朗臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（IRCT20200502047277N4）。

方法：2020年11月至2021年8月期間，Shohada Tajrish醫(yī)院神經(jīng)外科對(duì)所有完全性脊髓損傷患者進(jìn)行了資格篩查，隨機(jī)化方法隨機(jī)分為2組（1:1比例）。共篩選了54名患者以確定其是否符合入選條件，最終本研究招募了32名患者。治療組中有3名患者失訪。（如圖1）

結(jié)果

01.尿動(dòng)力學(xué)研究參數(shù)

P_detQmax是指最大尿流率時(shí)膀胱逼尿肌壓力。Q_max是最大尿流率。PVR指的是排尿后殘余尿量。P detmax指的是最大逼尿肌壓力。

兩個(gè)研究組的尿動(dòng)力學(xué)研究參數(shù)變化如圖2和表3所示。

• 注射后6個(gè)月，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的P_detQmax和Q_max與基線相比顯著增加。
• 注射后6個(gè)月，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的PVR和P_detmax與基線相比也顯著降低。
• 膀胱順應(yīng)性變化，PVR，P_detmax，P_detQmax和Q_max，6個(gè)月后在間充質(zhì)干細(xì)胞治療組和對(duì)照組之間有顯著差異。
• 6個(gè)月后膀胱容量也增加，但其變化在兩組之間無(wú)顯著差異。間充質(zhì)干細(xì)胞治療組中有3名患者（23.1%）膀胱感覺(jué)改善，但對(duì)照組無(wú)患者報(bào)告出現(xiàn)這種變化。
• 此外，在間充質(zhì)干細(xì)胞治療組中3名患有無(wú)反射型神經(jīng)源性膀胱的患者中，有2名（66.7%）在6個(gè)月后出現(xiàn)逼尿肌活動(dòng)過(guò)度。在對(duì)照組患有無(wú)反射型神經(jīng)源性膀胱的患者中未觀察到這種變化。

02.尿失禁和感染

與對(duì)照組相比，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組每天平均尿失禁發(fā)作次數(shù)也顯著減少。但6個(gè)月后治療組和對(duì)照組之間過(guò)去6個(gè)月內(nèi)平均尿路感染發(fā)作次數(shù)的變化并沒(méi)有顯著差異。（見(jiàn)表3）

03.個(gè)人生活質(zhì)量問(wèn)卷

• ?間充質(zhì)干細(xì)胞治療6個(gè)月后，治療組和對(duì)照組的I-QOL總分變化有顯著差異。
• 此外，I-QOL問(wèn)卷的所有3個(gè)領(lǐng)域，包括回避行為、社會(huì)心理影響和社交尷尬注射后6個(gè)月間充質(zhì)干細(xì)胞治療組與對(duì)照組相比有明顯改善。（見(jiàn)圖4）

04.多元回歸分析

• 進(jìn)行多元線性回歸分析，控制年齡、性別、損傷程度和損傷發(fā)生后的時(shí)間等潛在影響，以評(píng)估研究干預(yù)對(duì)結(jié)果測(cè)量變化的影響。在這方面，多變量分析表明，研究干預(yù)與膀胱順應(yīng)性的變化、PVR、P_detmax、P_detQmax和Q_max間存在顯著關(guān)聯(lián)。
• 同樣，過(guò)去6個(gè)月尿失禁平均次數(shù)的變化與研究干預(yù)顯著相關(guān)。
• 多變量分析顯示，I-QOL 總分的變化以及回避行為評(píng)分、社會(huì)心理影響、社交尷尬與研究干預(yù)顯著相關(guān)。

05.不良事件

本研究觀察到的不良事件包括神經(jīng)性疼痛、疲勞、感覺(jué)異常和痙攣。但在報(bào)告的不良事件中，只有3名患者報(bào)告的感覺(jué)異?？赡芘c干預(yù)有關(guān)。（見(jiàn)表5）

討論

據(jù)我們所知，這項(xiàng)研究是首批專(zhuān)門(mén)評(píng)估聯(lián)合細(xì)胞療法對(duì)脊髓損傷（SCI）誘發(fā)神經(jīng)源性膀胱 (NGB) 患者泌尿系統(tǒng)變化影響的臨床試驗(yàn)之一。聯(lián)合細(xì)胞療法（MSCs和SCs）顯著提高完全SCI患者多種UDS參數(shù)、減少尿失禁發(fā)作次數(shù)、改善失禁相關(guān)生活質(zhì)量。此結(jié)果與此前臨床前研究一致，但針對(duì)該組合對(duì)SCI患者療效的臨床研究較少，此前研究已證明其安全性，此次II期試驗(yàn)首次專(zhuān)門(mén)評(píng)估其對(duì)SCI誘發(fā)NGB的療效。

基于臨床前報(bào)告，干細(xì)胞治療對(duì)SCI誘發(fā)NGB中尿動(dòng)力學(xué)研究參數(shù)有積極影響的機(jī)制眾多。間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)SCI恢復(fù)，施萬(wàn)細(xì)胞在神經(jīng)再生中起重要作用。臨床環(huán)境中，本研究鞘內(nèi)細(xì)胞治療6個(gè)月后UDS參數(shù)有顯著改善，不同研究結(jié)果存在差異的原因包括樣本量、研究人群、對(duì)照組、細(xì)胞給藥方法、細(xì)胞類(lèi)型或劑量等因素。

膀胱功能障礙嚴(yán)重影響SCI患者生活質(zhì)量，泌尿問(wèn)題是首要健康問(wèn)題。本研究首次評(píng)估細(xì)胞療法對(duì)SCI – NGB患者失禁特異性生活質(zhì)量等的影響，結(jié)果表明聯(lián)合鞘內(nèi)細(xì)胞療法給藥6個(gè)月后相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)分顯著增加。

但研究還存在一些局限性，比如隨訪期僅6個(gè)月、患者基線特征有差異、無(wú)法實(shí)施盲法或用安慰劑、單中心研究等，還缺乏安慰劑對(duì)照和盲法，細(xì)胞采集具有侵入性導(dǎo)致無(wú)法設(shè)盲。

結(jié)論

綜上所述，本次研究證明了間充質(zhì)干細(xì)胞和雪旺細(xì)胞聯(lián)合鞘內(nèi)注射可顯著改善創(chuàng)傷性脊髓損傷誘發(fā)神經(jīng)源性膀胱患者的尿動(dòng)力學(xué)研究參數(shù)。此外，這種聯(lián)合細(xì)胞治療策略可顯著改善患者的生活質(zhì)量并減少尿失禁發(fā)作次數(shù)。

雖然這項(xiàng)研究表明聯(lián)合干細(xì)胞治療對(duì)脊髓損傷誘發(fā)的神經(jīng)源性膀胱患者有效，但未來(lái)的研究仍需解決不同亞型神經(jīng)源性膀胱之間的差異，并探索除細(xì)胞治療外，在該組患者中使用組合方法。

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參考資料：

Mohammadhosein Akhlaghpasand, Roozbeh Tavanaei, Farzad Allameh, Maede Hosseinpoor, Hossein Toreyhi, Maryam Golmohammadi, Atieh Hajarizadeh, Alireza Alikhani, Maryam Hafizi, Maryam Oraee-Yazdani, Alireza Zali, Saeed Oraee-Yazdani,Improvement of Neurogenic Bladder Dysfunction Following Combined Cell Therapy with Mesenchymal Stem Cell and Schwann Cell in Spinal Cord Injury: A Randomized, Open-Label, Phase II Clinical Trial,World Neurosurgery,2024,ISSN 1878-8750,https://doi.org/10.1016/j.wneu.2024.10.131.

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